VADEMECUM

ВЫСОКОДОЗОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПИРАЦЕТАМА В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

С. Г. Бурчинский
Институт геронтологии АМН Украины, Киев

Современная нейрофармакология переживает сегодня эру наиболее стремительного развития за всю историю своего существования. Это объясняется прежде всего прогрессивным ростом неврологической патологии, ее дальнейшей актуализацией как одного из ведущих факторов заболеваемости, инвалидизации и смертности населения, особенно в развитых странах. По данным ВОЗ, свыше 30% населения мира употребляет те или иные нейротропные препараты, а если принять во внимание только страны ЕС и Северной Америки, то данный показатель достигает 45–50%. Поэтому естественно постоянное повышение интереса фармакологов и клиницистов к поиску и внедрению в практику новых эффективных и безопасных средств с целью применения в неврологической практике.

Проблема сочетания эффективности и безопасности, безусловно, является ведущей для фармакологии в целом, однако при практическом применении нейротропных средств она приобретает особое значение потому, что в этом случае объектом фармакологического вмешательства служит мозг человека — наиболее сложная и загадочная структура его организма. Поэтому, невзирая на достаточно широкий выбор современных нейротропных средств, среди них не так уж много препаратов, целиком и полностью отвечающих максимально жестким критериям оптимальности применения в неврологии. Именно это обстоятельство должно учитываться в первую очередь при разработке и внедрении в практику новых лекарственных препаратов данного типа действия.

K вышеупомянутым наиболее общим критериям оптимальности лекарственного средства для применения в неврологической практике следует отнести:

1. Эффективность и широту терапевтического спектра (возможность целесообразности применения при различных формах патологии);
2. Безопасность (в неврологическом и соматическом плане);
3. Широту дозового диапазона, т. е. разрыва между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами (возможность применения в виде различных дозовых схем и курсов, «ударной» и «поддерживающей» терапии и т. д.);
4. Минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия (возможность применения как в виде монотерапии, так и в рамках комбинированного фармакотерапевтического воздействия);
5. Экономическую доступность.

Среди обширного спектра современных нейротропных средств в последние годы все большее внимание привлекают ноотропные препараты. Главной отличительной особенностью этих средств является влияние на интеллектуально-мнестические функции и церебропротекторное действие [3, 5, 10, 26]. Согласно современным представлениям, ноотропы — это вещества нейрометаболического типа действия, способные активировать пластические процессы в ЦНС, улучшать энергообеспечение нервных клеток, повышать их устойчивость к воздействию негативных факторов различной природы, проявлять положительное влияние на высшие психические функции [3, 7].

Уникальность фармакологического спектра действия ноотропов, исключительное разнообразие возможностей и перспектив их применения в различных областях медицины во многом объясняют чрезвычайно высокий интерес к ним и фармакологов, и клиницистов. Так, например, в США сегодня ноотропы (вместе с антидепрессантами) являются наиболее интенсивно разрабатываемой группой среди всех нейро- и психотропных средств в плане поиска новых биологически активных веществ с ноотропной активностью, а также с точки зрения расширения спектра показаний к применению и создания новых лекарственных форм уже известных ноотропных препаратов [22].

Родоначальником группы ноотропов, остающимся до сегодняшнего дня их «золотым стандартом», эталоном, является пирацетам.

В настоящее время препараты пирацетама составляют более половины номенклатуры европейского рынка ноотропов, причем их перечень продолжает неуклонно расширяться. Подобная популярность прежде всего объясняется тем, что на сегодняшний день именно пирацетам по сравнению с другими препаратами данной группы обладает максимальной широтой фармакологического спектра ноотропной активности, что имеет своим следствием исключительное многообразие его клинического применения.

Kаковы же основные механизмы действия пирацетама, обуславливающие его эффективность в неврологической практике?

