РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рандомизированное контролированное исследование двойной блокады ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с гипертензией, микроальбуминурией и инсулинонезависимым сахарным диабетом: исследование CALM (the Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria study)

Сокращенное изложение

C. E. Mogensen, S. Neldam, I. Tikkanen et al.
BMJ 2000; 321:1440-4

*В Украине препарат зарегистрирован компанией “Ранбакси” под названием КАНДЕСАР.

Введение

Было четко доказано, что блокирование ренин-ангиотензиновой системы предотвращает микрососудистые осложнения, особенно нефропатии, у пациентов с диабетом. Однако у многих людей с признаками диабетического поражения почек ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) сами по себе не позволяют достичь целевых уровней артериального давления (АД). Появляется все больше доказательств того, что ангиотензин ІІ (АІІ), являющийся эффекторной молекулой ренин-ангиотензиновой системы, может синтезироваться не только при участии АПФ, а также другими путями, в том числе с участием химаз. Появление антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ первого типа (АТ1) обеспечивает альтернативный путь блокады ренин-ангиотензиновой системы. Однако эти антагонисты блокируют только один подтип рецепторов ангиотензина ІІ — рецепторы первого типа и, в отличие от ингибиторов АПФ, не способствуют накоплению вазодилятирующих субстанций, таких как брадикинин. Было доказано, что комбинация ингибитора АПФ и антагониста рецепторов АІІ эффективно снижает АД у здоровых лиц. В этом исследовании мы сравнили эффекты кандесартана* (блокатора рецепторов АІІ первого типа) и лизиноприла на АД и экскрецию альбумина с мочой, а также оценили эффекты комбинации обоих препаратов у пациентов с гипертензией, микроальбуминурией и диабетом 2 типа.

Участники исследования и методы

Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролированное исследование проводилось в 37 центрах (12 в Австралии, 9 в Дании, 4 в Финляндии и 12 в Израиле), в него включали пациентов с диабетом 2 типа в возрасте от 30 до 75 лет, у которых ранее уже была диагностирована гипертензия и микроальбуминурия.

Мы включали пациентов при условии, что соотношение альбумин: креатинин мочи составляло у них 2,5–25 мг/ммоль и диастолическое давление 90–110 мм рт. ст. после двух и четырех недель лечения плацебо.

После 4-х недель приема плацебо соответствующих пациентов рандомизировали в четыре группы лечения. На рисунке 1 представлены подробности рандомизации и лечения. В течение первых 12 недель лечения половина пациентов получала кандесартан и половина — лизиноприл. С 12 по 24 неделю треть пациентов получала только кандесартан, треть только лизиноприл и треть — их комбинацию.

img 1

Рис. 1. Распределение пациентов в исследовании. Дозы препаратов: кандесартан 16 мг один раз в день, лизиноприл 20 мг один раз в день или их комбинация.

Пациенты посещали клинику 9 раз: на 4-й и 2-й неделе до рандомизации, на момент рандомизации (неделя 0) и на 1-й, 6-й, 12-й, 13-й, 18-й и 24-й неделе после рандомизации. При каждом визите измеряли АД утром (приблизительно через 24 часа после приема предыдущей дозы медикаментов). Микроальбуминурию определяли за две недели до рандомизации и во время следующих визитов (неделя 0, 12 и 24), рассчитывая соотношение альбумин: креатинин мочи. Для каждого определения микроальбуминурии пациенты приносили два образца утренней мочи за два дня подряд. Концентрацию альбумина определяли при помощи метода иммунотурбидиметрии, а концентрацию креатинина с помощью аутоанализатора. Клиренс креатинина рассчитывали, используя формулу Кокрофта-Гоулта (Cockroft-Gault) ((140 – возраст) x массу тела (кг) x К/креатинин сыворотки (мкмоль/л). К (константа) — 1,25 для мужчин и 1,03 для женщин.

Статистический анализ

Для всех видов лечения мы анализировали изменения артериального давления, по сравнению с исходным уровнем (рандомизация) до 12 и 24 недель, соотношения альбумин: креатинин мочи и клиренса креатинина.

Результаты

Исследование завершили 197 пациентов, данные которых подлежали анализу.

Влияние на АД и экскрецию альбумина с мочой

После 12 недель лечения

Восемнадцать пациентов в группе кандесартана и 27 пациентов в группе лизиноприла также дополнительно получали гидрохлоротиазид 12,5 мг один раз в день. В обеих группах приблизительно 80% пациентов принимали пероральные противодиабетические препараты и 20% — инсулин. Оба препарата существенно снизили АД и соотношение альбумин/креатинин мочи, по сравнению с исходным уровнем до 12 недели лечения. Результаты подытожены в таблице 1.

