РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические последствия лечения пациентов, страдающих гипертензией и имеющих высокий сердечно-сосудистый риск, которым назначали схемы терапии на основе вальзартана или амлодипина: рандомизированное исследование VALUE

Скорочений виклад

S. Julius, S. E. Kjeldsen, M. Weber et al. для группы исследователей VALUE
Lancet 2004; 363: 2022-31

Введение

Опубликованы данные о существенной пользе препаратов из группы антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) для профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Однако большие исследования гипертензии не смогли засвидетельствовать существенных различий между схемами лечения на основе диуретиков, бета-блокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ или альфа-блокаторов. Исследование LIFE засвидетельствовало преимущества блокатора рецепторов ангиотензина ІІ лозартана перед бета-блокатором атенололом у гипертензивных пациентов с гипертрофией левого желудочка, в основном, относительно снижения на 25% частоты инсультов. Во втором национальном Австралийском исследовании артериального давления сообщили о меньшем количестве сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, которых лечили ингибитором АПФ по сравнению с диуретиками. Поэтому вопрос, может ли механизм действия антигипертензивных препаратов влиять на их клинический эффект, остается нерешенным.

Исследование VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) позволило еще раз проверить эту гипотезу, сравнив эффекты двух современных препаратов. Исследование VALUE было построено таким образом, чтобы сравнить эффекты схем лечения на основе блокатора ангиотензиновых рецепторов вальзартана или антагониста кальция амлодипина* на сердечную заболеваемость и смертность у пациентов с эссенциальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Гипотезой исследования было то, что при таком же уровне контроля артериального давления (АД) лечение на основе вальзартана будет иметь преимущества перед лечением на основе амлодипина относительно снижения сердечной заболеваемости и смертности. Имеются веские доказательства того, что повышенные концентрации ангиотензина ІІ являются независимым фактором риска сердечного заболевания. Ожидали, что вальзартан снизит сердечную заболеваемость, и это снижение будет выходить за пределы чисто гипотензивного эффекта. Амлодипин был выбран в качестве препарата для сравнения, поскольку он эффективно снижает АД, однако наличие у него специфических кардиопротективных свойств не доказано.

*В Украине препарат зарегистрирован компанией “Пфайзер” под названием НОРВАСК.

В исследовании использовали специфический алгоритм, который зависел от возраста, риска и факторов заболевания с целью включения популяции пациентов с гипертензией и высоким риском возникновения заболевания сердца. В этой статье мы приводим основные результаты исследования.

Методы

Дизайн исследования

Исследование VALUE было проспективным, мультинациональным, двойным слепым, рандомизированным, активно контролированным исследованием с использованием параллельных групп. Первичной задачей было сравнение длительных эффектов антигипертензивной терапии, которую начинали с вальзартана или амлодипина, на сердечную заболеваемость и смертность при одинаковом уровне достигнутого АД у гипертензивных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Медикаменты для исследования применялись в капсулах, которые невозможно было различить по внешнему виду. Таблетки гидрохлоротиазида назначались открыто.

За безопасностью следил независимый наблюдательный комитет.

Популяция и лечение

В исследование VALUE включали пациентов 50 лет и старше, с леченной или нелеченной гипертензией и заранее определенным сочетанием сердечно-сосудистых факторов риска и сердечно-сосудистого заболевания.

Определенными факторами риска были: мужской пол, возраст старше 50 лет, верифицированный сахарный диабет, активное курение, высокий уровень общего холестерина, признаки гипертрофии левого желудочка на ЭКГ, протеинурия и повышенный креатинин сыворотки между 150 и 265 мкмоль/л. Определенными заболеваниями были верифицированная ИБС, цереброваскулярное заболевание или окклюзивное заболевание периферических артерий, а также гипертрофия левого желудочка с признаками перегрузки на ЭKГ.

