РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность Тиоцетама в лечении дисциркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий

Дзяк Л. А., Голик В. А.
Украинский государственный НИИ медико-социальных проблем инвалидности,
Днепропетровская государственная медицинская академия

Актуальность проблемы

Острая и хроническая цереброваскулярная патология представляет важнейшую медицинскую и социальную проблему. По данным эпидемиологических исследований, дисциркуляторные энцефалопатии (ДЭ) составляют до 67% в структуре цереброваскулярных заболеваний. Из них 15–20% обусловлены кардиогенной патологией, 47–55% случаев ― атеросклеротическим поражением сосудов мозга в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) [1].

Термином "дисциркуляторная энцефалопатия" обозначается цереброваскулярная патология, развивающаяся при множественных очаговых или диффузных поражениях мозга. Диагноз дисциркуляторной энцефалопатии устанавливается при наличии основного сосудистого заболевания и рассеянных очагов неврологических симптомов в сочетании с общемозговыми: головная боль, головокружение, шум в голове, снижение памяти, работоспособности и интеллекта [2, 3].

Атеросклеротическая энцефалопатия возникает вследствие ишемической гипоксии, развивающейся при недостаточности кровоснабжения мозга из-за нарушения проходимости артерий. Это приводит к ишемической атрофии нервных клеток со вторичной реакцией глии, распадом миелиновой оболочки и осевого цилиндра. Для атеросклеротической ангиоэнцефалопатии характерны сочетание очагов неполного некроза с малыми поверхностными (гранулярная атрофия коры) и глубинными инфарктами, а часто и более крупные корково-подкорковые инфаркты [4].

Фармакологический эффект Тиоцетама обусловливается взаимопотенцирующим действием тиотриазолина и пирацетама. Препарат проявляет противоишемические, антиоксидантные, мембраностимулирующие и ноотропные свойства. Положительно влияет на метаболические процессы в ЦНС, стимулируя обмен макроэргических соединений. Тиоцетам способен ускорять окисление глюкозы в реакциях аэробного и анаэробного окисления, нормализовать биоэнергетические процессы, повышать фонд АТФ, стабилизировать метаболизм в тканях мозга. Препарат нормализует соотношение АТФ и АДФ, повышает активность фосфолипазы А, стимулирует пластические и биоэнергетические процессы в нервной ткани, ускоряет контакты между нейронами и обмен нейромедиаторов. Усиливает синтез дофамина, повышает уровень норадреналина в головном мозге. Повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, оптимизирует потребление кислорода и глюкозы при недостатке кровоснабжения и острой церебральной ишемии, снижает выраженность вестибулярных расстройств, не обладает сосудосужающим действием. Тиоцетам улучшает ассоциативные процессы, интегративную деятельность мозга, стимулирует процессы мышления и памяти, улучшает способность к концентрации и обучению.

Целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости препарата Тиоцетам производства АО “Галичфарм” в лечении дисциркуляторной энцефалопатии II стадии на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга.

Задачей исследования являлась сравнительная динамическая нейропсихологическая и электрофизиологическая оценка состояния больных с данной патологией при лечении препаратом Тиоцетам.

МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ

Данное клиническое исследование выполнено в соответствии с требованиями, предъявляемыми Государственным фармакологическим центром МЗ Украины, и в соответствии с Законом Украины “О лекарствах” и этическими принципами Хельсинской декларации на базах неврологической клиники Украинского государственного НИИ медико-социальных проблем инвалидности и невролого-нейрохирургической клиники Днепропетровской государственной медицинской академии.

В исследование были включены 125 больных, находящихся на стационарном и амбулаторном лечении. Все пациенты, являвшиеся потенциальными участниками испытания, были проинформированы о характере клинического испытания, исследуемом и референтном препаратах, а также о возможном риске, связанном с приемом препаратов. Все пациенты, включенные в исследование, дали письменное информированное согласие на участие в испытании.

Критериями включения больных в клиническое испытание были: возраст 18–65 лет, диагностированная дисциркуляторная энцефалопатия ІI стадии на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, верифицированного данными церебральной ангиографии.

