РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изменения легочной функции у недоношенных младенцев, перенесших респираторный дистресс-синдром, после раннего лечения амброксолом: результаты рандомизированного исследования

Сокращенное изложение

Schmallsch G., Wauer R. R., Bohme B.
Pediatric Pulmonology 27: 104-112 (1999)

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией Берингер Ингельхайм под названием ЛАЗОЛВАН.

С конца 1950-х годов известно, что причиной респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных новорожденных является дефицит либо дисфункция легочного сурфактанта. Повысить сниженное количество альвеолярного сурфактанта у младенцев с РДС после рождения можно тремя путями: 1) эндотрахеальной инстилляцией экзогенного сурфактанта; 2) усилением эндогенного биосинтеза сурфактанта и его секреции клетками ІІ типа и 3) угнетением клиренса сурфактанта.

Многочисленные исследования засвидетельствовали эффективность заместительной терапии сурфактантом при РДС, однако лишь в отдельных исследованиях изучалась клиническая эффективность препаратов, стимулирующих синтез или освобождение эндогенного сурфактанта.

Предшествующие исследования на плодах животных засвидетельствовали, что амброксол усиливает биосинтез и секрецию сурфактанта альвеолярными клетками ІІ типа. Мало того, амброксол концентрируется в легочной ткани и может также проявлять антиоксидантные и противовоспалительные свойства.

С целью изучения способности амброксола улучшать клиническое течение РДС было проведено многоцентровое, рандомизированное, двойное-слепое исследование. В данной статье описана легочная функция после экстубации с целью оценки эффективности амброксола у новорожденных с РДС.

Материалы и методы

Клиническое исследование проводилось в неонатальных центрах Университета Гумбольдта (Берлин) и Технического университета (Дрезден). Критерии включения: 1) масса тела при рождении <1500 г и гестационный возраст плода <34 недель: 2) рентгенологические находки, характерные для РДС (градация по Бомселю); 3) необходимость механической вентиляции; 4) инспираторная фракция кислорода (F_I.O2)>0,4 для поддержания парциального давления кислорода в артериальной крови (Р_аО2)>50 мм рт. ст. Критерии исключения: 1) положительная гемокультура из умбиликальных сосудов при рождении; 2) большие мальформации (трисомия 13 и 18, пороки сердца, за исключением незаращенного артериального (Боталлова) протока, гастрошизис и атрезия кишечника) и/или 3) невозможность завершить протокол исследования.

В исследование были включены 102 пациента, выжившие в течение 28 дней. Характеристики пациентов обеих групп лечения (амброксол и плацебо) приведены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов, выживших в течение 28 дней

На протяжении первых 5 дней жизни каждому ребенку вводились 30 мг/кг амброксола или изотонического раствора натрия хлорида за день. Бутылочки для исследования содержали либо 2 мл изотонического раствора натрия хлорида, либо 15 мг амброксола, разведенного в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида. Общая ежедневная доза была разделили на четыре индивидуальные дозы по 7,5 мг/кг и вводилась в виде инфузии на протяжении 5 минут каждые 6 часов.

Исследование легочной функции

Определение вентиляционной функции и механики легких выполнялось после экстубации на 7, 14, 21 и 28 дни. Измерение легочной функции проводилось приблизительно через 30 минут после кормления, не используя каких-либо седативных препаратов.

Оценивались легочные циклы, свободные от артефактов (5–10), и определялись дыхательный объем (V_T), частота дыхания (f) и изменения максимального давления в пищеводе (P_es.max). На основании этих параметров подсчитывались минутная вентиляция (V'_E) и соотношение V_T и P_es.max (V_T/P_es.max). Вместо измерения эластичности (С) и резистентности (R) легких, согласно анализу Мида-Виттенбергера, вычислялся показатель V_T/P_es.max; он не зависит от каких-либо предположений о легочной механике и характеризует прежде всего эластические свойства легких.

В этом возрасте легочные параметры можно сравнивать только с учетом стадии созревания и развития новорожденного. Поэтому мы разработали перцентильные кривые для измеряемых параметров при различных значениях массы тела. В этом исследовании результаты определения легочной функции были представлены в виде актуальных параметров и соответственно своей локализации на перцентильной кривой.

