ЮВЕНІЛЬНИЙ РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ.
ЗАСТОСУВАННЯ МЕТОТРЕКСАТУ ДЛЯ БАЗОВОЇ ТЕРАПІЇ

Я.Є.Бойко
Львівська обласна дитяча спеціалізована клінічна лікарня,
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького

Основною метою терапії хворих на ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) є швидке досягнення контролю над захворюванням, запобігання незворотним змінам у пошкоджених суглобах та забезпечення нормальної фізичної активності. Тому поряд з нестероїдними протизапальними препаратами необхідно застосовувати протиревматичні ліки, які модифікують перебіг ревматичного захворювання, — так звані „базові" препарати. Серед базових препаратів, які застосовували для лікування хворих на ЮРА, були похідні солей золота і Д-пеніцилламін. Однак у 1986 році в рандомізованому дослідженні, проведеному Брюер та Кузьміною, було доведено низьку ефективність Д-пеніцилламіну та похідних солей золота. Перші дослідження з вивчення ефективності метотрексату (МТ) у хворих на ЮРА опубліковані ще 18 років тому, а через 6 років з’явилися результати першого рандомізованого, подвійно сліпого дослідження, яке довело високу ефективність застосування низьких доз МТ (10 мг/м2 щотижнево). Застосування МТ значно поліпшувало прогноз хворих на ЮРА. Тому МТ було визнано препаратом першого терапевтичного вибору в таких хворих. На нинішній день накопичено величезний досвід лікування МТ, встановлено режими дозування препарату при різних варіантах ЮРА, вивчено профілі токсичності препарату та способи запобігання побічним ефектам МТ. Тепер проводять наукові дослідження для визначення ефективності комбінованої терапії МТ з іншими препаратами базової дії у хворих з рефрактерним до терапії перебігом захворювання. Тому виникла потреба проаналізувати досвід терапії МТ дітей з ЮРА та узагальнити рекомендації щодо лікування цих хворих.

Визначення та класифікація ЮРА

ЮРА — гетерогенна група, що об’єднує різні захворювання з проявами хронічного артриту. До 1997 року були відмінності в термінології цього захворювання. Зокрема, в Європі вживали термін "ювенільний хронічний артрит", а діагноз встановлювали за критеріями EULAR (European League Against Rheumatism).

У Північній Америці вживали інший термін — "ювенільний ревматоїдний артрит", діагностичні критерії якого визначала ARA (American Rheumatism Association).

Педіатричний комітет ILAR (International League of Associations of Rheumatologists) у 1997 році вирішив називати хронічні артрити невідомої причини тривалістю більше 6 тижнів ювенільним ідіопатичним артритом та поділив їх на 7 груп:

  1. Артрит зі системним ураженням.
  2. Поліартрит (ревматоїдний фактор негативний).
  3. Поліартрит (ревматоїдний фактор позитивний).
  4. Олігоартрит:
    1. персистуючий;
    2. поширений.
  5. Ентезоасоційований артрит.
  6. Псоріатичний артрит.
  7. Інші артрити:
    1. ті, що не відповідають категоріям 1–6;
    2. ті, що відповідають критеріям більш ніж однієї категорії.

В Україні продовжують вживати термін "ЮРА", тому цей термін і використовується у статті.

Дозування метотрексату у хворих на ЮРА

Метотрексат рекомендують призначати хворим на ЮРА у дозі 10–15 мг/м2 щотижнево через рот або парентерально (підшкірно, внутрішньом’язево), що відповідає дозуванню 0,3–0,4 мг/кг щотижнево. При застосуванні середньотерапевтичних доз перевагу віддають пероральному введенню препарату, що ефективно та комфортно для пацієнта. Терапевтичний ефект досягають через 3–6 місяців після початку лікування у 60–70% хворих на ЮРА. Систематизований огляд літератури бази даних Cochrane виділив найважливіше клінічне дослідження, що вивчало ефективність метотрексату в лікуванні таких хворих. Giannini et al. провели 6-місячне рандомізоване, подвійно сліпе, контрольоване, багатоцентрове дослідження із застосуванням МТ у 127 хворих на ЮРА (медіана віку — 10,1 року, медіана тривалості захворювання — 5,1 року). У хворих на ЮРА, що отримували МТ в дозі 10 мг/м2 щотижнево, досягнуто кращого ефекту, ніж у хворих при застосуванні МТ в дозі 5 мг/м2 щотижнево.