Прежде всего следует упомянуть мембранотропные эффекты пирацетама. Данный препарат обладает выраженным мембраностабилизирующим действием в отношении нейронов головного мозга, в частности, он уменьшает микровязкость нейрональных мембран, нормализует проницаемость их фосфолипидного слоя и соотношение холестерин: фосфолипиды [25, 29]. В результате повышается устойчивость мембран нейронов к оксидативному стрессу и патогенному воздействию свободных радикалов. Таким образом, реализуются важнейшие клинико-фармакологические эффекты пирацетама — нейропротекторный и антиоксидантный. Необходимо подчеркнуть, что подобным комплексным мембранотропным действием не обладает ни одно из известных сегодня ноотропных средств. Важно отметить, что нарушения липидного спектра нейрональных мембран являются основой развития патологических процессов, связанных со старением мозга (старческие деменции, паркинсонизм и т. д.), а также существенно усугубляют негативное воздействие свободнорадикальных реакций в результате развития гипоксии мозга как следствия различных цереброваскулярных заболеваний (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия). Однако, помимо этого, пирацетам обладает и непосредственным антиоксидантным действием, основанным на активации ключевых ферментов естественной антиоксидантной системы организма — каталазы и супероксиддисмутазы [4, 30].

Антигипоксические эффекты пирацетама связаны со стимуляцией пентозофосфатного и гексозофосфатного метаболических путей, т. е. альтернативных механизмов поддержания энергетического обмена, в частности оксилительного фосфорилирования и накопления макроэргических соединений в условиях недостатка кислорода, возникающего вследствие ишемии мозга [3, 5].

Важнейшей стороной действия пирацетама следует назвать его стимулирующее влияние на белок-синтетические процессы, непосредственно определяющее воздействие данного препарата на интеллектуально-мнестические функции. Известно, например, что пирацетам активирует стероид-зависимую транскрипцию генов, ответственных за белковый синтез в нейронах [24]. С упомянутым эффектом связывается активирующее влияние пирацетама на межполушарный обмен информацией и, в частности, на развитие межнейронных связей, определяющих формирование долгосрочной памяти и способности к обучению [29]. Под влиянием пирацетама повышается синтез ядерной РНК и содержание белка в цитоплазме нейронов, стимулируется включение лейцина в белки головного мозга, отмечается предохранение лизосомальных мембран от разрушения, т. е. происходит не только активация, но и качественное улучшение процессов биосинтеза белка в нервной ткани. Ослабление белок-синтетической функции нейронов служит основой развития возрастных нарушений когнитивных функций и патогенеза самых различных возраст-зависимых форм неврологической и психической патологии — инволюционных деменций (болезни Альцгеймера, сосудистых и смешанных форм), атеросклеротической энцефалопатии, а также нейротравм, нейроинтоксикаций и нейроинфекций, как правило, чрезвычайно трудно поддающихся рутинной фармакотерапии.

Наконец, необходимо отметить комплексное, разностороннее влияние пирацетама на нейромедиаторные процессы и, в частности, на холинергическую и глутаматергическую нейромедиацию, играющую ведущую роль в реализации интеллектуально-мнестических функций. Важно подчеркнуть, что пирацетам не обладает каким-либо специфическим нейротрансмиттерным эффектом. Его действие в большей степени может быть охарактеризовано как неспецифический модулирующий эффект, реализующийся путем разнонаправленного комплексного воздействия на натриевые, калиевые и кальциевые потенциал-зависимые мембранные каналы [21]. В результате отмечается активирующее влияние пирацетама в отношении биосинтеза ацетилхолина и постсинаптических М-холинорецепторов, а также высвобождения глутамата. Kроме того, выявлено его стимулирующее действие на биосинтез серотониновых, дофаминовых и адренорецепторов в различных регионах мозга [4, 29]. Таким образом, результатом описанного интегрального модулирующего действия является системная нормализация нейромедиаторного дисбаланса, возникающего при разнообразных формах патологии ЦНС, а также лежащего в основе старения мозга [14]. Подобным поликомпонентным действием не обладает ни одно из известных нейротропных средств в целом.