Результаты

Недоношенные новорожденные (102) были рандомизированы на прием амброксола (52) или плацебо (50). Таблица 2 отражает характеристики экстубированных пациентов, у которых определялась легочная функция; статистически значимых отличий между обеими группами лечения не наблюдалось. Экстубация на протяжении первых 4 недель жизни была выполнена 42/52 пациентам (81%) в группе амброксола и 36/50 (72%) в группе плацебо; на седьмой день были экстубированы 24/42 (57%) новорожденных из группы амброксола и 16/36 (44%) из группы плацебо.

Таблиця 2. Характеристики экстубированных новорожденных,
у которых исследовалась легочная функция в первые 4 недели жизни

Абсолютные и перцентильные дыхательные объемы (рис. 1) в обеих группах были приблизительно одинаковыми, и дыхательный объем оставался относительно постоянным около пятидесятой перцентили на протяжении периода наблюдения. Разность в частоте дыхания также не была существенной (рис. 2). Трансформация в перцентили свидетельствует, что частота дыхания в обеих группах была несколько выше пятидесятой перцентили. Не было зафиксировано каких-либо существенных отличий в показателях минутной вентиляции (рис. 3).

В отличие от вентиляционных параметров, существенные различия между двумя группами лечения наблюдались в отношении показателя легочной механики V_T/P_es.max (рис. 4). Для обеих групп этот показатель находился ниже десятой перцентили, и нормализация данных существенно различалась между двумя группами на 7-й день. В группе амброксола V_T/P_es.max достиг десятой перцентили на 10-й день, то есть гораздо (P < 0,05) раньше, чем в группе плацебо (23-й день). На 28-й день легочная механика в обеих группах нормализовалась и разность показателей по обеим группам больше не была статистически значимой.

Рис. 1. Изменения абсолютного (верх) и перцентильного (низ) дыхательного объема в группах амброксола и плацебо.

Рис. 2. Изменения h2> (верх) и перцентильной (низ) частоты дыхания в группах амброксола и плацебо.

Обсуждение

Целью данного клинического исследования было выяснить, может ли амброксол оказать положительное влияние на течение РДС у недоношенных новорожденных и существенно улучшить показатели по всем конечным точкам. Это исследование было проведено на территории бывшей Германской Демократической Республики, когда сурфактант еще не был доступен. Поэтому на фармакологические эффекты не могла повлиять заместительная терапия сурфактантом.

В отличие от клинических результатов, влияние лечения амброксолом на параметры легочных функций оценить сложнее, поскольку:

1. на седьмой день только половина новорожденных в обеих группах была экстубирована, однако вторая половина также была включена в дальнейшее исследование легочной функции;
2. пациенты, которые были экстубированы рано, представляют относительно более здоровую группу, так как большинство тяжело больных новорожденных из обеих групп находились на искусственной вентиляции в течение всего периода новорожденности;
3. мы не можем ответить на вопрос, оказывал ли амброксол лечебное влияние на легочную функцию у тяжело больных новорожденных в критическом состоянии, находившихся на искусственной вентиляции.

Несмотря на эти ограничения, засвидетельствовано статистически значимое улучшение легочной механики в группе амброксола, хотя лечебный эффект был умеренным и его можно было измерить только в первую неделю после экстубации. Лечение амброксолом не влияло на вентиляционные параметры.

 

Рис. 3. Изменения минутной вентиляции (абсолютные и перцентильные показатели) в группах амброксола и плацебо.

Рис. 4. Изменения V_T/P_es.max (абсолютные и перцентильные показатели) в группах амброксола и плацебо.

Параметр легочной механики V_T/P_es.max был единственным показателем, отражавшим тяжесть заболевания легких на протяжении первых дней жизни. Клинический опыт подтверждает тот факт, что измерение вентиляционных параметров у новорожденных с заболеванием легких имеет ограниченную диагностическую ценность и что необходимо исследовать легочную механику в этом возрасте.

Показатель V_T/P_es.max можно вычислить относительно просто, несмотря на состояние легочной механики. Однако V_T/P_es.max не позволяет провести дифференциацию между изменениями легочной резистентности и эластичности, и мы не можем описать лечебное влияние амброксола на легочную механику подробнее. Кук и соавт. засвидетельствовали, что приблизительно 70% дыхательной функции легких является следствием их эластического сопротивления, возрастающего у новорожденных с РДС. Поэтому мы допускаем, что полученное улучшение легочной механики является следствием улучшения эластических свойств легких. Данный вывод поддерживает гипотезу о том, что амброксол ускоряет восстановление легочной функции путем увеличения продукции сурфактанта либо вследствие его антиоксидантных и противовоспалительных свойств.

Сокращенное изложение Федора Юрочко