Таблица 1. Скорректированное* среднее снижение артериального давления и соотношения альбумин/креатинин мочи от исходного уровня до 12 недели у пациентов с гипертензией, микроальбуминурией и диабетом 2 типа.

Кандесартан Лизиноприл
Диастолическое АД в положении сидя (мм рт. ст.) 9,5 (7,7 до 11,2); Р<0,001 9,7 (7,9 до 11,5); Р<0,001
Систолическое АД в положении сидя (мм рт. ст.) 12,4 (9,1 до 15,8); Р<0,001 15,7 (12,2 до 19,2); Р<0,001
Соотношение альбумин/креатинин мочи (%) 30 (15 до 42); Р<0,001 46 (35 до 56); Р<0,001

*Скорректировано относительно центра, метода лечения, исходного показателя, веса и изменений диастолического АД.

**Относительное снижение.

После 24 недель лечения

После 24 недель лечения мы получили данные о 49 пациентах из группы кандесартана, 46 пациентах группы лизиноприла и 49 пациентах группы комбинированного лечения. Несколько пациентов в каждой группе лечения также дополнительно получали гидрохлоротиазид 12,5 мг (кандесартан — 7, лизиноприл — 6 и комбинированное лечение — 6).

В таблице 2 показано, что все три вида лечения снизили АД и соотношение альбумин/креатинин мочи, по сравнению с исходным уровнем до 24 недели, причем комбинированное лечение было наиболее эффективным. Существенных отличий относительно снижения систолического АД между группами кандесартана и лизиноприла не было.

Таблица 2. Скорректированное* среднее снижение артериального давления и соотношения альбумин/креатинин мочи от исходного уровня до 24 недели у пациентов с гипертензией, микроальбуминурией и диабетом 2 типа.

Кандесартан Лизиноприл Комбинация
Диастолическое АД в положении сидя (мм рт. ст.) 10,4 (7,7 до 13,1); Р<0,001 10,7 (8,0 до 13,5); Р<0,001 16,3 (13,6 до 18,9); Р<0,001
Систолическое АД в положении сидя (мм рт. ст.) 14,1 (8,9 до 19,2); Р<0,001 16,7 (11,4 до 21,9); Р<0,001 25,3 (20,3 до 30,3); Р<0,001
Соотношение альбумин/креатинин мочи (%) 24 (0 до 43); Р=0,05 39 (20 до 54); Р<0,001 50 (36 до 61); Р<0,001

*Скорректировано относительно центра, метода лечения, исходного показателя, веса и изменений диастолического АД.

На рисунке 2 показано среднее систолическое и диастолическое АД для трех групп лечения в различные моменты времени. В группе пациентов, получавших комбинированное лечение, после 12 недель отмечалось существенное снижение как систолического, так и диастолического АД.

img 2

Рис. 2. Средние показатели систолического и диа­столического АД в положении сидя у пациентов с диабетом 2 типа, гипертензией и микро­альбуминурией до лечения и во время лечения кан­де­сар­та­ном 16 мг один раз в день (n = 49), лизино­прилом 20 мг один раз в день (n = 46) или сочетанием канде­сар­тана и лизино­прила (n = 49). Группа комбиниро­ванного лечения на протяжении первых 12 недель получала монотерапию либо кан­десартаном, либо лизиноприлом.

Переносимость

Все три вида лечения в целом переносились хорошо. Наиболее частыми побочными эффектами при каждом виде лечения были респираторные инфекции, кашель и головная боль, которые возникали менее чем у 10% пациентов. Только 14 из 197 пациентов прекратили лечение по причине побочных эффектов во время 24-недельного периода исследования.

Изменений средних показателей гемоглобина А или других рутинных лабораторных параметров не отмечалось.

Мы не выявили значимых отклонений средних показателей клиренса креатинина на протяжении 12 недель в какой-либо из групп лечения. Клиренс креатинина умеренно снижался на 24 неделе в группах лизиноприла и комбинированного лечения, однако в группе кандесартана этот показатель не изменялся.

Обсуждение

Мы подтвердили, что двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы как на уровне АПФ, так и на уровне рецепторов АІІ, ассоциируется с более эффективным снижением АД, чем при использовании одного препарата, и это наблюдение распространяется на пациентов с диабетом. Однако, исходя из этого исследования, мы не можем определить, является ли более благоприятное влияние на секрецию альбумина с мочой следствием более эффективного снижения АД или это результат более полной блокады ренин-ангиотензиновой системы. Наши результаты служат дополнительным доказательством того, что препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, обеспечивают защитное влияние на почки у пациентов с риском возникновения диабетической нефропатии.

