МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
Бета-блокаторы при сердечной недостаточности:
почему, какой, когда и у каких пациентов применять?
Сокращенное изложение
К сожалению, медикаментозное лечение часто остается вопросом личных убеждений, а не доказанных фактов. Лечение в соответствии с теоретическими принципами имеет по меньшей мере два основных недостатка. Во-первых, если понимание патофизиологии заболевания, которое лечат, неверно, тогда и лечение, очевидно, является неэффективным и вредным. Во-вторых, если теоретическая подоплека становится модной и общепринятой, тогда и лечение становится современным медицинским мифом, который может десятилетиями препятствовать получению достоверных знаний. Такие мифы, как старые, так и современные, очень распространены в медицине, и сердечная недостаточность не является исключением. Аспирин, реваскуляризация и нитраты представляют собой примеры современного недоказанного, хотя и теоретически логичного лечения для многих пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Это методы лечения, которые используют у пациентов на основании убеждений. Также вполне вероятно, что многие эффективные методы лечения СН остаются за пределами внимания либо их избегают, поскольку их механизм действия не соответствует современным теориям о механизмах заболевания, которое лечат.
Бета-блокаторы являются примером класса препаратов, которых на протяжении десятилетий избегали при лечении СН, поскольку теоретически риски и фармакологический профиль не соответствовали пониманию патофизиологии этого заболевания. Предполагалось, что активация симпатической нервной системы у пациентов с СН является важным компенсаторным механизмом, дающим инотропную поддержку сердцу и помогающим поддерживать артериальное давление. Отсюда делали вывод, что блокирование этого поддерживающего механизма будет вредным. Вероятно, что при некоторых экстремальных обстоятельствах и на короткие промежутки времени (например, при кардиогенном шоке) такая симпатическая активация полезна для поддержания функции сердца. Однако вредные эффекты хронической симпатической активации сердца превышают какие-либо кратковременные положительные эффекты. При такой патофизиологической перспективе имеются серьезные теоретические основания для использования бета-блокаторов при СН. Необходимо было провести большие рандомизированные исследования, чтобы окончательно решить вопрос, какая из этих теорий является верной.
ПОЧЕМУ? МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ БЕТА-БЛОКАТОРОВ
Лечение бета-блокаторами приносит клиническую пользу благодаря замедлению прогрессирования или реверсии дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и сердечной недостаточности, а также снижению риска внезапной смерти. Положительное влияние на симптомы и замедление прогрессирования СН, очевидно, происходит посредством улучшения функции ЛЖ ― эффекта, который постепенно развивается на протяжении месяцев. Влияние на внезапную смерть может происходить опосредованно через снижение частоты аритмий либо предотвращение внезапной окклюзии сосудов или через оба эти механизма.
Первым начальным эффектом бета-блокаторов является ухудшение систолической функции ЛЖ, поскольку они устраняют симпатическую поддержку от ослабленного сердца, за исключением тех случаев, когда препарат также имеет вазодилятирующие свойства. В последнем случае можно сразу наблюдать положительный эффект на функцию сердца. Продолжительная блокада бета-рецепторов приводит к изменению сердечных объемов, гипертрофии миокарда и давлений наполнения и к увеличению фракции выброса (ФВ) левого желудочка, то есть препятствует процессу ремоделирования левого желудочка. Эти эффекты происходят постепенно в течение месяцев. Однако бета-блокаторы оказывают положительное влияние на смертность даже до проявлений улучшения функции ЛЖ, вероятно, вследствие предотвращения аритмий или снижения частоты острых сосудистых событий.
Клеточные или субклеточные механизмы, лежащие в основе положительного эффекта бета-блокаторов на желудочковую функцию, до конца не поняты, но, вероятно, они комплексные и многофакторные. Потенциальные механизмы включают защиту адренорецепторов либо от катехоламинов, либо от стимулирующих аутоантител, эффекты на другие нейроэндокринные механизмы, особенно угнетение ренина, что может помогать в предотвращении альтернативной выработки ангиотензина-ІІ у пациентов, получающих ингибиторы АПФ.
Снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), вероятно, играет основную роль в положительных эффектах бета-блокаторов. Снижение ЧСС может уменьшать ишемию миокарда, которая может быть важным фактором, способствующим развитию дисфункции ЛЖ (из-за снижения потребности миокарда в кислороде или возрастания диастолического коронарного кровотока). В нормальном миокарде с увеличением ЧСС возрастает сила сокращений. При СН ситуация иная ― при увеличении ЧСС ФВ левого желудочка уменьшается. В случае СН функция сердца является более эффективной при более низкой ЧСС.
Возможными механизмами антиаритмического эффекта бета-блокаторов являются: общее улучшение систолической функции, снижение активации симпатической нервной системы, замедление ЧСС, уменьшение ишемии миокарда, улучшение барорефлекторной функции, а также предотвращение эпизодов гипокалиемии, которая может быть следствием активации симпатической нервной системы во время стресса или нагрузки.
Бета-блокаторы снижают риск сосудистых происшествий ― как коронарных, так и церебральных. Это может быть следствием уменьшения нагрузки на пораженную стенку сосуда, блокады протромбинового эффекта симпатической активации, колебаний сосудистого тонуса и т. п. Некоторые бета-блокаторы могут также проявлять антиоксидантное действие и уменьшать пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудах.
Возникает вопрос, необходимо ли блокировать только бета-1-рецепторы или лучшими будут неселективные средства. Блокада бета-2-рецепторов может усиливать периферическую вазоконстрикцию и бронхоконстрикцию и поэтому быть вредной. Однако бета-2-блокада может оказывать и положительное влияние в связи с более эффективной защитой сердечных миоцитов от воздействия катехоламинов или по причине предотвращения индуцированной катехоламинами гипокалиемии. Препараты, неселективно воздействующие на бета-1- и бета-2-рецепторы, а также имеющие свойства вазодилятаторов, могут быть наиболее оптимальными (благодаря миокардиальным, метаболическим и гемодинамическим свойствам).
Бета-блокаторы являются фармакологически гетерогенным классом препаратов и многие из них обладают дополнительными свойствами. Такие препараты, как ксамотерол, пиндолол, окспренолол и, вероятно, буциндолол, являются частичными агонистами адренорецепторов и поэтому их нельзя использовать при СН. Некоторые бета-блокаторы, такие как карведилол* и лабеталол, также блокируют альфа-рецепторы, что может усиливать защитное действие на миоциты и вызывать периферическую вазодилятацию. Хотя сами по себе альфа-блокаторы не были эффективны при лечении СН, это могло быть следствием того, что они вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы, а этот отрицательный эффект можно предотвратить с помощью бета-блокаторов.
Карведилол обладает антиоксидантными свойствами и угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудах. Карведилол оказывает также и другие потенциально важные эффекты на эндотелий сосудов.
*В Украине компания «КРКА» зарегистрировала карведилол под названием КОРИОЛ.
ПОЧЕМУ И КАКИЕ? ДАННЫЕ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КОНТРОЛИРОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Какие препараты были изучены?
В пользу применения атенолола имеется недостаточно данных, хотя это один из наиболее распространенных бета-блокаторов в клинической практике. Большие клинические исследования, в которых были получены положительные данные, проводились с карведилолом, бисопрололом и метопрололом (см. табл. 1 и 2). Исследования ксамотерола и буциндолола засвидетельствовали вредный эффект либо отсутствие эффекта соответственно. Очевидно, между бета-блокаторами имеются значительные различия в клинических эффектах.