Пациенты, уже получавшие антигипертензивное лечение, прекращали принимать предыдущие препараты и сразу переходили в одну из ветвей исследования VALUE (вальзартан 80 мг или амлодипин 5 мг), минуя период приема плацебо (см. рис. 1). Для нелеченных пациентов гипертензию определяли как среднее систолическое АД в положении сидя между 160 и 210 мм рт. ст. и среднее диастолическое АД в положении сидя ниже 115 мм рт. ст. Пациентов с хорошо контролированной гипертензией также включали в исследование и нижней границы АД для них не устанавливали.

Рис. 1. Дизайн исследования.

В — вальзартан. А — амлодипин. ГХТЗ — гидрохлоротиазид.

За пациентами наблюдали от 4 до 6 лет с регулярными визитами. Медикаментозное лечение титровали вверх в пять ступеней, чтобы достичь целевого АД ниже 140/90 мм рт. ст.

Клинические последствия

Первичной конечной точкой было время до возникновения первого сердечного эпизода (совокупная точка внезапной сердечной смерти, фатального ИМ, смерти во время или после чрескожного коронарного вмешательства или аорто-коронарного шунтирования, смерть вследствие сердечной недостаточности, смерть в связи с недавним ИМ, подтвержденным на аутопсии, сердечная недостаточность, требующая госпитализации, нефатальный ИМ или любая неотложная процедура, проведенная для предотвращения обширного ИМ). Заранее определенными вторичными конечными точками были фатальный и нефатальный ИМ, фатальная и нефатальная сердечная недостаточность, фатальный и нефатальный инсульт. Заранее также запланировали анализы смертности по всем причинам и новых случаев диабета.

Для выявления новых случаев диабета мы исключали из анализа всех пациентов, которые при включении в исследование имели диагноз диабета, получали противодиабетические препараты либо имели патологические уровни глюкозы. Диагноз диабета, возникшего впервые, устанавливали, если концентрация глюкозы в сыворотке превышала 7,8 ммоль/л.

Исследование завершилось 5 декабря 2003 года.

Результаты

15 313 пациентов рандомизировали в исследование в 31 стране в период с сентября 1997 года по ноябрь 1999 года. Обе группы лечения были подобны по демографическим характеристикам, тяжести гипертензии, приему антигипертензивных препаратов до исследования и наличию сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. В анализ включили 15 245 рандомизированных пациентов. Из-под наблюдения вышли всего лишь 90 пациентов (0,6%).

Среднее время наблюдения составляло 4,2 года. 5636 пациентов в группе вальзартана (73,7%) и 5691 пациент в группе амлодипина (74,9%) получали исследуемый препарат на протяжении всего периода наблюдения. Процент пациентов, получавших монотерапию вальзартаном (как последний зарегистрированный исследуемый медикамент), был существенно ниже, чем процент пациентов, получавших монотерапию амлодипином, кроме того, больший процент пациентов в группе вальзартана получал более высокую дозу исследуемого препарата плюс гидрохлоротиазид плюс другой антигипертензивный препарат, нежели в группе амлодипина. Средняя суточная доза составляла 151,7 мг для вальзартана и 8,5 мг для амлодипина.

На момент завершения исследования либо на момент последнего визита среднее АД было 139,3/79,2 мм рт. ст. у пациентов из ветви вальзартана и 137,5/77,7 мм рт. ст. у пациентов из ветви амлодипина (снижение АД по сравнению с исходным уровнем до конца исследования составляло 15,2/8,2 и 17,3/9,9 мм рт. ст. для ветвей вальзартана и амлодипина соответственно; р < 0,0001 между группами, рис. 2). Через 1 месяц лечения АД в группе амлодипина было существенно (4,0/2,1 мм рт. ст.) ниже, чем в группе вальзартана. Через 6 месяцев разность уменьшилась до 2,1/1,6 мм рт. ст. После этого средняя разность между АД составляла 2,0/1,6 мм рт. ст. Целевые показатели АД были достигнуты у 4392 (58%) пациентов из группы вальзартана и 4793 (64%) из группы амлодипина для систолического АД (<140 мм рт. ст.) и соответственно у 6652 (88%) и у 6940 (92%) для диастолического давления (<90 мм рт. ст.). Целевое АД (для систолического и диастолического) было достигнуто у 4274 (56%) пациентов в группе вальзартана и 4694 (62%) в группе амлодипина.