Наши результаты совпадают с экспериментальными данными, свидетельствующими о центральной роли блокады ренин-ангиотензиновой системы в обеспечении защитного воздействия на почки ингибиторов АПФ. Мы не можем исключить то, что сходство эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АІІ является, в первую очередь, следствием их сходного влияния на АД. Однако предварительные исследования у пациентов с гипертензией, микроальбуминурией и диабетом ІІ типа позволяют предположить, что влияние на альбуминурию средств, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, частично является следствием специфической блокады этого вазоактивного гормонального пути. Одной из наших основных находок было то, что комбинация лизиноприла и кандесартана снижает АД на 8 мм рт. ст. больше, нежели каждый препарат в отдельности. Повышение дозы одного препарата, очевидно, не привело бы к подобному влиянию на АД.

Наше исследование доказывает важную роль комбинированной терапии у пациентов с диабетом 2 типа и начальной стадией нефропатии, поскольку такое лечение является эффективным относительно снижения АД, снижает степень альбуминурии и ассоциируется с прекрасным профилем безопасности. Безопасность такой комбинации недавно была засвидетельствована в многоцентровом исследовании, где оценивали эффекты комбинации вальзартана и беназеприла у пациентов с хроническими заболеваниями почек.

Отмечалась тенденция к снижению скорости клубочковой фильтрации при использовании ингибитора АПФ, однако при использовании антагониста рецепторов АІІ этого снижения не обнаружили. Ранее уже было предположение, что острое влияние на почечный кровоток ингибиторов АПФ может отличаться от влияния антагонистов рецепторов АІІ, и это отличие может частично зависеть от брадикинина.

Недавние рекомендации относительно целевых уровней АД у пациентов с диабетом подчеркнули важность интенсивного снижения АД у тех пациентов, которые уже имеют начальное поражение почек. Наши результаты свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы особенно эффективна относительно снижения АД у этих пациентов, и поддерживают этот новый и потенциально очень полезный терапевтический подход в предотвращении поражения почек и сосудов у пациентов с диабетом.

Почечная функция — как мы можем ее оценить

A. Berger (научный редактор BMJ)

Золотым стандартом оценки почечной функции является определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Определение этого параметра является трудоемким процессом, тем не менее он имеет важное значение для оценки функции почек у пациентов с показателем креатинина сыворотки, являющимся верхней границей нормы, а также у пациентов, у которых рано возникает вторичное поражение почек вследствие лечения НПВП, литием или ингибиторами АПФ. Нормальные границы колебаний показателя СКФ — 80–120 мл/мин.

Полезным и практичным суррогатным маркером скорости клубочковой фильтрации является клиренс креатинина. Клиренс креатинина отражает способность почек выводить креатинин из циркуляции в мочу в течение 24-часового периода. Этот показатель почечной функции определить гораздо легче, однако поскольку концентрация креатинина в сыворотке зависит от мышечной массы и возраста человека (концентрация возрастает с увеличением мышечной массы и уменьшается с возрастом), показатель клиренса креатинина нужно интерпретировать в связи с особенностями каждого отдельного пациента. У культуристов при нормальной функции почек могут быть высокие показатели креатинина в сыворотке, тогда как у худенькой пожилой пациентки даже при нарушении функции почек показатели креатинина сыворотки могут быть достаточно низкими.

Большинство клиницистов в качестве наиболее практичного метода оценки функции почек используют концентрацию креатинина в сыворотке. Нормальные показатели концентрации креатинина в сыворотке можно получить даже тогда, когда скорость клубочковой фильтрации снизилась уже на 50%; следовательно, креатинин сыворотки является недостаточно чувствительным показателем ранних стадий почечной недостаточности. Если у пациента обнаруживается патологический уровень концентрации креатинина в сыворотке, можно сделать вывод, что имеет место существенное нарушение функции почек (то есть уже утрачено более половины фильтрационной способности почек).

Определение концентрации мочевины в крови само по себе имеет существенные ограничения, поскольку на этот показатель, кроме функции почек, влияет метаболизм белков, состояние дегидратации организма и применение стероидов. Поэтому пациенты с нарушением функции почек могут иметь относительно нормальные концентрации мочевины в крови, если они худые и плохо питаются.

Формула Кокрофта-Гоулта (Cockroft-Gault) является методом расчета скорости клубочковой фильтрации, позволяющим избежать необходимости собирать мочу за 24 часа. Зависимость формулы от возраста и массы тела вместе с концентрацией креатинина сыворотки является попыткой стандартизировать результаты анализов, чтобы можно было сравнивать между собой почечную функцию различных пациентов. Эту формулу чаще используют в научных исследованиях, нежели в рутинной клинической практике, для улучшения качества показателей, отражающих функцию почек в разных когортах пациентов.

Подготовил Владимир Павлюк