Таблица 1. Конструкция основных исследований бета-блокаторов при СН
| Исследование | Популяція | Конструкция | Сравнение | Целевая доза | Первичная конечная точка |
|---|---|---|---|---|---|
| US Carvedilol Trial Program | Примущественно мягкая-средней тяжести СН с ФВ ≤35% | Активный период вхождения, после чего сравнение между параллельными группами | Карведилол/плацебо | 25–50 мг два раза в день | Смертность от всех причин |
| CIBIS-II | Преимущественно средней тяжести-тяжелая СН с ЭхоКГ ФВ≤35% | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Бисопролол/плацебо | 10 мг один раз в день. | Смертность от всех причин |
| MERIT-HF | Преимущественно мягкая-средней тяжести СН с ЭхоКГ ФВ ≤40% | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Метопролол (CR/XL)/плацебо | 200 мг один раз в день | Смертность от всех причин |
| BEST | Преимущественно средней тяжести-тяжелая СН с ФВ≤35% | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Буциндолол/плацебо | 50–100 мг два раза в день | Смертность от всех причин |
| COPERNICUS | Тяжелая СН с ФВ <25% | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Карведилол/плацебо | 25 мг два раза в день | Смертность от всех причин |
| CAPRICORN | Пациенты после ИМ с ФВ ≤40% | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Карведилол/плацебо | 25 мг два раза в день |
|
| COMET | Мягкая-средней тяжести СН с ЭхоКГ ФВ <40% | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Карведилол/метопролол | К: 25 мг два раза в день | 1. Смертность от всех причин |
| М: 50 мг два раза в день | 2. Смерть или госпитализация от всех причин | ||||
| SENIORS | Мягкая, средней тяжести или тяжелая СН, несмотря на ФВ ЛЖ | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Небиволол/плацебо | 10 мг один раз в день | Смертность от всех причин или госпитализация по поводу СС причин |
| CHRISTMAS | Мягкая-средней тяжести СН, стратифицированная в соответствии с объемом гибернированного миокарда | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Карведилол/плацебо | 25 мг два раза в день | Влияние терапии в соответствии с объемом гибернированного миокарда на ФВ ЛЖ |
| CARMEN | Мягкая СН | Отсутствие периода вхождения. Параллельные группы. | Карведилол/Эналаприл/ Карведилол + Эналаприл | К:25 мг два раза в день | Влияние каждого препарата в отдельности в противовес их комбинации на эхокардиографическое ремоделирование |
Таблица 2. Итог современных эпохальных исследований бета-блокаторов при СН
| Число рандомизированных к | Число смертей (смертность в течение года) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Исследование | Бетаблокатор | Плацебо | Бетаблокатор | Наблюдение (месяцы) | Плацебо | Бетаблокатор | Спасенных жизней из потенциально потерянных (ЧНЛ/год) | Снижение риска | P |
| USCT | Карведилол | 398 | 696 | 6,5 | 31 (11,1%) | 22 (3,9%) | 72 из 111 (ЧНЛ: 14) | 65% | 0,0001 |
| CIBIS-II | Бисопролол | 1320 | 1327 | 16 | 228 (13,2%) | 156 (9,0%) | 42 з 132 (ЧНЛ: 24) | 32% | 0,0001 |
| MERIT-HF | Метопролол | 2001 | 1990 | 12 | 217 (11,0%) | 145 (7,2%) | 38 из 110 (ЧНЛ: 26) | 35% | 0,0062 |
| COPERNICUS | Карведилол | 1133 | 1156 | 11 | 190 (18,5%) | 130 (11,4%) | 70 из 197 (ЧНЛ: 14) | 35% | 0,00014 |
| В целом из перечисленных выше | 4852 | 5169 | 12 | 666 | 453 | Не подсчитывали | 36% | 0,00001 | |
| BEST | Буциндолол | 1354 | 1354 | 36 | 447 (16,6%) | 409 (14,9%) | 17 из 166 (ЧНЛ: 59) | 10% | 0,109 |
| CAPRICORN | Карведилол | 984 | 975 | 16 | 151 (11,5%) | 116 (9,2%) | 23 из 115 (ЧНЛ: 43) | 23% | 0,031 |
Сокращение: ЧНЛ ― число пациентов, которых необходимо пролечить.
Каких пациентов исследовали?
В контролированных исследованиях бета-блокаторов при СН было задействовано большее число пациентов, нежели в исследования какого-либо другого медикаментозного средства. В большинство исследований включались пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ и ФВ менее 40%. За исключением этого критерия, в исследования включался широкий спектр пациентов: от больных сбессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ до пациентов с тяжелой СН, требующей госпитализации. Исключались из исследований преимущественно пациенты с необходимостью внутривенной инотропной поддержки, при выраженной задержке жидкости в организме, остром отеке легких и кардиогенном шоке. Базисная терапия пациентов, которых включали в исследование, преимущественно состояла из диуретиков, дигоксина и ингибиторов АПФ.
ЭПОХАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, РЕЗУЛЬТАТЫ КОТОРЫХ БЫЛИ ОПУБЛИКОВАНЫ
The US Carvedilol trial Program (1996)
Это было первое исследование, в котором засвидельствовано снижение смертности от всех причин при использовании бета-блокатора. Запланированная продолжительность исследования составляла от 6 до 12 месяцев. Целевая доза карведилола при титровании была 25 мг дважды в день, ее можно было увеличивать до 50 мг дважды в день, если масса тела пациента превышала 85 кг.
Карведилол переносился хорошо. Комитет по мониторингу безопасности исследования прекратил его преждевременно, поскольку было выявлено выраженное снижение на 65% смертности от всех причин за среднее время наблюдения 6,7 месяца. Подобные эффекты были выявлены во всех подгруппах исследования.
CIBIS-II (1999)
Это исследование было продолжением исследования CIBIS-I – первого большого рандомизированного контролированного исследования бета-блокатора при СН как ишемического, так и неишемического генеза. Исследование CIBIS-I не имело достаточной мощности, чтобы дать окончательный ответ, однако отмечалась тенденция к положительному эффекту у пациентов с дилятационной кардиомиопатией. В исследовании CIBIS-II сравнивался бисопролол с плацебо. В исследование включали пациентов со средней тяжести и тяжелой СН (класс по NYHA III/IV). Целевой дозой бисопролола была доза 10 мг/день. В исследовании обнаружено снижение смертности от всех причин, частоты госпитализаций по поводу ухудшения течения СН и частоты госпитализаций от всех причин.
MERIT-HF (1999)
В этом исследовании сравнивался метопролол и плацебо у пациентов преимущественно с мягкой или средней тяжести СН. Целевая доза метопролола составляла 200 мг/день. В исследовании было обнаружено снижение смертности от всех причин и частоты госпитализаций по поводу ухудшения СН, а также умеренное снижение частоты госпитализаций от всех причин. Положительное влияние метопролола обнаружили даже у пациентов с тяжелой СН (класс по NYHA III/IV) и ФВ левого желудочка менее 25%.
BEST (2001)
В этом исследовании сравнивался буциндолол с плацебо у пациентов с умеренно тяжелой СН. Не было обнаружено снижения смертности и даже тенденции к повышению смертности у самых тяжелых пациентов. Отсутствие эффекта буциндолола в данном исследовании стало причиной сомнений относительно целесообразности применения бета-блокаторов у пациентов с тяжелой СН. Некоторые исследователи объясняют отсутствие эффекта буциндолола его дополнительными свойствами (частичный агонизм в отношении бета-рецепторов).
COPERNICUS (2001)
В это исследование привлекались пациенты с тяжелой СН. Целевая доза карведилола была 25 мг дважды в день. Было выявлено поразительное снижение смертности, частоты госпитализаций по поводу усугубления СН и частоты госпитализаций по поводу всех причин.
CAPRICORN (2001)
В это исследование привлекались пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ (с наличием умеренной СН либо без нее) в течение 21 дня после ИМ. Сначала назначалось стандартное лечение, в том числе ингибитор АПФ, и большинство пациентов были рандомизированы с 3 по 5 день на прием карведилола – целевая доза 25 мг дважды в день или плацебо. Исследование засвидетельствовало снижение смертности и частоты реинфаркта, а также тенденцию к снижению частоты развития СН и госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых причин.
ПОЧЕМУ? ВЛИЯНИЕ БЕТА-БЛОКАТОРОВ НА КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Симптомы
По сравнению с плацебо бета-блокаторы преимущественно вызывают кратковременное ухудшение симптомов СН, однако длительное положительное влияние на симптомы. Симптоматическое облегчение, как правило, становится заметным в пределах 2–6 месяцев. Очевидно, механизм симптоматического облегчения у различных пациентов отличается.