Таким образом, пирацетам обладает разнообразным и уникальным механизмом действия на нейрохимические процессы, лежащие в основе жизнедеятельности головного мозга. Но этим сфера его влияния на организм не исчерпывается. Не менее значимо и наличие у пирацетама сосудистого компонента действия. Данный препарат влияет на ключевые механизмы формирования цереброваскулярной патологии, в частности снижает степень адгезии тромбоцитов к поверхности эпителия сосудистой стенки, уменьшает агрегацию тромбоцитов, вязкость плазмы и цельной крови, ослабляет спастическую реакцию гладкомышечных сосудистых клеток [1, 4, 26, 30]. Таким образом, и в этом отношении пирацетам проявляет свое комплексное многообразное действие, существенно влияющее на клиническую эффективность препарата.

Все вышеописанное позволяет предполагать наличие у пирацетама широкого спектра клинической эффективности, прежде всего при различных формах неврологической патологии. Мировой опыт применения пирацетама, данные клинических исследований, выполненных в различных форматах (рандомизированные, двойные слепые или открытые, плацебо-контролируемые или сравнительные) полностью подтверждают это предположение.

Наиболее широкое применение нашел пирацетам при разнообразных формах нарушения мозгового кровообращения.

Известно, что ведущим фактором, определяющим динамику клинической картины и принципы фармакотерапии в острой стадии ишемического инсульта, является полипатогенетичность развития патологических нарушений, включающая сосудистый, нейрометаболический, реологический и др. компоненты. Поэтому пирацетам, благодаря своему комплексному нормализующему влиянию на процессы метаболизма и кровоснабжения головного мозга, оказывает разносторонний терапевтический эффект у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМK). Упомянутое действие пирацетама детально изучалось в рамках обширного мультицентрового, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования эффективности пирацетама при остром инсульте у 927 пациентов (PASS) [28]. При назначении препарата внутривенно в дозе 12 г в сутки начиная с первых 12-ти часов после инсульта и в течение 4 недель (с переходом на 4-й день на пероральный путь приема) пирацетам выраженно улучшал качество и ускорял сроки восстановления речевой функции при постинсультной афазии, а при назначении в первые 7 часов после инсульта уменьшал проявления неврологического дефицита и улучшал функциональный прогноз. Эти данные были подтверждены и в другом плацебо-контролируемом исследовании [18], где пирацетам также существенно улучшал двигательную активность у постинсультных больных. Кроме того, у больных с остаточными явлениями острого нарушения мозгового кровообращения пирацетам существенно ускорял сроки восстановления функций, особенно эффективно влияя на редукцию проявлений постинсультной афазии, а также на ослабление проявлений астенического синдрома [12, 23].

В данной ситуации следует особо подчеркнуть необходимость применения пирацетама в высоких дозах. Только соответствующая дозовая нагрузка данным препаратом позволяет рассчитывать на достижение ожидаемого клинического эффекта.

Раннее лечение высокими дозами пирацетама острого периода мозгового инсульта может ограничить зону ишемического повреждения. Уникальная комбинация антитромбоцитарных, гемореологических и нейропротекторных свойств обосновывает применение пирацетама в остром периоде не только ишемического, но и геморрагического инсульта. В отличие от винпоцетина, высокие дозы пирацетама могут использоваться для недифференцированной терапии инсульта с первых часов, еще до проведения компьютерной томографии и точной верификации диагноза. Kак известно, назначение винпоцетина больным с геморрагическим инсультом допускается только после исчезновения острых явлений заболевания (обычно через 5–7 дней). Кроме того, одновременное парентеральное применение винпоцетина и гепарина не рекомендуется ввиду повышенного риска возникновения кровотечения, в то время как высокие дозы пирацетама безопасно комбинируются с тромболитиками и быстро достигают ишемизированных тканей.