Рис. 2. Систолическое и диастолическое АД и разность АД между группами лечения (вальзартан-амлодипин) на протяжении периода наблюдения.
Разность АД между группами лечения была значимой (<0,000) в любой временной точке. Общая разность систолического АД = 2,23 мм рт. ст.; общая разность диастолического АД = 1,59 мм рт. ст.

Основные данные, касающиеся влияния на клинические последствия, приведены в таблице 1. Частота основного показателя, а именно совокупной точки сердечной смертности и заболеваемости между двумя группами существенно не различалась. Из вторичных конечных точек инфаркт миокарда гораздо чаще (р=0,02) наблюдался в группе вальзартана, тогда как частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и инсульта (фатального и нефатального) была подобной между двумя группами. Частота всех сердечно-сосудистых событий, включая инсульт, составила 1074 в группе вальзартана, в противовес 1021 в группе амлодипина. Частота смерти от всех причин существенно не отличалась между группами. Новые случаи диабета возникали гораздо реже у пациентов из группы вальзартана, чем у пациентов из группы амлодипина (p < 0,0001).

Таблица 1. Конечные точки (впервые возникшие в какой-либо категории)

*Фатальный и нефатальный. **Соотношение шансов. Частота возникновения базируется на пациентах, у которых на момент включення в исследование диабета не было.

Кривые Каплана-Мейера для первичной и вторичных конечных точек изображены на рисунках 3 и 4. Более высокие соотношения шансов в пользу амлодипина отмечались для всех конечных точек на протяжении первых шести месяцев лечения, когда отличия АД между группами лечения были наиболее значимыми. В последующие месяцы отмечали ослабление в соотношениях шансов возникновения событий. Для госпитализаций по поводу сердечной недостаточности обнаружили тенденцию в пользу вальзартана на протяжении последних 4 лет исследования.

Рис. 3. Кривые Каплана-Мейера для первичной совокупной конечной точки.

Рис. 4. Кривые Каплана-Мейера для вторичных конечных точек и смертности от всех причин.

Обе стратегии лечения переносились хорошо с небольшим числом тяжелых побочных эффектов (таблица 2). Самый частый побочный эффект — отеки, в том числе периферические отеки, вдвое чаще наблюдались в группе амлодипина, по сравнению с группой вальзартана. Гипокалиемия также чаще наблюдалась в группе амлодипина. Тогда как головокружение, головные боли и диарея чаще наблюдались в группе вальзартана, хотя частота этих событий была низкой. О стенокардии также чаще сообщали пациенты из группы вальзартана. 911 пациентов из группы вальзартана (11,9%) и 983 (12,9%) из группы амлодипина прекратили лечение по причине побочных эффектов.

Таблица 2. Побочные эффекты

*С частотой >3% и разностью между группами лечения >1%. **Считались серьезными.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование VALUE было создано для проверки гипотезы о том, что при таком же уровне контроля АД схема лечения на основе вальзартана будет лучшей, нежели на основе амлодипина для кардиопротекции у пациентов с гипертензией. Что касается первичной совокупной конечной точки сердечной заболеваемости и смертности, а также смертности от всех причин, существенных отличий между группами лечения обнаружено не было. В группе амлодипина частота инфаркта миокарда оказалась ниже, а частота новых случав диабета была выше, нежели в группе вальзартана. Наиболее постоянным и статистически существенным отличием между группами был контроль АД: лечение на основе амлодипина было гораздо эффективнее относительно снижения АД, особенно на ранних фазах лечения. Различия в артериальном давлении между схемами лечения были такими: 4,0/2,1; 4,3/2,5; 3,0/2,0; 2,4/1,7; 2,1/1,6 и 2,0/1,5 мм рт. ст. соответственно через 1, 2, 3, 4, 6 и 12 месяцев лечения, после чего эта разность стабилизировалась на уровне 1,5/1,3 мм рт. ст.