Имеются доказательства того, что начальное ухудшение симптомов развивается намного реже при использовании карведилола, чем при применении других бета-блокаторов. В двух исследованиях метопролола отмечалась более высокая частота отмены препарата вследствие ухудшения течения СН на протяжении первых 2-х месяцев. И наоборот, в исследовании COPERNICUS не наблюдалось такое ухудшение при назначении карведилола, и это особенно характерно, потому что в данном исследовании были задействованы наиболее тяжелые пациенты. Это может отражать преимущества использования бета-блокатора с вазодилятирующими свойствами.
Функция левого желудочка
Одним из наиболее постоянных последствий хронического лечения бета-блокаторами является возрастание ФВ левого желудочка. Этот эффект возникает параллельно с улучшением симптомов и становится очевидным только через несколько месяцев лечения. Возрастание ФВ сопровождается уменьшением систолического и диастолического объема ЛЖ, что свидетельствует о том, что повышение ФВ является не только следствием уменьшения ЧСС, а также уменьшения массы левого желудочка. Среднее возрастание ФВ через 6 месяцев лечения бета-1 селективным блокатором составляет приблизительно 5%, однако некоторые исследования свидетельствуют, что при более продолжительном лечении ФВ может возрастать больше. Карведилол может оказывать более положительное влияние на ФВ левого желудочка, нежели другие средства.
Этиология СН может оказывать важное влияние на увеличение ФВ, которое выявляется при лечении бета-блокаторами. При дилятационной кардиомиопатии обнаруживается гораздо более выраженное возрастание ФВ, нежели при ИБС. Гетерогенность ответа пациентов с ИБС на лечение бета-блокаторами может отражать тот факт, что пациенты с большим размером рубца не могут ответить увеличением ФВ, однако пациенты, у которых большая зона миокарда находится в состоянии гибернации или ишемии, могут среагировать аналогично пациентам с дилятационной кардиомиопатией.
У пациентов с дилятационной кардиомиопатией более высокие дозы бета-блокаторов преимущественно вызывают более выраженное возрастание ФВ на протяжении 6 месяцев. У пациентов с ИБС более высокие дозы, как правило, не приводят к большему возрастанию ФВ.
Заболеваемость
Снижение частоты госпитализаций по поводу усугубления СН было выявлено во всех больших положительных рандомизированных контролированных исследованиях бета-блокаторов при СН. Это может отражать положительное влияние данных препаратов на ремоделирование ЛЖ. Большая доля госпитализаций по поводу ухудшения течения СН провоцируется мерцательной тахиаритмией или коронарными событиями, и вполне вероятно, что бета-блокаторы уменьшают частоту этих явлений.
Исследования бета-блокаторов после ИМ, в том числе исследование CAPRICORN, свидетельствуют, что данные препараты могут снижать частоту повторных ИМ. Это поддерживает идею о том, что внезапная смерть является частой манифестацией ИМ у пациентов с СН и поддается модификации при лечении бета-блокаторами.
Смертность
Проведено четыре исследования, в каждом из которых были задействованы по меньшей мере 1000 пациентов, у которых применялся карведилол, бисопролол и метопролол. В каждом исследовании при использовании бета-блокаторов было засвидетельствовано снижение смертности, а также меньшее количество внезапных смертей и смертей, вызванных прогрессированием СН. Положительный эффект был более выражен при использовании карведилола, нежели в случае применения двух других препаратов. Исследование BEST было нейтральным, а ксамотерол ассоциировался с возрастанием смертности в одном из исследований тяжелой СН. Исходя из этого, можно предположить, что положительное влияние бета-блокаторов при СН нельзя считать эффектом класса препаратов.
Менее выраженное улучшение функции ЛЖ у пациентов с ИБС не привело к уменьшению положительного эффекта бета-блокаторов на заболеваемость и смертность. В нескольких исследованиях обнаружилась тенденция к возрастанию положительного влияния на смертность именно у пациентов с ИБС. На основании этого можно предположить, что у данных пациентов положительное влияние на смертность опосредовано не через ремоделирование ЛЖ, а через другие механизмы. Снижение частоты сосудистых происшествий, очевидно, представляет собой дополнительный положительный эффект бета-блокаторов у пациентов с ИБС.
