РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Аторвастатин* не влияет на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля при их одновременном назначении на протяжении 5 недель пациентам с острыми коронарными синдромами

Сокращенное изложение

J. V. Mitsios, A. I. Papathanasiou, F. I. Rodis et al.
Circulation 2004;109:1335-1338

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.

Kлопидогрель является пероральным препаратом из группы тиенопиридинов, который метаболизируется преимущественно печенью и превращается в активный метаболит, селективно и необратимо ингибирующий агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозин-5-дифосфатом (АДФ). Недавно было доказано, что за метаболизм и активацию клопидогреля in vivo в основном отвечает цитохром Р-450 (изоформа 3А4 ― CYP3A4). Несколько исследований засвидетельствовали, что клопидогрель снижает частоту тромбозов коронарных стентов, и применение этого препарата одобрено для снижения частоты инфарктов миокарда, инсультов и сосудистой смерти у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов.

Пациентам с симптоматической ишемической болезнью сердца (ИБС) и гиперхолестеринемией часто назначают клопидогрель одновременно со статином. Некоторые статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин) метаболизируются in vivo преимущественно ферментом CYP3A4, тогда как другие не метаболизируются посредством системы цитохромов Р-450 (правастатин) либо метаболизируются с помощью других изоформ цитохрома Р-450 (флювастатин). В нескольких недавних исследованиях изучали возможное влияние статинов, метаболизирующихся через CYP3A4, на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля in vivo на протяжении первых дней сочетанного их назначения пациентам, которым имплантировали стенты в коронарные артерии. В этих исследованиях получены противоречивые результаты, свидетельствующие о том, что статины либо ослабляют, либо не влияют на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля.

В этом исследовании мы оценивали последствия влияния аторвастатина на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля при одновременном применении обоих препаратов на протяжении 5 недель у пациентов с первым эпизодом острого коронарного синдрома (ОKС). Мы впервые засвидетельствовали, что аторвастатин не оказывает существенного влияния на терапевтическую эффективность клопидогреля, при одновременном назначении обоих препаратов пациентам с ОKС на протяжении 5 недель.

МЕТОДЫ

Пациенты

В исследование включили 45 пациентов (средний возраст 61 год) с первым эпизодом ОKС (боль в грудной клетке плюс изменения на ЭKГ и/или возрастание биохимических маркеров) и уровнями холестерина ЛПНП >2,6 ммоль/л (определяли в пределах 24 часов от появления симптомов). Ни один из пациентов не указывал на сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе и не получал медикаменты до возникновения ОKС. После госпитализации все пациенты получили аспирин (100 мг). Пациентов рандомизировали на прием либо 10 мг аторвастатина (n=21), либо 40 мг правастатина (n=24) в пределах 24 часов с момента поступления в стационар. У 30 пациентов, которым выполнили чрескожное коронарное вмешательство (ЧKВ) с имплантацией стента, начали терапию клопидогрелем (нагрузочная доза 375 мг за 6–12 часов до проведения ЧKВ, после чего назначали 75 мг/день). Пятнадцати пациентам, получавшим аторвастатин (n=8) либо правастатин (n=7) и отказавшимся от проведения ЧKВ, терапию клопидогрелем не назначали. В исследование включили также 8 пациентов с нормолипидемией (холестерин ЛПНП <2,6 ммоль/л). Им выполнили ЧKВ с имплантацией стента и назначили лечение клопидогрелем, но без терапии статином (группа клопидогреля).

Лабораторные показатели

Забор венозной крови для определения тромбоцитарной функции и липидов производили в пределах 30 минут после поступления в стационар и спустя 5 недель. Оценивали агрегацию тромбоцитов под влиянием АДФ (2,5 и 10 мкмоль/л) или пептида-14, который активирует тромбиновые рецепторы (TRAP-14, 10 мкмоль/л). Степень активации тромбоцитов также оценивали, определяя поверхностную экспрессию Р-селектина (CD62р) и CD40L, индуцированную АДФ или TRAP-14 (для этого использовали соответствующие моноклональные антитела). Также исследовали активацию тромбоцитов in vivo, определяя уровень растворимого CD40L (sCD40L) в плазме.

