РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительное исследование инсулина гларгина и инсулина НПХ у детей и подростков,
страдающих сахарным диабетом 1 типа

Edith Schober, Eugen Schoenle, Jacobs VanDyk, Karin Wernicke-Panten и педиатрическая исследовательская группа изучения инсулина гларгина
Comparative Trial Between Insulin Glargine and NPH Insulin in Children and Adolescents with Type I Diabetes Mellitus
Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 2002, 15(4): 369-376

РЕЗЮМЕ

Цель этого исследования — сравнить эффективность и безопасность инсулина гларгина (аналог человеческого инсулина с продолжительным периодом действия) и инсулина НПХ у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа (СД1Т). В ходе многоцентрового, открытого, рандомизированного исследования продолжительностью 6 месяцев 349 пациентов с СД1Т использовали инсулин гларгин один раз в сутки либо инсулин НПХ один или два раза в сутки, в зависимости от предшествующего режима инсулинотерапии. Хотя существенных отличий во влиянии на разность между начальным и конечным уровнями НвА_1С между инсулином НПХ и инсулином гларгином не обнаружено, отмечено более существенное снижение показателей уровня гликемии натощак (УГН) в группе пациентов, применявших гларгин (–1,29 ммоль/л), по сравнению с группой, получавшей НПХ (–0,68 ммоль/л, р=0,02). Процент симптоматических гипогликемических реакций в обеих группах был подобным, однако в группе пациентов, получавших гларгин, было меньше лиц с тяжелыми гипогликемиями (23%, по сравнению с 29%) и гипогликемиями в ночное время (13%, по сравнению с 18%). В действительности, эти отличия не являются статистически достоверными (р = 0,22 и р = 0,19 соответственно). В группе пациентов, применявших инсулин гларгин, отмечено меньшее число серьезных побочных явлений, по сравнению с группой, получавшей НПХ (р<0,02). Подкожная инъекция инсулина один раз в сутки обеспечивает эффективную регуляцию гликемии и хорошо переносится детьми и подростками с СД1Т.

ВВЕДЕНИЕ

Для адекватной регуляции уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1Т) необходимо постоянное поступление в организм базального инсулина. Обеспечить такое поступление в ночное время является достаточно тяжелой задачей, особенно — у детей и подростков. Потребность в инсулине у пациентов младшего возраста может быть различной. При этом она может существенно возрастать в ранние утренние часы, что обусловлено особенностями роста, секреции некоторых гормонов и индексом массы тела (ИМТ). Этот физиологический феномен может быть резервным фактором улучшения метаболического контроля у пациентов моложе 18 лет (по данным исследования DCCT).

Доступные на сегодняшний день препараты базального инсулина среднего и продолжительного действия, такие как НПХ и ультраленте, не обеспечивают постоянного, надежного и адекватного поступления инсулина в организм в течение 24 часов. С одной стороны, однократная инъекция не обеспечивает достаточной продолжительности действия, с другой — повторная инъекция в вечернее время нередко обуславливает появление ночных гипогликемий вследствие того, что пик действия этого инсулина возникает в несоответствующее время. Для покрытия потребности в базальном инсулине, который бы имел стабильный и равномерный суточный профиль, при помощи технологии рекомбинантной ДНК создана модифицированная молекула инсулина. В результате, получен аналог инсулина — инсулин гларгин, содержащий две дополнительные молекулы аргинина, прикрепленные к В-цепи с замещением глицина аспарагином в положении 21 А-цепи.

Беспиковый и продолжительный профиль действия инсулина гларгина должен был бы уменьшить частоту и выраженность эпизодов гипогликемий. При этом уровень гликемии натощак и после еды должен был бы, как минимум, не ухудшиться. При использовании в режимах базально-болюсной инсулинотерапии одна инъекция гларгина в сутки могла бы обеспечить организм достаточным количеством базального инсулина на протяжении всех 24 часов.