Дальнейшее изучение дозозависимой эффективности пирацетама показало [8], что его оптимальные дозы для лечения ишемического инсульта следующие:

• с первых часов до 2–4 недель 12 г/сутки внутривенно. Первая доза — ударная — 12 г вводится болюсно в течение 20 минут; в последующем — 12 г/сутки внутривенно в 3–4 приема в течение 2 недель. С учетом того, что период полувыведения пирацетама из спинно-мозговой жидкости 8–9 часов, для поддержания постоянной терапевтической концентрации и обеспечения максимального нейропротекторного эффекта в остром периоде необходимо парентеральное введение препарата в 3–4 приема. Затем переходят на пероральный прием 2,4–4,8 г/сутки в 2–3 приема в течение 4–8 недель в зависимости от выраженности когнитивных и речевых нарушений.

Не менее эффективным оказалось применение пирацетама и при хронической цереброваскулярной недостаточности — дисциркуляторной энцефалопатии. В ходе открытого мультицентрового исследования у 5306 пациентов различного возраста с отмеченным диагнозом назначение препарата в дозе не менее 1,2 г в сутки (оптимальная доза — 2,4–3,2 г в сутки) в течение 4 недель, улучшение состояния (субъективно и по данным инструментального анализа) отмечено у 80% больных, что составляет весьма высокий показатель, учитывая частую резистентность таких больных к различным методам фармакотерапии [17]. Пирацетам эффективно ослаблял или устранял такие типичные проявления данной патологии, как головокружение, звон в ушах, депрессия, повышенная утомляемость, наряду с этим улучшая концентрацию внимания, способность к восприятию информации, сон, нормализуя адаптационные реакции на фоне очень хорошей переносимости препарата [2, 11, 17, 19].

Таким образом, основными компонентами действия пирацетама при хронической цереброваскулярной патологии можно считать: а) когнитивный; б) антиастенический; в) психостимулирующий эффекты, а также нормотимическое, сомнологическое и адаптогенное влияние.

При преходящих нарушениях мозгового кровообращения, помимо вышеописанного действия, пирацетам также способствовал устранению остаточной неврологической симптоматики (микроочаговые проявления, легкие формы пирамидной недостаточности, нарушения координации и т. д.), сопутствующие астено-вегетативные проявления (головная боль, головокружение, инсомния, астенический синдром). Максимальная выраженность клинико-фармакологического действия пирацетама отмечалась в среднем через 6 недель приема препарата, а оптимальная доза составляла в среднем 4,8 г/сутки [11, 12, 17].

В целом следует отметить, что пирацетам оказывается эффективным как при сочетанных формах патологии головного мозга с наличием сосудистого и нейрометаболического компонентов, так и при преобладании собственно метаболических нарушений (травматическая, токсическая — в т. ч. алкогольная, инфекционная энцефалопатии), а также при расстройствах нейро-гуморальной регуляции, в частности, при нейроциркуляторной дистонии — одной из наиболее распространенных форм патологии. У таких больных пирацетам (средняя доза 2,4 г/сутки) оказывал, наряду с улучшением когнитивных функций, умственной работоспособности, и своеобразное психоэнергезирующее действие (возможно, за счет оптимального сочетания нейрометаболического и нейромедиаторного эффектов), повышая общее самочувствие, повседневную активность, настроение и, в конечном итоге, качество жизни и социальную адаптацию [15]. И здесь наилучшие результаты были достигнуты при приеме дозы 4,8 г/сутки.

Воздействие пирацетама на вестибулярную систему направлено на коррекцию центральных механизмов поддержания равновесия. Благодаря влиянию на процессы микроциркуляции пирацетам особенно эффективен при головокружениях в рамках вертебро-базилярной недостаточности, что наиболее актуально в пожилом и старческом возрасте. Назначение пирацетама в ходе целевого рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования в дозе 2,4–4,8 г/сутки в течение 8 недель уменьшало частоту острых приступов головокружения, улучшало самочувствие и повышало работоспособность [20, 27].