Различия в контроле артериального давления в сравниваемых группах в исследовании VALUE усложняют интерпретацию результатов. Неспособность достичь эквивалентных уровней АД, особенно систолического АД, в группах лечения была частой особенностью сравнительных исследований влияния антигипертензивной терапии на клинические последствия. Положительные тенденции относительно влияния на АД в определенной группе лечения могут усиливать либо объяснять влияние на конечные точки в одних исследованиях либо маскировать отличия в других. Из мета-регрессивного анализа сделали вывод, что результаты современных исследований можно объяснить, в основном, обнаруженными различиями в систолическом АД, что в некоторых случаях может отражать выбранные дозы исследуемых препаратов. Отсутствие сопоставимого АД в конце слепого исследования преимущественно отражает ограниченный диапазон имеющейся дозы препарата. Диапазон применяемых доз еще больше сужается регуляторными отличиями в международных исследованиях. Когда планировалось исследование VALUE, для лечения гипертензии в мире была одобрена доза вальзартана 80–160 мг. Для вальзартана в диапазоне доз 40–160 мг была задокументирована линейная связь доза-реакция АД без каких-либо признаков достижения плато. Однако доза 320 мг, которая применялась для лечения сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка, не была одобрена для лечения гипертензии.

Общая совокупная конечная точка заболеваемости и смертности не отличалась между двумя ветвями лечения в исследовании VALUE. Существенно больше ИМ отмечалось в группе лечения на основе вальзартана. Однако в популяции исследования VALUE, которая характеризовалась высоким риском возникновения ИБС, 79% дополнительных случаев ИМ в группе вальзартана возникли в первые 2 года исследования. После того, когда разность между группами в отношении АД уменьшилась, тенденция к большей частоте ИМ стала менее выраженной. Более ранние и последующие плацебо-контролированные исследования засвидетельствовали, что снижение АД уменьшает частоту ишемических эпизодов в такой же степени, независимо от типа используемых препаратов. Однако такая же степень снижения АД привела к существенно меньшему снижению частоты ИМ, по сравнению со снижением частоты инсультов. Это наблюдение поддерживало мнение, что чрезмерный риск ИБС при гипертензии может объясняться каким-либо другим механизмом, не только гипертензией. Эта мысль, в свою очередь, подкрепила надежды, что новые препараты могут обеспечить более эффективную защиту от ИМ. Опубликованные данные не смогли подтвердить такие дополнительные защитные эффекты. При прямых сравнениях препаратов диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция в стандартных дозировках оказывали одинаковые эффекты. В конце концов, данные последних исследований не засвидетельствовали разности в частоте возникновения ИБС между блокаторами ангиотензиновых рецепторов и препаратами, используемыми для сравнения. В исследовании VALUE, как и в предыдущих исследованиях, положительный эффект снижения АД был более выражен для инсульта, чем для ИМ. Большинство дополнительных инсультов в группе вальзартана появились в первый год, когда отличия в АД между группами были наибольшими. Однако уменьшение дополнительного числа ИМ в группе амлодипина выявили на год позже, нежели количество инсультов. Мы не знаем, что может значить эта находка — то, что репаративные процессы в сосудах требовали больше времени, или наличие некоторых, не связанных с АД, отличий между препаратами.

Во второй половине исследования VALUE обнаружили тенденцию к меньшему числу госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в группе вальзартана, хотя разность не достигла статистической значимости. Пациенты, получающие антагонисты кальция, склонны к периферическим отекам, появление которых ошибочно может интерпретироваться как сердечная недостаточность. В исследовании VALUE диагноз сердечной недостаточности подтверждался группой экспертов и его не выставляли только на основании наличия отеков голеней.

Мета-анализ исследований антигипертензивного лечения свидетельствовал о снижении частоты сердечной недостаточности в пользу препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, по сравнению с другими препаратами, в том числе антагонистами кальция. Длительное применение эналаприла у человека снижает тонус симпатической нервной системы, тогда как продолжительный прием амлодипина — повышает его. Предполагалось, что такие отличия по реакции на снижение АД могут приводить к различиям в клинических последствиях. Хотя отличия и не достигли статистической значимости, тенденция к более выраженному снижению частоты сердечной недостаточности в группе вальзартана совпадает с оригинальной гипотезой.