Целью этого 28-недельного, многоцентрового, рандомизированного и контролированного исследования было сравнить влияние инсулина гларгина и инсулина НПХ на показатели гликозилированного гемоглобина (НвА_1С) у детей и подростков с СД1Т.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ

Пациенты

В скрининговую фазу исследования включили, в целом, 385 пациентов в возрасте от 5 до 16 лет, лечившихся инсулином, по крайней мере, в течение года до начала исследования, получавших, как минимум, три инъекции инсулина в сутки и имевших уровень НвА_1С<12%. Из них 24 пациента не прошли рандомизацию, у 14 — уровень НвА_1С составлял >12%, у шести — возраст либо другие показатели выходили за рамки критериев включения, а четверо не проявили желания лечиться. Критериями исключения были: терапия другими сахароснижающими препаратами, кроме инсулина, на протяжении месяца до начала исследования, отказ от адекватной контрацепции сексуально активными девушками в возрасте после менархе, терапия препаратами, проявляющими гипергликемические свойства, прием пробных препаратов в рамках других исследований на протяжении двух месяцев, предшествовавших этому исследованию, нарушения функции печени и почек.

Дизайн исследования

Это 28-недельное, открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование, которое проводилось в 30 медицинских центрах девяти европейских стран и Южной Африки сравнивало влияние инсулина гларгина и инсулина НПХ (Авентис Фарма, Франкфурт, Германия) на гликемический контроль и частоту гипогликемий при их применении в качестве компонента базально-болюсного режима инсулинотерапии. Двойной-слепой дизайн был невозможен в связи с тем, что инсулин гларгин — прозрачный раствор, который легко отличить от мутного раствора инсулина НПХ.

После начального периода продолжительностью до 4-х недель пациентов рандомизированным способом разделяли на две группы: одни получали инсулин гларгин, другие — инсулин НПХ. В обоих случаях — в комбинации с простым инсулином человека, который вводили перед основными приемами пищи. Инъекцию инсулина гларгина выполняли один раз в сутки перед сном, а инъекцию инсулина НПХ — один раз (перед сном), либо два раза в сутки (перед сном и перед завтраком), в зависимости от режима, соблюдаемого пациентом до включения в исследование. Инъекции базального инсулина на протяжении всего периода исследования старались выполнять в одно и то же время. Подбор вечерней дозы инсулина проводили по уровням гликемии натощак, стараясь достичь уровня 4,4–8,8 ммоль/л.

Простой инсулин человека вводили перед основными приемами пищи, в зависимости от индивидуальных привычек пациентов каждой исследуемой группы. Место инъекции простого инсулина человека было другим, нежели место введения инсулина гларгина или инсулина НПХ. Таким образом, любую реакцию в месте инъекции можно было четко связать с типом введенного инсулина.

Исследование предполагало 5 обязательных визитов к врачу (–4, 0, +4, +16 и +28 недель). Пациенты приходили к врачу в удобное для них время. За 7 дней до визита проводился тщательный мониторинг уровня гликемии методом самоконтроля с использованием глюкометра One Touch II. Уровень НвА_1С определяли централизованно, с использованием метода высокоэфффективной жидкостной хроматографии (нормальный уровень = 4,3–6,1%).

Критерии эффективности и безопасности

Основным критерием эффективности была динамика НвА_1С, по сравнению с базальными показателями. К другим критериям эффективности относились динамика среднего уровня УГН и частота гипогликемических реакций. Гипогликемии разделяли на симптоматические, то есть такие, при которых снижение гликемии <2,8 ммоль/л сопровождалось появлением клинических симптомов и бессимптомные, то есть такие, при которых фиксировали уровень гликемии <2,8 ммоль/л, но симптомов не было. Тяжелую гипогликемию определяли по критериям DCCT: эпизод, сопровождавшийся клиническими симптомами, характерными для гипогликемии, при котором пациент нуждался в посторонней помощи и на фоне снижения уровня гликемии <2,8 ммоль/л, или состояние пациента быстро улучшалось после приема углеводов per os или после введения глюкагона или глюкозы внутривенно. Если вследствие эпизода гипогликемии пациент требовал госпитализации, или его состояние считалось угрожающим для жизни, либо тяжелым по оценке медицинских работников, это считали серьезной побочной реакцией. Возникновение всех тяжелых гипогликемических реакций в этом исследовании считали следствием терапии.