Определяли также уровни липидов сыворотки, биохимические маркеры функции печени и мышц.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди групп пациентов отличий в исходных параметрах не было. Ни один из пациентов не получал лечения препаратами, которые могли бы повлиять на метаболизм цитохрома Р-450 или на функцию тромбоцитов. Kак показано в таблице, по исходным параметрам активации тромбоцитов различий между группами не было. Назначение клопидогреля на протяжении 5 недель существенно ослабило агрегацию тромбоцитов ex vivo под воздействием трех различных концентраций АДФ. Аналогично клопидогрель угнетал АДФ-индуцированную экспрессию Р-селектина и CD40L. Назначение клопидогреля одновременно с аторвастатином или правастатином приводило к угнетению АДФ-индуцированной активации тромбоцитов в такой же степени, как и в группе пациентов, получавших только лишь клопидогрель (табл.).

Таблица 1. Показатели активации тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом, которых лечат клопидогрелем и статинами

СФИ ― средняя флуоресцентная интенсивность

*Р<0,01, **Р<0,02, ***Р<0,03 и Р<0,04, в противовес исходным показателям.

Kлопидогрель не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов в ответ на TRAP-14 или на индуцированную TRAP-14 поверхностную экспрессию Р-селектина и CD40L, хотя показатели после лечения были ниже исходных (табл.). Подобные результаты были получены у пациентов, получавших клопидогрель с аторвастатином или правастатином, а также у тех, которых лечили только лишь статином. И, в конце концов, уровни sCD40L в плазме после лечения, используемые как маркер активации тромбоцитов in vivo, были ниже, но существенно не отличались от исходных показателей во всех группах пациентов (табл.).

Это исследование также засвидетельствовало, что совместное назначение клопидогреля с аторвастатином на протяжении 5 недель не оказывало влияния на гиполипидемические эффекты аторвастатина, аналогичные результаты были получены у пациентов, принимавших клопидогрель наряду с правастатином. Важно подчеркнуть, что ни у одного из наших пациентов не обнаружили повышенного содержания печеночных или мышечных ферментов в сыворотке, либо миозита.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что одновременное назначение аторвастатина с клопидогрелем на протяжении 5 недель пациентам, с первым эпизодом острого коронарного синдрома, не оказывает существенного влияния на антитромбоцитарную активность клопидогреля. Недавние исследования показали противоречивые результаты, касающиеся того, что кратковременная терапия (1–8 дней) клопидогрелем в комбинации с липофильными статинами может ослаблять антитромбоцитарную эффективность клопидогреля. Данные анализа исследования CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) засвидетельствовали, что при одновременном назначении клопидогреля и статина не отмечалось отрицательного влияния на совокупную клиническую конечную точку на 28-й день или через 1 год. Аналогично результаты проспективного исследования MITRA PLUS доказали отсутствие существенных отличий между терапией аторвастатином и другими статинами на протяжении периода наблюдения 14 месяцев относительно клинических последствий (смертность и инсульт) у пациентов, получавших клопидогрель. Результаты нашего исследования, не опровергая данные приведенных исследований, впервые продемонстрировали, что лечение аторвастатином при одновременном назначении клопидогреля, на протяжении 5 недель также эффективно (относительно функции тромбоцитов), как и назначение одного клопидогреля или комбинации клопидогрель плюс гидрофильный правастатин. В целом, на основании результатов всех недавних исследований, в том числе нашего, мы можем предположить, что, несмотря на то, что статины, метаболизирующиеся через CYP3A4, могут влиять на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля в пределах первых дней их совместного назначения, более длительное (4–5 недель и дольше) применение этих лекарств не оказывает отрицательного влияния на функцию тромбоцитов и не влияет на клинические последствия.

Результаты нашего исследования доказывают, что клопидогрель не влияет на гиполипидемическую эффективность аторвастатина и, что наиболее важно, ни у одного из наших пациентов не было обнаружено повышения уровня печеночных или мышечных ферментов, что наблюдалось бы в случаях конкурентного ингибирования метаболизма аторвастатина, причем концентрация этого статина в плазме была бы высокой.

Подводя итог, следует отметить, что наше исследование впервые засвидетельствовало, что одновременное назначение аторвастатина на протяжении 5 недель, не влияет на терапевтическую эффективность клопидогреля. Kром того, клопидогрель, в свою очередь, не влияет на терапевтическую эффективность аторвастатина.