Критериями исключения больных были: повышенная чувствительность к компонентам исследуемого препарата, беременность, лактация, психические расстройства, психомоторное возбуждение, лечение препаратами, влияющими на мозговое кровообращение и мозговой метаболизм в течение 2-х месяцев, предшествующих включению пациента в исследование, артериальная гипертензия с АД выше 165/100 мм рт. ст., клинически значимые отклонения лабораторных показателей, сопутствующие декомпенсированные заболевания или острые состояния, способные повлиять на результаты исследования.

Больные были рандомизированы в следующие клинические группы: І группа (основная ― 75 пациентов) ― препарат Тиоцетам (АО “Галичфарм”) ― по 2 таблетки 3 раза в сутки; ІІ группа (50 пациентов) ― препарат Пирацетам (Украина) по 0,4 г ― прием по 1 таблетке 3 раза в сутки. Лечение исследуемым препаратом проводилось в виде монотерапии. Продолжительность применения препаратов для каждого больного составила 21 день.

В ходе исследования у каждого пациента оценивался неврологический статус по специально разработанной методике и проводилось двукратное (день 0 и день 21) обследование, включавшее проведение электроэнцефалографии и исследование когнитивных и мнестических функций. Для характеристики состояния биоэлектрической активности головного мозга проводилось двукратное электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование (компьютерные электроэнцефалографы с топографическим картированием биопотенциалов Neurolab 2000 и DX-ExpertTM, г. Харьков, Украина). Использована шкала балльной оценки основных компонентов кривой, основанная на классических семиологических показателях. Оценивались: доминирующий ритм (1 балл ― a, 2 балла ― b, 3 балла ― Δ, 4 балла ― q), форма волн (1 балл ― синусоидальная, 2 балла ― дезорганизованная), вольтаж доминирующего ритма (1 балл ― 10–40 мкВ, 2 балла ― 41–100 мкВ, 3 балла ― 100–200 мкВ, 4 балла ― более 200 мкВ), индекс быстрая волна ― медленная волна (1 балл ― менее 15%, 2 балла ― 16–30 %, 3 балла ― 31–60 %, 4 балла ― более 60%), межполушарная асимметрия (1 балл ― нет, 2 балла ― a диапазон, 3 балла ― b диапазон), наличие пароксизмальной активности (1 балл ― нет, 2 балла ― присутствует), ирритативной активности (1 балл ― нет, 2 балла ― присутствует), стволовой дисфункции (1 балл ― нет, 2 балла ― верхнестволовая, 3 балла ― нижнестволовая).

Исследование когнитивных и мнестических функций включало градационную оценку оперативной (Леонтьев А. Н., 1972), зрительной (Кроткова О. А., 1986), слуховой, вербальной (Рубинштейн С. Я., 1970, Лурия А. Р., 1976), моторной (Лурия А. Р., 1969), эмоциональной (Леонтьев А. Н., 1972) памяти с помощью набора проб. Тестовая шкала, модифицированная Шестопаловой Л. Ф. (2002), с возможностью цифровой обработки полученных данных (соответственно от 0 до 3 баллов, где 0 баллов ― отсутствие нарушений, 3 балла — тяжелые нарушения функции).

Также проводился мониторинг соматических и лабораторных показателей исследований с целью оценки общего влияния препарата на организм пациента (в начале и конце исследования).

Оценка эффективности препарата проводилась по следующим критериям: динамика данных когнитивных функций и памяти, динамика данных ЭЭГ (соответственно 3 балла при статистически достоверной позитивной динамике 2-х показателей, 2 балла ― одного, 1 балл ― отсутствие статистически значимых изменений).

Проводилась оценка переносимости исследуемого препарата с учетом частоты возникновения побочных явлений и их влияния на прием препарата (табл. 1).

Таблица 1. Критерии переносимости исследуемого препарата

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием критерия Стъюдента и непараметрического метода χ². Результаты представлены в виде М ± σ, где σ ― стандартное отклонение.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика клинических групп

Группа І ― 38 женщин и 37 мужчин в возрасте от 38 до 65 лет (51,3 ± 11,1 и 49,8 ± 13,6 лет соответственно).

Группа ІІ ― 27 женщин и 23 мужчины в возрасте от 33 до 60 лет (49,0 ± 9,4 и 50,7 ± 8,6 лет соответственно).