Терапію метотрексатом у хворих на ЮРА рекомендують розпочинати з дози 10–15 мг/м2 щотижнево. Терапевтичний ефект досягають через 3–6 місяців після початку лікування в 60–70% хворих на ЮРА.

Застосування метотрексату при різних варіантах ЮРА

ЮРА — це гетерогенна група захворювань, що об’єднує олігоартикулярний, поліартикулярний та системний варіанти хвороби. Відтак ефективність МТ при різних варіантах хвороби може бути різною. Проведені клінічні дослідження щодо ефективності МТ у хворих з різними варіантами ЮРА є неоднозначними. Сучасне рандомізоване, подвійно сліпе, контрольоване багатоцентрове дослідження, проведене Woo et al., вивчило ефективність МТ у хворих з олігоартикулярним та системним перебігом ЮРА. Застосовували МТ в дозі 15–20 мг/м2 щотижнево. У хворих з олігоартикулярним ЮРА відзначили поліпшення 3-х з 5-ти параметрів оцінки активності захворювання. У дітей зі системним ЮРА спостерігали поліпшення у 2-х з 5-ти параметрів оцінки активності захворювання. Останні дослідження довели, що при олігоартикулярному варіанті ЮРА ефективними є дози МТ 15–20 мг/м2 щотижнево, а при поліартикулярному — 10 мг/м2 щотижнево.

Застосування метотрексату на ранніх стадіях ЮРА

Сучасні підходи до терапії хворих на ЮРА передбачають призначення хворому одного або двох базових препаратів відразу після встановлення діагнозу, що поліпшує віддалений прогноз хвороби. Результати проведених досліджень свідчать, що при олігоартикулярному варіанті ефективні дози МТ / 5–20 мг/м2 щотижнево, а при поліартикулярному — 10 мг/м2 щотижнево. При системному ЮРА ефективні дози МТ ще не встановлені.

Клінічний досвід лікування хворих на ревматоїдний артрит (РА) свідчить про потребу призначати базову терапію вже на ранніх стадіях захворювання. Результати мета-аналізу шести проспективних досліджень довели, що при проведенні терапії за традиційною ступеневою схемою з пізнім призначенням базових препаратів суглобові ерозії розвиваються у 70% хворих на РА протягом перших двох років хвороби, а через 10–15 років 50% хворих стають непрацездатними. Застосування МТ ще до появи радіологічних змін поліпшує віддалений прогноз хворих на РА і ЮРА. При ранньому застосуванні МТ препарат гальмує радіологічне прогресування захворювання. Тому базові препарати треба призначати не пізніше, ніж через З місяці від моменту діагностики РА чи ЮРА. Висновок про неефективність МТ можна робити не раніше, ніж через 3 місяці від початку прийому препарату при адекватному дозуванні (для хворих на РА — 15–25 мг щотижнево; для хворих на ЮРА — 10 мг/м2 щотижнево). Сучасні підходи до терапії хворих на РА та ЮРА передбачають призначення одного або двох базових препаратів після встановлення діагнозу. За наявності високої активності РА рекомендують застосовувати низькі дози глюкокортикостероїдів (преднізолон у дозі 10–15 мг/добу). На тлі появи ефекту від застосування базових препаратів глюкокортикостероїди поступово відміняють. При появі загострення повертаються до попередньої схеми терапії (так звана "пилкоподібна стратегія"). Базову терапію треба проводити постійно та безперервно.