В исследовании VALUE частота инсультов была ниже в группе амлодипина, по сравнению с группой вальзартана. По сравнению с другими антигипертензивными препартами, более выраженное снижение риска инсульта при приеме антагонистов кальция было засвидетельствовано в некоторых исследованиях, однако не во всех. Мета-анализ засвидетельствовал, в целом, более значимое снижение частоты инсультов при использовании антагонистов кальция. Однако в различных исследованиях, в том числе с применением антагонистов кальция, оказалось, что частота инсульта прямо связана с обнаруженными отличиями во влиянии на АД между активными препаратами и плацебо, между более и менее интенсивной терапией либо между разными гипотензивными препаратами.

В исследовании LIFE лечение на основе лозартана было лучшим, нежели на основе атенолола, относительно снижения частоты инсультов, несмотря на практически идентичный контроль АД. Однако невозможно определить, отражает ли такое снижение частоты инсультов только положительное влияние блокаторов ангиотензиновых рецепторов или отрицательный сосудистый эффект бета-блокаторов. В исследовании SCOPE существенное отличие в АД между группами исследования в основном может объяснить снижение частоты инсультов в группе кандесартана. Предполагалось, что даже незначительное снижение АД может быть важным для уменьшения частоты инсультов. Временное соотношение избытка инсультов в группе вальзартана в исследовании VALUE скорее всего можно объяснить отличиями АД между группами, которые были наиболее выраженными в первый год лечения.

Контроль АД к концу исследования VALUE преимущественно отвечал настоящим стандартам. В конце исследования в обеих группах был достигнут хороший контроль АД.

Частота новых случаев диабета в исследовании VALUE была существенно ниже в группе вальзартана, по сравнению с группой амлодипина. По сравнению с диуретиками или бета-блокаторами, уменьшение числа новых случаев диабета наблюдалось при лечении ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Диуретики и бета-блокаторы отрицательно влияют на углеводный обмен, тогда как антагонисты кальция и ингибиторы АПФ считаются метаболически нейтральными. В исследовании VALUE при сравнении антагониста кальция и блокатора ангиотензиновых рецепторов в группе вальзартана обнаружили уменьшение числа новых случаев сахарного диабета на 23%, что может свидетельствовать об активном положительном эффекте этого препарата на длительный метаболизм глюкозы. Подобное снижение выявили для лизиноприла по сравнению с амлодипином в исследовании ALLHAT, что может свидетельствовать о том, что такое воздействие связано с блокадой биологических эффектов ангиотензина ІІ.

Пациенты в каждой группе лечения исследования VALUE имели небольшое число побочных эффектов. Отеки наблюдались чаще, а стенокардия — реже в группе амлодипина, чем в группе вальзартана, чего можно было ожидать, учитывая фармакологический профиль амлодипина. Некоторые из менее распространенных побочных эффектов чаще развивались у пациентов, рандомизированных на прием вальзартана. Эта находка может противоречить общему мнению о плацебоподобной переносимости блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Однако, поскольку АД хуже контролировалось в группе вальзартана, у этих пациентов применялось больше дополнительных антигипертензивных препаратов, чем можно объяснить профиль побочных эффектов. Все же следует помнить, что в таких исследованиях как VALUE сравнивают комбинации лекарств, а не отдельные препараты.

Результаты исследования VALUE могут обеспечивать важные и прагматичные уроки о дизайне, проведении и анализе дальнейших исследований влияния антигипертензивного лечения на клинические последствия. Результаты исследования обеспечивают также новый взгляд на клиническую значимость быстрого достижения контроля АД — находки свидетельствуют, что рекомендуемых целевых уровней АД следует достигать в пределах относительно короткого промежутка времени (недель, а не месяцев), по крайней мере у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Кроме того, результаты обращают внимание на клиническую важность относительно небольших различий АД в пределах диапазона нормальное-умеренно повышенное АД. Достижение адекватного контроля АД у пациентов высокого риска часто требует назначения комбинированной терапии изначально.

Подготовил Владимир Павлюк