РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Меропенем по сравнению с имипенемом в профилактике септических осложнений при остром панкреатите: рандомизированное, контролированное исследование

Сокращенное изложение

Manes G., Rabitti P.G. et al.
Pancreas, Vol. 27, No 4, November 2003, 79 — 83

Цель. Профилактическое применение антибиотиков эффективно снижает частоту септических осложнений при остром панкреатите. Целью данного исследования было сравнение эффективности нового карбапенемового антибиотика меропенема с имипенемом, являющимся стандартом профилактического лечения пациентов с тяжелым острым панкреатитом.

Методы. Сто семьдесят шесть пациентов с панкреонекрозом были проспективно распределены в группы профилактического лечения меропенемом 0,5 г трижды в день внутривенно или имипенемом 0,5 г четыре раза в день внутривенно. В каждой группе фиксировались случаи инфицирования зоны некроза поджелудочной железы, частота внепанкреатических инфекций, системные и местные осложнения, необходимость хирургического вмешательства, смертность и продолжительность госпитализации. При подозрении на септическое осложнение панкреонекроза выполнялись пукционная аспирация и культуральное исследование полученного образца. Хирургическая операция выполнялась в случаях панкреонекроза с подтвержденным инфицированием.

Выводы. Между пациентами, леченными меропенемом и имипенемом, не наблюдалось никаких отличий с точки зрения частоты инфицирования поджелудочной железы (11,4% по сравнению с 13,6%), внепанкреатических инфекций (21,6% по сравнению с 23,9%) и клинического исхода. Меропенем так же эффективен, как и имипенем, в предотвращении септических осложнений у пациентов с тяжелым острым панкреатитом.

Kлючевые слова: острый панкреатит, панкреонекроз, инфекция, антибиотикопрофилактика, меропенем, имипенем.

Инфицирование зоны панкреонекроза является одним из наиболее важных определяющих факторов неблагоприятного исхода у пациентов с острым панкреатитом (ОП). При возникновении панкреатогенного сепсиса и септической полиорганной недостаточности смертность может достигать 50%. Поэтому профилактическое назначение антибиотиков важно для предупреждения инфекций при ОП. Несколько исследований последнего десятилетия доказали, что профилактическое применение антибиотиков эффективно снижает частоту септических осложнений панкреатита. Поэтому антибиотикопрофилактика сегодня включена в клиническую тактику ведения тяжелого ОП.

Важными свойствами антибиотиков, использующих для профилактики инфекций при ОП, являются адекватный спектр активности наряду с достижением эффективной концентрации в ткани поджелудочной железы. При использовании карбапенемового антибиотика имипенема достигается высокая концентрация препарата в ткани поджелудочной железы и обеспечивается высочайшая бактерицидная активность против большинства микроорганизмов, являющихся причиной панкреатических инфекций. Профилактическое лечение имипенемом снижает частоту панкреатических и непанкреатических инфекций у пациентов с панкреонекрозом. Более того, доказано, что имипенем более эффективен, чем фторхинолоновый антибиотик пефлоксацин, для предупреждения инфекций, ассоциированных с тяжелым панкреонекрозом (при распространенности некроза более 50%). Поэтому имипенем в настоящее время считается препаратом выбора для предупреждения септических осложнений при ОП. Меропенем принадлежит к тому же семейству антибиотиков, что и имипенем, но имеет несколько дополнительных структурных особенностей, обуславливающих его преимущества перед имипенемом, — более высокую устойчивость к действию почечной дегидропептидазы-1 и расширенный спектр активности против грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Поэтому меропенем может представлять собой весомую альтернативу имипенему.

Целью данного исследования была оценка роли меропенема в предупреждении инфицирования очага панкреонекроза у пациентов с некротическим панкреатитом. По очевидным этическим соображениям мы сравнили полученные данные с контрольной популяцией, леченной имипенемом в проспективном, контролированном, рандомизированном исследовании.