Застосування фолієвої кислоти у хворих на ЮРА на тлі терапії метотрексатом

Існує стандартна практика призначення фолієвої кислоти хворим на ЮРА на наступний день після прийому МТ. Нещодавно проведене багатоцентрове, рандо-мізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження свідчить, що фолієва кислота зменшує гепатотоксичну дію МТ. Проте застосування фолієвої кислоти не зменшувало інших побічних ефектів МТ. Однозначних рекомендацій щодо супровідної терапії фолієвою кислотою при проведенні терапії МТ немає. Згідно з одними рекомендаціями, фолієву кислоту в дозі 1 мг застосовують щоденно всім дітям, які перорально або підшкірно отримують МТ. Інші рекомендації передбачають застосування фолієвої кислоти лише за умови розвитку побічних ефектів у вигляді виразок ротової порожнини. Згідно з найновішими рекомендаціями, фолієву кислоту призначають у день прийому МТ або наступного дня в дозі 5 мг. На нинішній день немає достатніх підстав для підтримки того чи іншого режиму супровідної терапії фолієвою кислотою при проведенні терапії МТ.

Однозначних рекомендацій щодо супровідної терапії фолієвою кислотою при застосуванні МТ у хворих на ЮРА немає.

Побічні ефекти метотрексату

Найчастішими побічними ефектами при застосуванні МТ у хворих на ЮРА є поява нудоти, анорексії, розвиток стоматиту та транзиторне підвищення рівня амінотрансфераз. У хворих на ЮРА на тлі терапії МТ спостерігали поодинокі випадки появи алопеції, болю та запаморочення голови, змін настрою та випадки гематотоксичного впливу. У деяких пацієнтів ці побічні ефекти мали характер "post-dosing reaction" у вигляді загальної кволості та нудоти тривалістю 24 годин після прийому МТ. У таких випадках рекомендують змінювати пероральний шлях прийому МТ на підшкірний, застосовувати МТ одномоментно з антиеметиками або зменшити дозування МТ.

Побічні ефекти терапії МТ найчастіше мають характер "post-dosing reaction" тривалістю до 24 годин після прийому МТ.

З метою виявлення фіброзу печінки рекомендують робити біопсію печінки хворим на ЮРА при вживанні загальної кумулятивної дози МТ 2000 мг/м2.

При тривалому застосуванні МТ у хворих на ЮРА можуть виникати гепатотоксичні ускладнення у вигляді фіброзу і цирозу печінки. Згідно з дослідженнями, частота розвитку фіброзу печінки після 5 років застосування МТ у хворих на РА становить 1/100 000. Ретроспективне дослідження впливу МТ на формування фіброзу печінки у хворих на ЮРА, опубліковане J. Franke в 1996 році, базувалося на результатах гістологічного дослідження 73-х біопсій печінки. Гістологічні ознаки фібротичних змін у печінці виявили в 21,4% хворих, які отримали загальну кумулятивну дозу 230–2800 мг/м2 (в середньому — 1488 мг/м2). При вживанні загальної кумулятивної дози 2000 мг/м2 J. Franke рекомендує проводити біопсію печінки всім хворим для вчасного виявлення фіброзу печінки. Таким чином, при проведенні терапії МТ треба щомісячно проводити моніторинг гемограми та рівня амінотрансфераз.

Терапія хворих на рефрактерний перебіг ЮРА

Рефрактерним перебігом ЮРА вважають перебіг захворювання, при якому стандартний режим лікування не впливає на активність хвороби та не зупиняє подальше прогресування. За відсутності ефекту від монотерапії МТ у хворих на РА і ЮРА призначають терапію у вигляді комбінування базових препаратів. Опубліковано дані про успішне застосування комбінованої терапії МТ з етанерцептом, сульфасалазином, з циклоспорином А, з лефлуномідом, а також про проведення високодозованої терапії МТ.

Найбільш ефективною вважають комбінацію МТ з етанерцептом, що є моноклональним антитілом та розчинним рецептором для туморнекротичного фактору (TNF). Lovell et al. вивчали ефективність етанерцепту в дітей з наявністю резистентності до терапії МТ. Етанерцепт застосовували в пацієнтів віком від 4 до 17 років у дозі 0,4 мг/кг підшкірно двічі на тиждень протягом 3 місяців. У 51 з 69 хворих (74%) спостерігали позитивний ефект. Застосування етанерцепту у хворих на ЮРА переносилося добре. Дослідження, проведені Schmeling у 2001 році, засвідчили, що комбінування МТ з етанерцептом є високоефективним у випадках поліартикулярного ЮРА та малоефективним у дітей із системним ЮРА.