В психиатрической практике пирацетам является эффективным средством комплексной терапии деменций различного генеза, в т. ч. болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной форм. Здесь на первый план уже выходит непосредственно специфическое действие данного препарата на пластические процессы в нервной системе — биосинтез белка и функцию памяти. Применение пирацетама в дозах 2,4–4,8 г/сутки в течение 6–12 недель на самых ранних этапах развития деменции различного генеза способствовало улучшению памяти, сна, концентрации внимания, нормализации эмоций и кровообращения головного мозга [9, 31]. При наличии клинически выраженной болезни Альцгеймера применение высоких доз пирацетама (8 г/сутки в течение 1 года) обнаружило способность данного препарата замедлять прогрессирование патологии, в частности развитие когнитивных нарушений, т. е. оказывать реальный фармакопрофилактический эффект [16]. Учитывая крайне низкую курабельность болезни Альцгеймера и весьма ограниченный в данном случае арсенал фармакотерапевтических средств, данную область применения пирацетама следует признать весьма перспективной.

Таким образом, эффективность пирацетама убедительно продемонстрирована при самых разнообразных заболеваниях ЦНС. Однако здесь необходимо еще раз отметить эффективность курсового лечения пирацетамом только при его применении в соответствующих дозах — 2,4–4,8 г в сутки. В то же время в большинстве препаратов пирацетама для перорального приема, присутствующих на фармацевтическом рынке Украины, его доза составляет 0,4 г, т. е. для достижения оптимальной дозовой нагрузки необходим прием 6–12 таблеток в день, что отнюдь не способствует оптимизации проводимой терапии и достижению комплайенса в процессе лечения.

В этой связи особого внимания заслуживает появление в Украине высокодозовых лекарственных форм пирацетама в виде препарата Луцетам производства компании ЭГИС (Венгрия), представляющего собой таблетки, содержащие 0,4, 0,8 и 1,2 г пирацетама, а также раствор для инъекций в ампулах, содержащий 1 и 3 г пирацетама. Подобное разнообразие лекарственных и дозовых форм одного препарата пирацетама не имеет аналогов на отечественном рынке и позволяет эффективно сочетать различные дозовые и курсовые схемы применения препарата в зависимости от формы патологии, возраста пациента и наличия сопутствующих заболеваний и индивидуальной клинической реакции.

Следует подчеркнуть, что при применении высокодозовых форм пирацетама даже в течение длительного времени не отмечалось никаких принципиально новых побочных эффектов или значимого усиления иногда отмечающихся (особенно у пожилых больных) нервозности, раздражительности, беспокойства, повышенной возбудимости, т. е. проявлений, связанных с активирующим действием препарата.

В связи с появлением на фармацевтическом рынке Украины препарата Луцетам в различных дозовых и лекарственных формах весьма актуальным для практического врача, особенно для невролога, становится правильное ориентирование среди современных препаратов-ноотропов и, в частности, их комбинированных форм. Весьма популярным в последние годы стал препарат Фезам, в состав которого входят пирацетам (0,4 г) и циннаризин (0,025 г). Само по себе сочетание в одной таблетке/капсуле ноотропного и вазотропного компонентов представляется вполне целесообразным. Важно, однако, четко определить сферу применения аналогичных средств. Прежде всего следует учитывать наличие в Фезаме пирацетама в весьма небольшой дозе, т. е. необходимость применения препарата по 6-12 капсул в сутки для достижения отмеченной оптимальной дозовой нагрузки для пирацетама (2,4–4,8 г), что само по себе превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для Фезама (6 капсул в сутки, т. е. 2,4 г пирацетама). Также следует помнить, что циннаризин обладает рядом побочных эффектов, существенно ограничивающих возможности повышения его дозовых нагрузок. Так, наличие у циннаризина антигистаминных свойств имеет своим следствием возможность развития седативного эффекта и заторможенности, что ограничивает при его приеме возможность управления транспортными средствами и работу с приборами. Данный эффект потенцируется при сопутствующем приеме алкоголя, снотворных и других нейротропных средств [13]. Все вышеперечисленное может существенно влиять на полноценную реализацию социальной функции пациентов — работу, учебу и т. д. Наконец, необходимо учитывать, особенно у пожилых больных, составляющих значительную часть потребителей данного препарата, возможность появления или усиления экстрапирамидных симптомов, депрессии, особенно при длительном приеме. Kроме того, циннаризин противопоказан больным с уже имеющимися экстрапирамидными нарушениями (болезнь Паркинсона). В связи с этим следует помнить, что все вышеупомянутые реакции являются дозозависимыми. Рекомендуемая доза циннаризина как монопрепарата при нарушениях мозгового кровообращения составляет 0,075 г/сутки, что соответствует приему 3-х капсул Фезама. Однако при этом суточная доза пирацетама, равная всего 1,2 г, в большинстве случаев является недостаточной для достижения реального эффекта. Превышение же указанной дозы чревато превышением рекомендуемых доз циннаризина. Также Фезам не показан при необходимости длительного курсового приема (свыше 3-х месяцев), являющегося необходимым, например, при различных формах возрастных нарушений когнитивных функций и деменций различного генеза.