Пациенты и методы

В нашем госпитале наблюдались 620 пациентов с ОП с января 1996 по декабрь 2001. Двести двадцать один из них (35,6%) имели некротический панкреатит. Направленные пациенты с иммунодефицитом или хроническим панкреатитом были исключены из исследования. Подтверждение некроза было получено при ультразвуковом исследовании (УЗИ) и усиленной контрастом компьютерной томографии (KТ) у всех пациентов и во время хирургической операции у 31 пациента. Kритериями включения в исследование были: возраст старше 18 лет, диагноз ОП с установленными на усиленной контрастом KТ доказательствами панкреонекроза, поступление в госпиталь в течение 72 часов от начала заболевания, отсутствие применения антибиотиков в течение 3 дней до госпитализации и концентрация С-реактивного белка, превышающая 120 мг/л в пределах 48 часов с момента поступления. Сто семьдесят шесть пацинтов из 221 (79,6%) соответствовали критериям включения и поэтому были проспективно включены в исследование. От всех пациентов было получено информированное письменное согласие. Простая рандомизация путем генерированного компьютером списка использовалась для получения двух групп из 88 пациентов: первую группу лечили меропенемом по 500 мг внутривенно каждые 8 часов, вторую — имипенемом по 500 мг внутривенно каждые 6 часов. Обе схемы назначались в пределах 24 часов с момента госпитализации в течение как минимум 14 дней. Все пациенты получали обычное поддерживающее лечение; эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография наряду с эндоскопической сфинктеротомией была выполнена у 96 пациентов с билиарными формами. Распространенность некроза поджелудочной железы оценивалась с помощью усиленной контрастом KТ в течение 24 часов с момента поступления, степень распостраненности определялась в%, в зависимости от объема вовлеченной ткани поджелудочной железы — до 30%, от 30 до 50% и более 50%. За клиническим течением заболевания велось наблюдение с использованием рутинных лабораторных методов и показателей септического состояния. Усиленная контрастом KТ и ультразвуковое исследование повторялись при необходимости обоснования клинического результата. В случаях повышения температуры более 38?С выполнялось бактериологическое исследование крови, мочи, мокроты (и центрального венозного катетера при наличии последнего). При подозрении на септическое осложнение панкреатита выполнялась тонкоигольная аспирация под контролем KТ или УЗИ с последующим культуральным исследованием полученных образцов. Хирургическое вмешательство выполнялось при подтверждении инфицирования очага некроза и в иных отдельных случаях. Появление полиорганной недостаточности при наличии асептического некроза не расценивалось как показание к хирургической операции. Тяжесть заболевания оценивалась по критериям шкалы Глазго и по баллам, полученным при усиленной контрастом KТ.

Таблица 1. Основные демографические
и клинические характеристики обеих групп исследования

УK-KТ —усиленная контрастом компьютерная томография.

Статистический анализ

Появление панкреатической инфекции являлось первичной конечной точкой исследования. Вторично мы исследовали частоту внепанкреатических инфекций, необходимость хирургической операции, смертность и продолжительность госпитализации.

Результаты

Характеристики пациентов показаны в таблице 1. Обе группы были подобными по демографическим показателям, тяжести панкреатита, этиологии заболевания и сопутствующим заболеваниям (данные не указаны). Основные особенности течения и исхода ОП в обеих группах представлены в таблице 2.

Таблица 2. Клинические особенности течения,
осложнений и исхода у пациентов обеих групп исследования

ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Общая частота панкреатического сепсиса составила 12,5% (22 из 176 пациентов). По показателям частоты инфицирования панкреонекроза между двумя группами разницы не было [10 из 88 (11,4%) в группе меропенема по сравнению с 12 из 88 (13,6%) в группе имипенема]. У 17 из 22 пациентов (77,3%) с возникшим панкреонекрозом была распространенная форма некроза (более 50% объема железы); отличия между двумя группами по этому показателю отсутствовали.

Между двумя группами также не было различий по частоте внепанкреатических инфекций. В группе меропенема внепанкреатические инфекции наблюдались у 19 пациентов (21,6%), среди них было 14 бронхолегочных инфекций, 4 инфекции мочевыделительной системы, 3 инфекции желчевыводящих путей, 1 инфицированный асцит и 3 инфекции центрального венозного катетера; у 6 пациентов наблюдались инфекции двух или более органов одновременно. В группе имипенема у 21 пациента (23,9%) развились следующие внепанкреатические инфекции: 13 бронхолегочных инфекций, 6 инфекций мочевыделительной системы, 4 инфекции желчевыводящих путей и 2 инфекции центрального венозного катетера; у 4 пациентов наблюдались инфекции двух или более органов одновременно. Результаты культурального исследования из центральных венозных катетеров засвидетельствовали необходимость присоединения второго антибиотика (оксациллина) в 3 случаях (2 в группе имипенема и 1 в группе меропенема).

