МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
Сравнение применения латанопроста*, биматопроста и травопроста у пациентов с повышенным уровнем внутриглазного давления: результаты 12-недельного рандомизированного слепого многоцентрового исследования
Сокращенное изложение
*Препарат зарегистрирован компанией “Пфайзер” под названием Ксалатан.
Среди современных офтальмологических гипотензивных препаратов, применяемых для лечения открытоугольной глаукомы и внутриглазной гипертензии, наиболее эффективными являются аналоги простагландинов (латанопрост, биматопрост, травопрост и унопростон). Латанопрост появился на рынке США в 1996 году, а биматопрост, травопрост и унопростон были одобрены Администрацией по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) в августе 2000 — марте 2001 гг. Хотя механизм, с помощью которого эти препараты снижают внутриглазное давление (ВГД), до конца не известен, все же считают, что они стимулируют отток водянистой влаги посредством кактрабекулярного (Шлеммов канал и эписклеральные вены), так и увеосклерального (ресничная мышца) путей.
Растворы латанопроста (0,005%), биматопроста (0,03%) и травопроста (0,004%) оказались настолько же или даже более эффективными, чем традиционный препарат первого выбора — 0,5% раствор тимолола. Однако доказано, что унопростон менее эффективен, чем латанопрост, для снижения ВГД, и не более эффективен, чем тимолол. Несмотря на то, что существует немало работ, посвященных эффективности трех аналогов простагландинов, особенно латанопросту, в нашем исследовании впервые одновременно сравнивались клинические результаты применения латанопроста, биматопроста и травопроста.
Методы
Описание исследования: это 12-недельное, рандомизированное, параллельное, слепое со стороны исследователя испытание проводилось в 45 центрах США для сравнения эффективности и безопасности применения один раз в день трех имеющихся в продаже аналогов простагландинов: 0,005% офтальмологического раствора латанопроста, 0,03% раствора биматопроста и 0,004% раствора травопроста.
Критерии отбора пациентов: возраст ≥ 18 лет, двусторонняя либо односторонняя первичная открытоугольная глаукома, эксфолиативная или пигментная глаукома, внутриглазная гипертензия (ВГД > 21 мм рт. ст. на момент установления диагноза), продолжающееся в данное время либо предшествующее (в течение предыдущих 6 месяцев) лечение одним или двумя офтальмологическими гипотензивными препаратами для местного применения, максимально скорректированная острота зрения составляет либо превышает 20/200.
Критерии исключения пациентов: непереносимость какого-либо из компонентов препарата, использование какого-либо медикамента, влияющего на уровень ВГД, за исключением случаев, когда пациент и доза препарата были стабильными на протяжении предшествующих 3 месяцев и если в течение исследования не предвидится изменений в дозировании, использование экспериментальных препаратов в течение 30 дней до скринингового визита, наличие в анамнезе острого приступа глаукомы, закрытого или суженного угла передней камеры глаза, лазерная трабекулопластика или другие операции на глазе в течение предшествующих 3 месяцев либо любая операция для улучшения фильтрации водянистой влаги в анамнезе, инфекция или воспаление глаза в предыдущие 3 месяца, беременность, лактация или неадекватная контрацепция.
Протокол лечения. Контрольные визиты больных происходили в начале лечения и через 2, 6 и 12 недель. Во время первого визита (до которого определенное время больные не принимали никаких гипотензивных препаратов) исследователи трижды измеряли ВГД каждого глаза в 8, 12, 16 и 20 часов. Среднее значение измерений в каждый временной промежуток использовалось в статистических подсчетах. Больного включали в исследование, если среднее значение ВГД в начале лечения в 8 час. составляло > 23 мм рт. ст. Препарат закапывали в глаза ежедневно в 20 час, использование каких-либо других препаратов, снижающих ВГД, запрещалось. ВГД измеряли в любое время дня в течение 2-й недели и в 8, 12, 16 и 20 час. в течение 6-й и 12-й недели (или когда препарат отменялся преждевременно). В начале лечения и в течение 2, 6 и 12-й недели исследователь, не знавший подробностей лечения больного, перед измерением ВГД в 8 час. оценивал степень гиперемии конъюнктивы в баллах 0, 1, 2, 3, сравнивая со стандартными фотографиями. Кроме того, во время каждого визита больных расспрашивали, заметили ли они либо кто-нибудь другой покраснение глаза и насколько это их беспокоит. Ответ оценивали согласно следующим критериям: не беспокоит, беспокоит незначительно, умеренно либо значительно.
Цель исследования. Первичный параметр эффективности — средняя разница величины ВГД между начальным уровнем и состоянием после 12 недель лечения, которое измеряли в 8 час. (время максимального действия препарата). Вторичный параметр эффективности — средняя разница величины ВГД между начальным уровнем и состоянием после 12 недель лечения, которое измеряли в 12, 16 и 20 час. (минимальный уровень ВГД), и изменение суточного уровня ВГД (среднее значение результатов, полученных в 8, 12, 16 и 20 час).