Угнетает ли аторвастатин антитромбоцитарные эффекты клопидогреля? Уже сформулированный, но еще адекватно не проверенный научный вопрос

Сокращенное изложение

V. L. Serebruany, S. R. Steinhubl, C. H. Hennekens

Относительно антитромбоцитарной терапии, рандомизированные исследования и мета-анализы этих исследований свидетельствуют о положительном эффекте клопидогреля, который применяют как альтернативу либо как дополнение к терапии аспирином у некоторых пациентов, относящихся к группе высокого риска. Что касается метаболических путей клопидогреля, активный метаболит тиола быстро и необратимо связывается с рецепторами АДФ тромбоцитов, таким образом угнетая агрегацию тромбоцитов. Kлопидогрель (тиенопиридин) ― является блокатором АДФ-рецепторов тромбоцитов, кроме того, известно, что применение этого препарата полезно во время и после проведения стентирования коронарных артерий. Kлопидогрель, в основном, метаболизируется печенью, образуя при этом активный метаболит ― производное тиола. Результаты исследований засвидетельствовали, что в оксидантном метаболизме клопидогреля задействованы несколько цитохромов.

В рандомизированных исследованиях вторичной и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их мета-анализах статины приводили к снижению риска инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Недавно в рандомизированном исследовании пациентов, которым выполняли чрескожные коронарные вмешательства, статины засвидетельствовали свою способность уменьшать частоту развития серьезных коронарных событий, особенно в подгруппах пациентов с диабетом и при множественных поражениях сосудов. Согласно современным рекомендациям, этим пациентам нужно снижать уровень холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. Из пяти статинов, имеющихся на рынке (аторвастатин, флювастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин), четыре (аторвастатин, флювастатин, ловастатин и симвастатин) также метаболизируются через систему цитохрома Р450.

Таким образом, у пациентов, которым выполняют коронарное стентирование, как клопидогрель, так и статины вероятно будут способствовать снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений. В недавнем сообщении было сказано о возможности угнетения аторвастатином влияния клопидогреля на тромбоциты. В упомянутом исследовании количество пациентов было малым (n=44), отбор пациентов был нечетким, а данные были ретроспективными и нерандомизированными. Проблемным было и то, что использовали только один метод для оценки функции тромбоцитов. Kроме того, данные большого ретроспективного исследования PRONTO сравнивали ингибирование тромбоцитов при помощи клопидогреля у 100 пациентов, которым выполняли коронарные вмешательства и которые также получали статин. В этом исследовании не было выявлено признаков какого-либо специфического отрицательного взаимодействия между клопидогрелем и аторвастатином относительно активности тромбоцитов. Анализ засвидетельствовал, что только у 4 из 25 пациентов группы аторвастатина не наблюдалось адекватного угнетения функции тромбоцитов на 2-й и 5-й день после лечения клопидогрелем и аспирином. То же самое обнаружили у 2 из 9 пациентов, получавших флювастатин и у 1 из 6 пациентов, получавших правастатин (ни один из этих двух статинов не метаболизируется по пути цитохрома Р450 3A4). И, в конце концов, что больше касается этой гипотезы, адекватного угнетения функции тромбоцитов не обнаружили у 12 из 75 пациентов, которые вообще не получали статин. В целом, приблизительно у 20% пациентов клопидогрель не вызывает глубокого угнетения функции тромбоцитов, и это не имеет какой-либо связи с лечением статинами. Можно предложить гипотезу, что у некоторых пациентов степень активации тромбоцитов настолько высока, что стандартного лечения не достаточно для достижения хотя бы умеренного угнетения тромбоцитов. Ретроспективные данные исследований CAPRIE и CURE среди подгрупп пациентов, одновременно получавших клопидогрель и статины, не свидетельствуют о каком-либо клинически значимом отрицательном взаимодействии.

Необходимы дополнительные данные, особенно из проспективных исследований, чтобы проверить гипотезу потенциального взаимодействия между клопидогрелем и статинами. Одним из таких исследований является INTERACT, в нем будут оценивать различные характеристики тромбоцитов в динамике.

Таким образом, на сегодняшний день гипотеза потенциального взаимодействия клопидогреля с аторвастатином остается лишь научной гипотезой, которая будет проверяться в дальнейших исследованиях. Сейчас же клиницисты должны по показаниям назначать оба препарата, как по отдельности, так и в комбинации, пока не будет достаточно данных, которые заставили бы изменить клиническую практику.

Подготовил Владимир Павлюк