Таким образом, следует отметить, что применение Фезама оправдано и показано прежде всего при относительно не тяжелых вариантах течения сосудистой патологии мозга, с преобладанием в клинической картине собственно сосудистых нарушений по сравнению с когнитивными расстройствами, при головокружении преимущественно вазогенной природы, в ряде случаев — при повышенной возбудимости и тревожности, а также при болезни Меньера, мигрени и некоторых других расстройствах, где целесообразно сочетание эффектов пирацетама, спазмолитического и седативного действия при относительно кратковременных курсах приема. Кроме того, назначение Фезама может быть показано в отдельных случаях при наличии у пациентов реакции выраженной возбудимости в ответ на монотерапию пирацетамом.

В то же время при необходимости достижения выраженного ноотропного эффекта в рамках психоорганического синдрома сосудистой, травматической, инфекционной и др. этиологии (прежде всего при дисциркуляторной энцефалопатии), при нейроциркуляторной дистонии, наркозависимости следует предпочесть назначение Луцетама, позволяющего достичь более высокой, необходимой в этих ситуациях дозовой нагрузки пирацетамом. Луцетам незаменим и при острых нарушениях мозгового кровообращения (дозы пирацетама до 12 г/сутки!) и при состояниях, требующих длительности курсового лечения 6–12 месяцев (коррекция возраст-зависимых нарушений высшей нервной деятельности, деменции различного генеза). Наконец, разнообразие форм выпуска Луцетама позволяет комбинировать различные схемы приема препарата в зависимости от клинической картины и индивидуальной реакции пациента, а также учитывать целесообразность перорального или парентерального пути введения.