С учетом приведенных данных обе группы репрезентативны по половому и возрастному признакам.

К атеросклеротическим поражениям в исследуемых группах относились: атеросклеротическое стенозирование магистральных артерий головы (внутренних сонных и позвоночных артерий до 75%, более 75%), окклюзии внутренних сонных артерий. Соответственно в группе I ― 48, 32 и 20%, группе II ― 44, 38 и 18%.

У ряда пациентов диагностировалось мультифокальное атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы у 18 больных группы І и 9 больных клинической группы ІІ. Сочетанное поражение обоих каротидных бассейнов (соответственно 9 и 8 пациентов), каротидного и вертебрального бассейнов (соответственно 7 и 1 пациент), у 2 больных группы I выявлено сочетание окклюзии правой внутренней сонной артерии и стеноза (соответственно 80 и 75%) левой внутренней сонной артерии.

У всех пациентов диагноз дисциркуляторной энцефалопатии ІІ стадии был подтвержден клинически данными неврологического статуса и параклинически ― рентгеновской компьютерной томографией головного мозга.

Сопутствующая компенсированная соматическая патология обнаружена у 15 больных группы І и 7 лиц группы ІІ. Она была представлена: патологией желудочно-кишечного тракта (холецистопанкреатиты, колиты), мочекаменной болезнью, фиброматозом тела матки, дискогенным радикулоневритом.

Результаты исследования

Оценка полученных данных показала, что исследование в запланированном режиме закончили все пациенты. Коэффициент “приверженности лечению” составил 1,0.

Динамическая оценка соматических показателей данных в обеих группах не выявила отклонений от базисных показателей за весь период наблюдения.

Анализ показателей, характеризующих биоэлектрическую активность головного мозга по данным электроэнцефалографии, представлен в табл. 2.

Таблица 2. Динамика показателей биоэлектрической активности
головного мозга у исследованных больных

*p<0,05

Использование исследуемого и референтного препаратов выявило влияние на биоэлектрическую активность мозга пациентов по истечении 21-суточного приема.

Так, для группы І отмечено статистически значимое влияние Тиоцетама на следующие характеристики: доминирующий ритм (уменьшение представленности медленноволновой патологической активности на 41%), форма волн (уменьшение фактов регистрации дезорганизованной формы волн ― 31%), индекс “медленная волна — быстрая волна” (уменьшение доли медленноволновой активности в спектре ― 21%), стволовая дисфункция (увеличение случаев отсутствия признака ― 32%) (p < 0,05). Отмечены недостоверные изменения показателей: вольтаж доминирующего ритма (увеличение амплитуды доминирующего ритма), пароксизмальная активность (увеличение количества случаев регистрации вспышек в α и θ диапазонах). Отмечено отсутствие влияния препарата на показатели межполушарной асимметрии, ирритативной активности.

Оценка динамики биоэлектрической активности пациентов группы ІІ показала статистически значимое влияние приема препарата контроля на показатель стволовой дисфункции (увеличение количества случаев отсутствия регистрации признака ― 24%) (p < 0,05). Нормализующее влияние на доминирующий ритм, форму волн, индекс “быстрая волна ― медленная волна” было статистически не значимым. Следует отметить, что в рассматриваемой группе влияние приема препарата на показатели вольтажа доминирующего ритма и пароксизмальной активности было минимальным и недостоверным.

Таким образом, сравнительная оценка влияния препаратов в клинических группах продемонстрировала большее позитивное влияние на исследуемые показатели препарата Тиоцетам (группа І). В то же время отмечена недостоверная тенденция к увеличению показателей пароксизмальной активности (негативная тенденция), которая также наблюдалась во второй группе.

Данные динамического исследования показателей когнитивных функций представлены в таблице 3.

Таблица 3. Динамика показателей тестирования когнитивных функций

*p<0,05, **p<0,01

Анализ полученных данных показал следующие особенности.

Так, в группе І отмечено статистически значимое положительное влияние Тиоцетама на все исследованные функции: увеличение показателя “количество строк” на 27% (p < 0,05), уменьшение доли ошибок на 32% (p<0.01), ускорение выполнения пробы Шульте на 32% (p < 0,01).