Важно отметить, что у пациентов с диабетом, заболеваниями легких (за исключением астмы) и заболеванием периферических артерий (болезни, ранее являвшиеся традиционными противопоказаниями к применению бета-блокаторов) отмечалось такое же положительное влияние на смертность, как и у пациентов без этих проблем.
В 2003 году завершится исследование COMET, в котором сравниваются эффекты карведилола и метопролола у 3029 пациентов с умеренно тяжелой СН и систолической дисфункцией ЛЖ*.
*Сокращенное изложение результатов этого исследования опубликовано в журнале “Медицина світу” (том XV, номер 4, октябрь 2003). Основным результатом данного исследования стало то, что карведилол по сравнению с метопрололом удлиняет выживаемость у пациентов с ХСН. (Прим. ред.)
Переносимость
Несмотря на теоретические предостережения, бета-блокаторы преимущественно хорошо переносились в клинических исследованиях. Карведилол существенно реже отменяли по сравнению с плацебо в исследовании US Carvedilol Trial и исследовании COPERNICUS, тогда как не было выявлено существенного отличия в частоте отмен между плацебо и бета-блокатором в исследованиях CIBIS-II и MERIT-HF. Существенно лучшая переносимость карведилола в исследовании COPERNICUS является уникальной, учитывая тот факт, что в этом исследовании были задействованы пациенты с наиболее тяжелой СН. Если повышение дозы бета-блокаторов повышает эффективность, то можно предположить, что большинство пациентов будут хорошо переносить более высокие дозы карведилола.
Взаимодействие между препаратами
Бета-блокаторы могут проявлять некоторые из своих положительных эффектов, снижая концентрацию ренина в крови. Это может усиливать способность ингибиторов АПФ угнетать образование ангиотензина-ІІ. На основании данных исследований ингибиторов АПФ можно предположить, что пациенты, уже получающие бета-блокаторы, отмечают более выраженный эффект при назначении ингибитора АПФ.
На пациентов, имеющих синусовый ритм, бета-блокаторы действуют одинаково эффективно при наличии или отсутствии дигоксина. Среди пациентов с мерцательной аритмией комбинация дигоксина и бета-блокатора эффективнее, чем каждый препарат в отдельности.
Бета-блокаторы нельзя добавлять в лечение пациентам, уже получающим верапамил или дилтиазем.
КАКОЙ? ИМЕЮТСЯ ЛИ ОТЛИЧИЯ МЕЖДУ БЕТА-БЛОКАТОРАМИ?
Бета-блокаторы гетерогенны по своей структуре, имеют различную аффинность к адренорецепторам и дополнительные свойства, поэтому вполне вероятно, что между ними есть отличия. Неспособность буциндолола снизить смертность и то, что ксамотерол увеличил смертность у пациентов с СН, свидетельствует о том, что некоторые фармакологические отличия могут приводить к различиям в эффективности.
Как мы уже обсуждали, имеются отличия относительно переносимости препаратов, особенно во время фазы титрования. Карведилол лучше переносится, нежели другие бета-блокаторы, вероятно, благодаря своим вазодилятирующим свойствам. Однако вазодилятация может быть и следствием несколько более высокой частоты гипотензии и головокружения, возникающих при увеличении дозы этого препарата.
Из исследований CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS следует, что лечение бета-блокаторами вызывает относительное снижение риска смерти приблизительно на 35%.
Отбор пациентов с СН для лечения бета-блокаторами
Бета-блокаторы показаны для лечения всех стадий СН, являющейся следствием систолической дисфункции ЛЖ, если у пациента нет кардиогенного шока, острого отека легких или признаков выраженной задержки жидкости в организме. Важно помнить, что в отличие от диуретиков, нитратов, дигоксина или ингибиторов АПФ бета-блокаторы преимущественно не являются эффективными для быстрого облегчения симптомов СН. Больным с тяжелой СН лечение назначают в основном после достижения относительной стабильности.
Пациентам необходимо провести ЭхоКГ, чтобы убедиться в наличии систолической дисфункции ЛЖ и исключить другие причины СН.