При помощи статистических методов установили, что минимальная величина группы, которая позволила бы определить статистически значимую разность динамики НвА_1С, по сравнению с базальными уровнями, должна составлять 360 пациентов.

Исследователи обследовали пациентов на наличие побочных реакций (местных или системных) и просили пациентов сообщать о каких-либо событиях, возникавших в ходе проведения исследования. Гематологические и биохимические исследования проводили по стандартным методикам, централизованно (Ковенс, Женева, Швейцария). Исследование титра антител к Escherichia coli и антител к инсулину проводили в лаборатории Авентис (Франкфурт, Германия).

Статистический анализ

Основною переменной величиной, которую изучали в качестве показателя эффективности с использованием метода анализа ковариант (ANCOVA), была динамика уровня НвА_1С, по сравнению с базальными значениями. Метод ANCOVA применяли также для анализа вторичных показателей эффективности: НвА_1С при каждом визите, УГН, ночной уровень гликемии и суточный профиль гликемии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические показатели

Из 361 пациента, которые прошли рандомизацию, 12 отказались от участия в исследовании еще до назначения терапии. Таким образом, терапию исследуемыми препаратами получали 349 пациентов: 174 — инсулином гларгином и 175 инсулином НПХ (114 получали инсулин НПХ однократно и 64 — два раза в сутки). Обе группы были подобны по таким характеристикам пациентов как пол, возраст, ИМТ, этнические особенности, стадия полового созревания и возраст на момент дебюта диабета (таблица 1).

Таблица 1. Базальные показатели

Базальный уровень НвА_1С был ниже в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, по сравнению с группой пациентов, получавших инсулин НПХ (8,48%, в противовес 8,81%). УГН в обеих группах был практически одинаков (10,8, в противовес 10,6 ммоль/л) (таблица 2).

Таблица 2. Метаболический контроль

*Нормальный уровень: 4,3–6,1%

До проведения рандомизации 58,5% пациентов (n = 204) выполняли одну инъекцию базального инсулина, а 41,5% (n = 145) — более одной. У одного пациента на момент включения в исследования была макроальбуминурия, а у троих микроальбуминурия.

Эффективность

Гликемический контроль

Как видно из таблицы 2, средний уровень базального НвА_1С в группе пациентов, использовавших гларгин, был ниже, по сравнению с группой пациентов, получавших инсулин НПХ. Не обнаружено разности во влиянии терапии инсулином гларгином и инсулином НПХ на динамику НвА_1С (от базального до конечного уровня). Тем не менее, отмечено более существенное снижение УГН в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, по сравнению с пациентами, получавшими инсулин НПХ (–1,29, в противовес –0,68 ммоль/л; р = 0,02). Среди пациентов, использовавших инсулин гларгин (43,9%), по сравнению с пациентами, получавшими инсулин НПХ (39,0%) гораздо большее число больных достигли желаемого показателя УГН (4,4–8,8 ммоль/л) в конце исследования.

Средняя доза базального инсулина в группе пациентов, применявших гларгин несколько уменьшилась, по сравнению с начальной (с 19,5 до 18,2 од.), в то же время средняя доза у пациентов, получавших инсулин НПХ возросла с 18,7 до 21,1 единиц. Общая суточная доза инсулина была несколько увеличена в обеих терапевтических группах.