Частота полиорганной недостаточности также не различалась между группами. Это осложнение возникло у 14 пациентов (7,9%) (6 в группе меропенема и 8 в группе имипенема, что является несущественной разницей). Сочетание инфицирования очага некроза и полиорганной недостаточности наблюдалось у 2 пациентов группы меропенема и 3 пациентов группы имипенема. Хирургическому вмешательству подвергся 31 пациент (17,6%) — 15 пациентов группы меропенема и 16 пациентов группы имипенема, что является несущественной разницей. Общая смертность составила 12,5% (22 пациента), а при сопоставлении количества смертей между двумя группами исследования различий не наблюдалось (табл. 2). В группе меропенема умерло 12 пациентов: 4 пациента после хирургической операции по поводу инфицированного панкреонекроза, 4 пациента от полиорганной недостаточности, 1 пациент — вследствие кровотечения из псевдокисты и 3 пациента от причин, не связанных с ОП (1 — от внутримозгового кровотечения, 1 — от инфаркта миокарда и 1 — от цирроза печени в терминальной стадии). В группе имипенема умерло 10 пациентов: 4 пациента после хирургической операции по поводу инфицированного панкреонекроза, 5 пациентов от полиорганной недостаточности и 1 — вследствие сердечной аритмии.

Таблица 3. Микробиологические изоляты
и время до развития инфекции в двух группах исследования

В таблице 3 указаны микробиологические изоляты у пациентов с инфицированным панкреонекрозом. Микробиологическая монофлора присутствовала у 17 из 22 пациентов с инфицированным некрозом (77,3%), полифлора — у остальных 5 (22,7%). Преимущественно присутствовали бактерии, обычно чувствительные к карбапенемовым антибиотикам. У трех пациентов развились инфекции, вызываемые Staphylococcus aureus, полирезистентные in vitro к антибиотикам; у этих пациентов карбапенемы были отменены и назначены внутривенно ванкомицин (2 случая) или стрептограмин (1 пациент). Умерли все три пациента с инфицированным Xanthomonas maltophilia панкреонекрозом. Грибковой флоры в изолятах обнаружено не было. Панкреатические инфекции развились в течение первых двух недель заболевания у 10 пациентов (45,4%), на третьей неделе — у других 8 пациентов (36,4%) и только у 4 пациентов (18,2%) — на четвертой неделе. Каких-либо различий между двумя группами по времени, в течение которого развился сепсис, не наблюдалось (табл. 3).

Обсуждение

Современное мнение, базирующееся на экспериментальных и клинических исследованиях, поддерживает лечение пациентов с тяжелым ОП антибактериальными препаратами широкого спектра действия, способными воздействовать на некротические ткани поджелудочной железы, такими как имипенем или фторхинолоны. Со времени введения протоколов антибиотикопрофилактики наблюдается резкое снижение частоты инфицирования очагов некроза. Современный мета-анализ опубликованных рандомизированных, контролированных исследований засвидетельствовал, что антибиотикопрофилактика при тяжелом ОП эффективна в снижении как частоты инфицирования, так и смертности, если применяемые антибиотики хорошо проникают в ткань поджелудочной железы и обладают антимикробной активностью против микроорганизмов, наиболее часто вызывающих панкреатические инфекции.