У хворих з рефрактерним перебігом ЮРА рекомендують застосовувати комбіновану терапію МТ з етанерцептом, сульфасалазином, циклоспорином А, високодозову терапію МТ.

Gerald et al. вивчали ефективність монотерапії циклоспорину А та комбінування циклоспорину А з МТ у хворих на РА. Застосовували циклоспорин А в дозі 2,5–5,0 мг/кг (60 хворих) та циклоспорин А в дозі 2,5–5,0 мг/кг одночасно з МТ (60 хворих) (стартова доза — 7,5 мг з поступовим збільшенням дози до максимального рівня — 15 мг щотижнево) протягом 16 тижнів. Комбінування циклоспорину А з МТ у цих хворих давало достовірно ліпший клінічний ефект та сповільнювало рентгенологічні зміни.

Останніми роками для базової терапії хворих на РА ефективно застосовують лефлуномід ("Араву"). Лефлуномід — новий базовий середник, який за хімічним складом є дериватом ізоксазолу та є інгібітором синтезу піримідинів. У трьох великих рандомізованих дослідженнях, в яких брали участь 1839 хворих на РА, доведено ефективність лефлуноміду. Він має ранній початок дії і поліпшує рухову активність уже через 4 тижні, не знижуючи своєї клінічної ефективності у хворих протягом 5,8 року. Частота побічних ефектів є такою ж, як і при застосуванні метотре-ксату і сульфасалазину. Комбінування лефлуноміду з метотрексатом ефективніше, ніж монотерапія метотрексатом. У літературі немає даних про застосування лефлуноміду в дітей, хворих на ЮРА.

Для лікування хворих на ЮРА за відсутності ефекту від застосування середньотерапевтичних доз МТ можна застосовувати високі дози цього препарату (30 мг/м2 щотижнево). Високодозову МТ-терапію діти переносять ліпше, ніж дорослі пацієнти. При такому режимі терапії препарат вводять підшкірно, що на 10–12% збільшує його біодоступність. Тепер проводиться багатоцентрове контрольоване дослідження під егідою Педіатричної ревматологічної міжнародної організації (PRINTO) для оцінки ефективності дуже високих доз МТ (30 мг/м2 щотижнево) у резистентних до терапії пацієнтів. У 1995 році A. Reiff et al. уже вивчали ефективність високих доз МТ у хворих з важким перебігом ЮРА. Застосовували МТ у дозі 27 мг щотижня протягом 15,2 місяця. У 7/21 хворих було досягнуто поліпшення. У 14/21 на тлі застосування високих доз МТ не було покращення. Результати цього дослідження продемонстрували добру переносимість високих доз МТ.

Припинення терапії метотрексатом у хворих на ЮРА

Після досягнення ремісії у хворих на ЮРА постає питання про припинення терапії МТ. Beth S Gottlieb et al., 1997 p. вивчали вплив припинення терапії МТ на частоту рецидивів ЮРА. 25 хворих на ЮРА припиняли лікування МТ після досягнення ремісії захворювання. Рецидиви виникли у 13 хворих (52%), у середньому через 11 місяців після припинення терапії МТ. Проведене дослідження не виявило залежності розвитку рецидиву після припинення терапії МТ від статі, варіанта ЮРА, терміну, необхідного для досягнення ремісії ЮРА. Діти віком до 4,5 року були більш схильні до розвитку рецидиву, ніж діти віком понад 4,5 року. У 10 з 13 хворих з рецидивом ЮРА повторне призначення МТ давало можливість досягнути через 6 місяців повторної ремісії хвороби. Таким чи ном, оптимальний час відміни МТ після досягнення ремісії захворювання неоднозначний. Рецидив ЮРА виникає в половини хворих після припинення МТ. Оскільки повторне призначення МТ є ефективним, доцільно припиняти терапію МТ після досягнення ремісії ЮРА. Терапію МТ проводять у щотижневому режимі та в незмінних дозах протягом 6 місяців після досягнення ремісії. Протягом наступних 6 місяців дозу МТ знижують і поступово повністю відміняють препарат.