В группе ІІ зарегистрировано статистически значимое положительное влияние приема контрольного препарата на показатель “количество строк” теста Бурдона на 22% (p < 0,05). Количество ошибок в ходе выполнения данного теста уменьшалось, скорость выполнения теста Шульте также претерпевала позитивные изменения, но они были статистически не достоверными.

Таблица 4. Динамика показателей тестирования функции памяти

*p < 0,05, ** p < 0,01.

Анализ показателей в обеих клинических группах свидетельствует о позитивном влиянии исследуемого препарата на основные виды памяти, причем статистически значимым является влияние на моторную и оперативную память, в то время как изменения зрительной и вербальной памяти, будучи позитивными в количественном отношении, не имели статистической значимости.

Количественные характеристики позитивных, статистически значимых влияний Тиоцетама для группы І следующие: улучшение показателей моторной памяти на 43% (p < 0,01), оперативной, эмоциональной, опосредованной — на 41% (p < 0,05), для группы ІІ ― соответственно 22 и 28% (p < 0,05).

Регистрация субъективной симптоматики на фоне назначения исследуемого препарата не выявило существенных отрицательных изменений.

Отмечено отсутствие изменений лабораторных показателей в обеих клинических группах на протяжении времени приема исследуемого препарата.

В настоящем исследовании не зарегистрированы факты развития побочных явлений во время использования препарата в клинических группах (повышенная возбудимость, раздражительность, беспокойство, расстройства сна, повышенная утомляемость, сонливость, аллергические реакции, расстройства функции ЖКТ, головокружение, тремор) либо аллергических реакций у пациентов. Оценка переносимости по использованной балльной шкале ― 3 балла (хорошая переносимость).

На основании результатов клинических испытаний была проведена суммарная оценка эффективности использования препарата Тиоцетам.

Отмечено позитивное влияние препарата Тиоцетам на показатели биоэлектрической активности головного мозга больных дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне атеросклеротического поражения магистральных артерий головы: доминирующий ритм, форма волн, индекс “медленная волна ― быстрая волна”, стволовая дисфункция, когнитивные функции и память (моторная, вербальная, зрительная, оперативная, эмоциональная, опосредованная). Статистически значимым оно является для моторной и оперативной (эмоциональной, опосредованной) памяти. Зарегистрировано преобладание позитивного влияния препарата исследования по сравнению с референтным препаратом.

Таким образом, с учетом вышеизложенных фактов получен суммарный балл эффективности препарата среди участвовавших в исследовании больных: для группы І (Тиоцетам) ― 2,56, для группы ІІ (Пирацетам) ― 2,12.

Итак, по суммарным показателям эффективности Тиоцетам (АО “Галичфарм”) представляет собой лекарственный препарат, способствующий нормализации показателей когнитивных, мнестических функций, биоэлектрической активности головного мозга у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией ІІ стадии на фоне атеросклероза сосудов головного мозга.

Выводы

• Лекарственный препарат Тиоцетам (АО “Галичфарм”) способствует нормализации показателей когнитивных, мнестических функций, биоэлектрической активности головного мозга у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией ІІ стадии на фоне атеросклероза сосудов головного мозга.
• Препарат Тиоцетам имеет хорошую переносимость.
• Рекомендовано использование препарата Тиоцетам в дозе 2 таблетки 3 раза в сутки в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией ІІ стадии на фоне атеросклероза сосудов головного мозга.

Литература

1. Davis P. H., Hachinski V. Epidemiology of cerebrovascular disease. // Neuroepidemiology: A Tribute to Bruce Schoenberg. — CRC Press. Inc., 1991. — P. 258-316.
2. Волошин П. В., Міщенко Т. С. До питання про класифікацію судинних захворювань головного мозку // Укр. вісник психоневрол. — 2002. — Т. 10, Вип. 2 (31). — С. 12-17.
3. Бурцев Е. М. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия // Журн. неврол. и псих. им. С. С. Корсакова — 1998. — №1 — С. 45-48.
4. Яхно Н. Н., Дамулин И. В. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия // Рос. мед. журн. — 1999. — №5. — С. 41-43.
5. Волошина Н. П. Дементирующие процессы головного мозга. — Харьков: Основа, 1997. —181 с.