Таким образом, следует отметить, что с появлением Луцетама значительно расширяются возможности эффективной комплексной стратегии лечения основных форм неврологических патологий. Дальнейшая апробация данного препарата в отечественной клинической практике может способствовать разработке новых показаний к применению Луцетама, оптимизации схем и режимов его курсового применения и в итоге — повышению роли ноотропной терапии в целом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.И. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Рос. психиатр. журн. — 2001. — №1. — С. 46-53.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.K. Kлиническая фармакология и фармакотерапия. — М., 2001. — 768 с.
3. Бурчинский С.Г. Современные ноотропные средства // Журн. практ. врача. — 1996. — №5. — С. 42-45.
4. Бурчинский С.Г. Пирацетам: механизмы действия и перспективы применения новых лекарственных форм // Журн. практ. лікаря. — 2002. — №3. — С. 71-75.
5. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и перспективы // Эксп. клин. фармакол. — 1998. — №4. — С. 3-9.
6. Kовалев Г.В. Ноотропные средства. — Волгоград: Нижне-Волжское кн. изд., 1990. — 368 с.
7. Нейрометаболическая фармакотерапия. — М., 2000. — 53 с.
8. Новое в терапии цереброваскулярной патологии // Здоров'я України. — 2003. — №20. — С. 22-23.
9. Нурмухаметов Р. Ноотропные препараты в современной неврологии // Рус. мед. журн. — 1999. — Т. 7, №9. — С. 44-46.
10. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции // Эксп. и клин. фармакол. — 2003. — №2. — С. 32-37.
11. Румянцева Г.М., Чинкина О.В., Левина Т. М. и др. Особенности терапевтического действия препарата ноотропного ряда Луцетам // Kачеств. клинич. практ. — 2002. — №1. — С. 28-31.
12. Слизкова Ю.Б. Исследование эффективности препарата Луцетам при сосудистых заболеваниях и посттравматических поражениях ЦНС // Рус. мед. журн. — 2003. — Т. 11, №15. — С. 39-46.
13. Справочник Видаль. — М.: Астрафармсервис, 2002.
14. Старение мозга / Под ред. В.В.Фролькиса. — Л.: Наука, 1991. — 277 с.
15. Шестопалова Л.Ф., Мищенко Т.С. Применение Луцетама для коррекции когнитивных дисфункций при астенических расстройствах и вегето-сосудистой дистонии // Ліки України. — 2003. — №10. — С. 59-61.
16. Croisile B., Trillet M., Fondarai J. et al. Long-term and high-dose piracetam treatment of Alzheimer’s disease // Neurology. — 1993. — V. 43. — P. 301-305.
17. Dormehl I.C., Jordaan B., Oliver D.W., Croft S. SPECT monitoring of improved cerebral blood flow during long-term treatment of elderly patients with nootropic drugs // Clin. Nucl. Med. — 1999. — V. 24. — P. 29-34.
18. Enderby P., Broeckx J., Hospers W. et al. Effect of piracetam on recovery and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebo-controlled study // Clin. Neuropharmacol. — 1994. — V. 17. — P. 320-331.
19. Fondarai J. Clinical efficacy and safety of piracetam in the treatment of chronic cerebrovascular pathology in the elderly // Geriatrics. — 1988. — V. 11. — P. 538-541.
20. Gavalas G. Piracetam in the treatment of central vertigo of vascular origin // Symp.: Piracetam 5 year Progress in Pharmacology and Clinics. Athens, 1990. — P. 39-43.
21. Gouliaev A.H., Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics // Brain Res. ReV. — 1994. — V. 19. — P. 180-222.
22. Holmer A.F. Survey finds 103 medicines in clinical testing for mental disorders // New Med. Develop. Mental Illnesses. — 2000. — N. 6. — P. 1-16.
23. Huber W., Willmes K., Poeck K. et al. Piracetam as an adjuvant to language therapy for aphasia: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study // Arch. Phys. Med. Rehabil. — 1997. — V. 78. — P. 245-250.
24. Mondadori C. Involvement of a steroidal component in the mechanism of action of piracetam-like nootropics // BehaV. Brain Res. — 1990. — V. 506. — P. 101-108.
25. Muller W.E., Eckert G.P., Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action // Pharmacopsychiatry — 1999. — V. 32, Suppl.1. — P. 2-9.
26. Neurochemical and Psychopharmacological Approaches to Cognitive Enhancers. — Kyoto, 1995. — 268 p.
27. Oosterveld W.J. Piracetam effectiveness in vertigo // Piracetam Symp. Brussels Oktober, 4 1997. — Abstr. — P. 216-218.
28. Orgogozo J.M. Piracetam in the treatment of acute stroke // Pharmacopsychiatry — 1999. — V. 32. Suppl.1. — P. 25-32.
29. SMART Drugs: Enhance cognitive function with piracetam. — Basel, 1999. — 629 p.
30. Tacconi M.T., Wurtman R.J. Piracetam: physiological disposition and mechanism of action // AdV. Neurol. — 1986. — V. 43. — P. 675-685.
31. Waegemans T., Wilsher C.R., Danniau A. et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 2002. — V. 13. — P. 217-224.