Терапію МТ проводять у хворих на ЮРА в щотижневому режимі в незмінених дозах протягом б місяців після досягнення ремісії, а потім знижують дозу протягом наступних 6 місяців, і Висока ефективність низьких доз МТ, невелика кількість побічних ефектів та добра переносимість препарату дали підставу визнати МТ "золотим стандартом" терапії хворих на ЮРА.

Література

  1. Вест С. Дж. (1999) Секреты ревматологии (Пер. сангл.). — М.: "Бином",— 768 с.
  2. Кузьмина Н.Н., Брюер З. (США). Шайков А. В. (1994) Оценка терапевтической зффективности и переносимости различных доз метотрексата при ювенильном ревматоидном артрите (результаты многоцентрового двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования) // Клиническая ревматология. 1,3–8.
  3. Олюнин Ю. А., Балабанова P. M. (1994) Отдаленные результатьі применения метотрексата при ревматоидном артрите// Клиническая фармакология и терапия, 3,1:23–25.
  4. Яременко О.Б. (2002) Базисная терапия ревматоидного артрита. Материалы украинской ревматологической школы (17–18 мая 2002 г.).— 94–115.
  5. Яременко О. Б. (2002) Современная стратегия базиснойтерапии ревматоидного артрита//Український ревматологічний журнал, 3:9,45–51.
  6. Beth Gottlieb M.D., Gregory F. (1997) Discontinuation of Methotrexate treatments juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics, 100,6: 994–997.
  7. Cutolo M, Sulli A, Pizzomi C. et al. (2001) Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoidarthritis. Ann Rheum Dis, 60:729–35.
  8. Franke J., Hafner R. (1996) Methotrexate and Leberfibrose bei juvenile chronischer Arthritis. Monatsschr Kinderheilkd, 144:147–151.
  9. Gerards A. H.,Landewe RBM (2003) Cyclosporin Amonotherapy versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis, 62:291–296.
  10. Giannini E.H., Earl P.H., Brewer M.D. (1992) Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine, 326:1043–1049.
  11. Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. (1992) Metotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med, 326:1043–9.
  12. Harel L, Wagner-Weiner L, Poznanski AK, et al. (1993) Effects of methotrexate on radiologic progression in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 36:1370–4.
  13. Kruger K. (1997) Der Beitragneuer Therapiestrategien zur Ergebnisqualitatdermedikamentosen Therapie bei reumatoiden Arthritis. Art. Rheumatol., 22:41–44.
  14. Lovell D.J., Giannini E.H. (2003) Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine, 342,11:763–769.
  15. Ramanan AV. Whitworth P. Baildam EM (2003) Use methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Archives of Disease in Childhood, 88, 197–200.
  16. Ravelli A, Ramenghi B, Di Fuccia G, et al. (1994) Factors associated with response to methotrexate in systemic-onset juvenile chronic arthritis. Acta Paediatr, 83:428–32.
  17. Ravelli A, Viola S, Ramenghi B, et al. (1998) Radiologic progression in patients with juvenile chronic arthritis treated with methotrexate. J Pediatr, 133:262–5.
  18. Ravelli A., Martini A. (2000) Metothrexatin juvenile idiopathic arthritis: answers and questions. J. Rheumatol, 27:1830–1833.
  19. Reiff A., Shaham B. (1995) High dose methotrexate in the treatment of refractory juvenile rheumatoid arthritis. Clinical and Experimental Rheumatology, 13:113–118.
  20. Schmeling H.,Marthony K.,John V.(2001) A combination of etanerceptand methotrexate for treatment of refractory juvenile idiopatic arthritis: apilotstudy. Ann Rheum Dis, 60,4:410–412.
  21. Truckenbrodt H, Hafner R. (1986) Metotrexate therapy in juvenile rheumatoidarthritis: a retrospective study. Arthritis Rheum, 29:801–6.
  22. Wilkinson N., Jackson G., Gardner-Medwin J. (2003) Biologic therapies for juvenile arthritis. Archives of Disease in Childhood, 88:186–191.
  23. Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. (2000) Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum, 43:1849–57.