В этом исследовании мы тестировали новый карбапенемовый антибиотик меропенем, который по сравнению с имипенемом более активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. По этическим соображениям мы решили не проводить исследование лечения без использования антибиотиков, а тестировать меропенем в сравнении с имипенемом, имеющим доказанную эффективность в качестве профилактического лечения при тяжелом ОП. Для получения наиболее полной информации это исследование было спланировано для максимального изучения антибиотикопрофилактики при ОП. Исследование было проведено в одном центре, поэтому данные, вероятнее всего, являются однородными и на них не влияют различия в популяции исследования, в лечении заболевания и в общей тактике ведения пациентов с ОП. Этим фактом вместе с необходимостью отбора пациентов с четко определенными характеристиками объясняется продолжительность данного исследования (6 лет). Мы обнаружили, что профилактика имипенемом и меропенемом ассоциируется с одинаковой частотой инфицирования участка некроза. Общая частота инфекций была сравнима с показателями, сообщаемыми другими авторами при лечении пациентов имипенемом и другими антибиотиками. В обеих группах также наблюдались подобные результаты относительно частоты внепанкреатических инфекций и общего клинического течения заболевания, т. е. частоты местных и системных осложнений, полиорганной недостаточности, необходимости операции, смертности и продолжительности госпитализации (табл. 2). Потенциальные фармакологические преимущества меропенема перед имипенемом, особенно повышенная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, не привели в этом исследовании к улучшению клинической эффективности первого антибиотика. В сумме в обеих группах было выявлено 22 случая панкреатических инфекций. Преобладали бактерии, обычно чувствительные к карбапенемовым антибиотикам, а нечувствительные бактерии (метициллинорезистентный S. aureus и Х. maltophilia) были выделены только у 6 пациентов. Этот факт наводит на мысль, что инфицирование некротизированного участка поджелудочной железы может возникать несмотря на адекватную антибиотикопрофилактику и что несмотря на широкий спектр антимикробной активности лечение карбапенемовыми антибиотиками может приводить к селекции резистентных бактерий. В данном исследовании у 77,3% пациентов с панкреатическими инфекциями наблюдался некроз более 50% ткани железы. Это подтверждает наш предыдущий вывод относительно того, что распространенность некроза тесно взаимосвязана с риском панкреатической инфекции. Данное утверждение, поддерживаемое многими другими авторами в течение последнего десятилетия, недавно было поставлено под сомнение Perez и соавт., которые в ретроспективном исследовании большого количества пациентов обнаружили, что распространенный панкреонекроз не сопровождается повышенной частотой инфицирования некротической зоны или органной недостаточности.

Клинический опыт учит нас, что тяжесть заболевания, вероятно, является важным фактором в выявлении эффективности антибиотикопрофилактики при ОП. Возможно, определенное влияние оказывает нарушение иммунитета вследствие интенсивного воспалительного процесса, возникающего у пациентов с тяжелым заболеванием. Однако мы не можем исключить, что уменьшение проникновения антибиотиков в большую зону некроза может быть причиной неэффективности антибиотикопрофилактики. Способность к проникновению разных антибиотиков в ткань и секрет поджелудочной железы оценивались при разных заболеваниях поджелудочной железы (ОП, хронический панкреатит и рак поджелудочной железы). Bassi и сотр. наблюдали, что концентрация имипенема в некротической ткани поджелудочной железы не всегда превышает минимальную ингибирующую концентрацию для тестируемых штаммов, а повторное назначение антибиотиков усиливает их внедрение в зону некроза. Поэтому, очевидно, слишком низкая концентрация (меньше минимальной ингибирующей концентрации) антибиотика в большой зоне некроза может способствовать селекции бактериальных штаммов, резистентных к антибиотикам.

Сообщается, что частота инфекций, вызванных грибками и другими нечувствительными микроорганизмами, возросла после внедрения в клиническую практику антибиотикопрофилактики. В нашем исследовании у 3 пациентов выявлена инфекция Candida albicans центрального венозного катетера, но в зоне некроза поджелудочной железы грибков обнаружено не было. И наоборот, мы наблюдали инфицирование очага некроза редкими патогенами, такими как X. maltophilia (3 пациента с летальным исходом), и другими нечувствительными бактериями, такими как метициллин-резистентный S. aureus (3 пациента). Эти данные соответствуют некоторым современным сообщениям о подобных инфекциях при ОП и отражают изменение инфекционной модели и тенденцию к возрастанию бактериальной резистентности, описанную в других отделениях, преимущественно в отделениях интенсивной терапии.

Итак, наше исследование наводит на мысль, что новый карбапенемовый антибиотик меропенем (вследствие своего широкого антимикробного спектра и отличной способности к проникновению в зону некроза поджелудочной железы) представляет собой весомую альтернативу имипенему для профилактики инфекций при ОП. С экономической точки зрения использование меропенема вместо имипенема экономит 200 американских долларов при одном курсе лечения в течение 2-х недель. Дальнейшие исследования должны определить оптимальную дозу антибиотика в зависимости от клинических обстоятельств, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями и большой зоной некроза, которые все еще представляют особую клиническую проблему для практикующих врачей.

Перевод Федора Юрочко