Гипогликемии

Количество пациентов, у которых хотя бы однократно наблюдался эпизод симптоматической гипогликемии, было подобным среди пациентов, получавших инсулин НПХ и инсулин гларгин (соответственно, 78,8 и 79,3%) (рисунок 1). Процент пациентов, страдавших тяжелой гипогликемией был ниже среди больных, получавших инсулин гларгин (23%), по сравнению с пациентами, лечившимися инсулином НПХ (28,6%) (р = 0,22). В обеих терапевтических группах число пациентов с ночными гипогликемиями было примерно одинаковым, тем не менее, тяжелые ночные гипогликемии встречались реже среди пациентов, получавших инсулин гларгин (12,6%), нежели у пациентов, получавших инсулин НПХ (17,7%), хотя эта разность и не была статистически достоверной (р = 0,19) (рисунок 1).

Рис. 1. Частота гипогликемий на фоне терапии инсулином гларгином и инсулином НПХ. Хотя частота ночных, тяжелых и тяжелых ночных гипогликемий была ниже на фоне терапии инсулином гларгином, по сравнению с терапией инсулином НПХ, ни в одном из случаев эта разность не оказалась статистически достоверной.

Побочные эффекты

Переносимость обоих инсулинов была хорошей. У 62,6% пациентов, использовавших инсулин гларгин и у 60% пациентов, получавших инсулин НПХ наблюдали, по крайней мере, одну побочную реакцию. Статистический анализ лабораторных данных, анализ результатов лабораторных показателей и клинических данных (пульс, артериальное давление и масса тела) не обнаружили каких-либо специфических проблем, касающихся безопасности препаратов. Характер и частота побочных реакций соответствовала их обычной частоте в детском возрасте, и была равномерно распределена между пациентами обеих терапевтических групп (чаще всего наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, фарингиты, риниты и гастроэнтериты). Реакции в местах введения инсулина считали побочными реакциями, которые имеют особое значение. Их частота была примерно одинаковой в обеих терапевтических группах (9,2% и 8,6% у пациентов, получавших, соответственно, инсулин гларгин и инсулин НПХ) (таблица 3).

Таблица 3. Побочные эффекты, имевшие особое значение

Зафиксировано шесть системных реакций гиперчувствительности: четыре (2,3%) в группе пациентов, получавших инсулин гларгин и две (1,1%) у пациентов, получавших инсулин НПХ (таблица 3). Правда, в трех случаях эти реакции возникали у пациентов, имевших фоновые аллергические состояния (две реакции — в группе пациентов, получавших инсулин гларгин и одна — в группе пациентов, использовавших инсулин НПХ). В двух других случаях у пациентов из группы гларгина развивались кожные аллергические реакции в виде умеренно выраженной крапивницы. У одного пациента, получавшего инсулин НПХ, была зафиксирована анафилактическая реакция, которую классифицировали как тяжелое побочное явление. Однако, ни в одном из случаев не найдено подтверждения связи этих реакций с исследуемыми лекарственными препаратами. По тринадцать пациентов в каждой из двух терапевтических групп сообщили о побочных реакциях, которые можно было хоть как-то связать с исследуемыми препаратами. Чаще всего — реакции в местах инъекций: девять (5,2%) — у пациентов, вводивших инсулин гларгин и пять (2,9%) — инсулин НПХ. Гипогликемические реакции отмечались у троих пациентов (1,7%), применявших гларгин и у семи, (4,0%), использовавших инсулин НПХ. Большее число тяжелых побочных реакций отмечалось в группе пациентов, получавших инсулин НПХ (24/175 [13,7%], в противовес 10/174 [5,8%] у пациентов, использовавших инсулин гларгин) (р < 0,02). Очевидно — за счет более частых эпизодов гипергликемий (три [1,7%] против одного [0,6%]), кетоацидоза (четыре [2,9%] против одного [0,6%]) и тяжелых гипогликемических реакций (семь [4,0] против трех [1,7%]) (таблица 3). Ни у одного из пациентов после возникновения побочных реакций исследуемые препараты не отменяли. Не обнаружено различий между исследуемыми группами по частоте выявления у пациентов антител к Escherichia coli.