Важно подчеркнуть, что положительный эффект бета-блокаторов является дополняющим и может в определенной мере зависеть от действия ингибитора АПФ. Однако вероятно, что бета-блокаторы также эффективны у пациентов, которые не переносят ингибитор АПФ.
Недавно возникшая сердечная недостаточность
Исследования бета-блокаторов после острого ИМ свидетельствуют, что пациенты с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ и признаками сердечной недостаточности имеют высокую смертность и наибольшую абсолютную пользу от лечения бета-блокаторами. Пациентам с кардиогенным шоком или отеком легких необходимо сначала стабилизировать состояние, а после этого пытаться назначать бета-блокаторы.
Бессимптомная дисфункция левого желудочка
Наиболее частой причиной бессимптомной дисфункции ЛЖ является инфаркт миокарда. Бессимптомная систолическая дисфункция ЛЖ свидетельствует о высоком риске внезапной смерти и прогрессирования до сердечной недостаточности, а оба состояния являются показаниями для назначения бета-блокаторов. Несмотря на то, что пациенты с бессимптомной дисфункцией ЛЖ специфически не изучались в исследованиях, положительное влияние бета-блокаторов в продолжительных постинфарктных исследованиях и исследованиях при умеренной СН позволяет предположить, что этим пациентам необходимо назначать бета-блокаторы.
Когда начинать лечение бета-блокатором
Если нет противопоказаний, лечение необходимо начинать как можно быстрее после постановки диагноза СН вторично относительно систолической дисфункции ЛЖ. Пациентам с тяжелой СН лечение целесообразно начать в больнице. Начало терапии бета-блокаторами на ранних стадиях СН, когда еще нет выраженной активации симпатической нервной системы, снижает риск побочных эффектов терапии. Логично также начинать терапию рано, поскольку одним из принципиальных эффектов бета-блокаторов является замедление прогрессирования СН.
Как начинать лечение и титровать дозу бета-блокатора
Основной принцип – начинайте с низкой дозы и титруйте медленно (см. табл. 3). Титровать нужно с 2–4-недельными интервалами до целевых доз, в зависимости от клинической реакции.
Таблица 3. Титрование бета-блокаторов
| Бета-блокатор | Первая доза (мг) | Фазы титрования (мг/день) | Целевая доза (мг/день) | Минимальный интервал между каждым увеличением дозы |
|---|---|---|---|---|
| Карведилол | 3,125 два раза в день | 6,25 д. р. д./ 12,5 д. р. д./ 25 д. р. д. | 25 два раза в день | 2 недели |
| Бисопролол | 1,25 1 раз в день | 2,5/3,75/5/7,5/10 | 10 | 1 неделя до 5 мг, затем 1 месяц |
| Метопролола сукцинат | 12,5 | 25/50/100/200 | 200 | 2 недели |
Даже при наиболее осторожном подходе от 5 до 10% пациентов не смогут переносить терапию бета-блокатором. Как правило, при первой дозе бета-блокатора возникает мало проблем. Наиболее часто проблемы возникают при первом или втором титровании дозы.
Титровать необходимо до целевых доз, проверенных в клинических исследованиях. Однако низкая доза бета-блокатора все же лучше, чем отсутствие лечения.
Выводы
Бета-блокаторы являются высокоэффективным лечением для пациентов во всех стадиях СН вторично относительно систолической дисфункции ЛЖ. Бета-блокаторы лучше всего применять для предотвращения усугубления СН, их роль для устранения резкого прогрессирования СН ограничена. Врачи и пациенты должны понимать, что для появления эффекта лечения необходимо время. Начальный эффект часто нейтрален либо отрицателен, хотя при использовании карведилола положительный эффект может проявиться уже через несколько дней. Положительные эффекты постепенно аккумулируются на протяжении недель-месяцев. Как можно раньше начатое лечение гарантирует максимальную эффективность. Очевидно, имеются важные отличия между бета-блокаторами относительно их клинических эффектов. Особенно это касается препаратов с вазодилатирующими свойствами, таких как карведилол. В настоящее время неизвестно, являются ли оптимальными рекомендуемые сейчас целевые дозы бета-блокаторов.