ВЫВОДЫ

Это 28-недельное исследование впервые продемонстрировало, что однократная инъекция инсулина гларгина у детей и подростков с СД1Т является, как минимум, такой же эффективной, как одна или две инъекции инсулина НПХ.

В начале исследования средний уровень НвА_1С составлял 8,7%, что указывает на удовлетворительный характер компенсации углеводного обмена у пациентов, особенно — с учетом небольшого возраста популяции. Как свидетельствуют исследования DCCT и Hvidore, характер метаболического контроля в этой возрастной группе отражает проблемы терапии детей и подростков, страдающих СД1Т. Это, а также тот факт, что у наших пациентов уже была, в целом, хорошая компенсация диабета и начальный уровень НвА_1С был ниже в группе пациентов, применявших инсулин гларгин (что вызвало трудности его дальнейшего снижения), могут объяснить нехватку ощутимого улучшения конечного значения показателя НвА_1С, по сравнению с начальным. В публикациях, касающихся взрослых, отмечалась подобная несущественная динамика показателя НвА_1С у пациентов, использовавших инсулин гларгин. В нашем исследовании изменения НвА_1С в обеих группах были подобны наблюдавшимся у взрослых и могли являться отражением сезонных колебаний НвА_1С.

Результаты засвидетельствовали более существенное снижение показателя УГН в группе пациентов, применявших инсулин гларгин — картину подобную той, которая наблюдалась у взрослых, получавших терапию гларгином. Такое снижение показателя УГН у детей и взрослых можно объяснить особенностями фармакологического профиля инсулина гларгина. Как и ожидалось, количество пациентов, достигших желаемых показателей УГН преобладало в группе гларгина, по сравнению с группой пациентов, применявших инсулин НПХ. Более низкие показатели УГН можно объяснить повышением дозы инсулина, вводимой в вечернее время пациентам, ранее получавшим две инъекции базального инсулина. В этом исследовании те пациенты, которые ранее вводили базальный инсулин два раза в сутки и были переведены на инсулин гларгин получали всю суточную дозу базального инсулина однократно, перед сном. Те же пациенты, которые ранее вводили базальный инсулин дважды в сутки и продолжали получать инсулин НПХ, вводили базальный инсулин перед сном в дозе, составлявшей лишь около 40% суточной.

Гипогликемия у детей и подростков является наиболее досадным осложнением лечения диабета, что уменьшает терапевтические возможности. Особенности фармакологического профиля инсулина гларгина выглядят идеальными для обеспечения постоянной потребности в инсулине в ночное время, без проявления нежелательного пика действия, свойственного инсулину НПХ. Таким образом, инсулин гларгин может снизить риск ночных гипогликемий без ухудшения показателей гликемического профиля. Несмотря на более низкие показатели УГН и повышение дозы инсулина в вечернее время у пациентов, которые предварительно вводили инсулин НПХ дважды в сутки, количество пациентов с тяжелыми гипогликемиями и тяжелыми ночными гипогликемиями было несколько (но незначительно) ниже в группе гларгина, по сравнению с группой пациентов, применявших инсулин НПХ. Это свидетельствует о потенциальных преимуществах использования инсулина гларгина, в первую очередь, в ночные часы.

Следует наработать больше опыта по применению инсулина гларгина в условиях повседневной жизни до того, как станут понятными его потенциальные возможности улучшения гликемического контроля. Это новый аналог инсулина был очень хорошо принят: 143 пациента из группы гларгина (84,6%) решили продолжить применение этого инсулина после завершения начального этапа исследования.

В итоге, это исследование показало, что инсулин гларгин в лечении детей и подростков с СД1Т является, по крайней мере, на столько же эффективным и имеет такую же хорошую переносимость, как инсулин НПХ с одно- или двукратным режимом инъекций. Терапия инсулином гларгином обеспечивает, по крайней мере, такой же уровень гликемического контроля, как лечение инсулином НПХ и ассоциируется с более низким показателем УГН и тенденцией к снижению риска ночных гипогликемий.