Проводился отдельный и параллельный анализ эффективности лечения в популяциях больных, которых планировали лечить (БПЛ), и больных, придерживающихся протокола исследования (ППИ). В анализ БПЛ включали пациентов, у которых хотя бы раз удалось измерить величину ВГД после начала лечения. Если, например, на 12 неделе не удалось провести измерение, использовались предыдущие результаты, полученные на 6 неделе. Для подтверждения анализа популяции БПЛ также проводился анализ популяции ППИ, из которой исключали пациентов, не закончивших лечение либо нарушавших протокол исследования (не удалось произвести 2,1% из запланированных 5330 измерений ВГД).
До начала исследования оговаривалось, что для выявления разницы на 1,5 мм рт. ст. в средней величине снижения величины ВГД между двумя группами лечения с уровнем значимости 0,5, критерием достоверности 0,8 и со стандартным отклонением 4,0 мм рт. ст. необходимо подобрать по меньшей мере 113 больных для каждой группы лечения. Планировалось задействовать в исследование как минимум 375 пациентов, принимая во внимание возможный отказ части больных от исследования.
Результаты
Распределение больных. 411 пациентов были разделены на три группы лечения: латанопростом (п = 136), биматопростом (п = 137) и травопростом (п = 138). Распределение больных в зависимости от диагноза приведено в таблице 1. Средний возраст больных составлял 65 лет. Во время скрининга оказалось, что в группах больных из популяции БПЛ, распределенных для лечения соответственно латанопростом, биматопростом и травопростом, был подобный процент пациентов, которые до начала этого исследования уже принимали аналоги простагландинов (соответственно 52,9%, 49,6% и 47,1%), а у пациентов, предварительно лечившихся аналогами простагландинов, был сходный средний уровень ВГД (соответственно 19,4, 19,6 и 19,9 мм рт. ст.). Демографические и другие показатели до начала лечения во всех группах были подобными, без статистически значимой разницы. У 393/411 пациентов (95,6%), завершивших исследование, средняя продолжительность приема исследуемых препаратов составила 86 дней, включая день первичного визита.
Таблица 1. Распределение больных в зависимости от диагноза.
Диагноз | Число больных | |
---|---|---|
Абсолютное число | % | |
Первичная открытоугольная глаукома | 309/410 | 75,4 |
Внутриглазная гипертензия | 95/410 | 23,2 |
Эксфолиативная или пигментная глаукома | 5/410 | 1,2 |
Ни один из вышеуказанных диагнозов | 1/410 | 0,2 |
Оценка эффективности
До начала лечения средний уровень ВГД в соответствующее время дня и в среднем за день был подобным во всех группах (рисунок 1 и таблица 2). Анализируя первичный параметр эффективности, средний уровень ВГД в 8 час. в начале лечения составлял 25,7 мм рт. ст. в группе латанопроста, 25,7 мм рт. ст. — в группе биматопроста и 25,5 мм рт. ст. — в группе травопроста (Р = 0,772). На 12-й неделе лечения во всех трех группах выявлено значительное (Р < 0,001) снижение ВГД: средний уровень ВГД составлял 8,6 ± 0,3 мм рт. ст. в группе латанопроста, 8,7 ± 0,3 мм рт. ст. в группе биматопроста и 8,0 ± 0,3 мм рт. ст. в группе травопроста (Р = 0,128 для различий между группами). Анализ подгрупп в каждой группе, в котором учитывалось предварительное использование/неиспользование аналогов простагландинов и появление/отсутствие обнаруженной исследователем гиперемии, отличий не выявил.
Рис. 1. Нескорректированный уровень средней величины внутриглазного давления (ВГД) в 8 часов в зависимости от препарата и срока лечения (популяция больных, которых планировалось лечить).
Рис. 2. Нескорректированный средней уровень внутриглазного давления в зависимости от препарата и времени измерения для сравнения начального уровня и данных 12-й недели лечения (популяция больных, которых планировалось лечить).
Результаты анализа изменения среднего уровня ВГД в 8 час. от исходного уровня до показателей 12-й недели в популяции ППИ подтвердили результаты в популяции БПЛ, хотя общее различие относительно лечения было значимым (Р = 0,029). Скорректированная разность в среднем уровне снижения ВГД указала на сопоставимость латанопроста с биматопростом или травопростом, однако ВГД снизилось значительнее в группе биматопроста по сравнению с группой травопроста (0,93 мм рт. ст., 95% доверительный интервал 0,22, 1,65). Средний уровень ВГД в течение 12-й недели во всех временных интервалах был подобным во всех группах (рисунок 2). Анализ популяции БПЛ не обнаружил значимых различий среди всех групп в скорректированном уровне снижения ВГД от исходного уровня до 12-й недели в 12, 16 или 20 час. (соответственно Р = 0,75, 0,057 и 0,1). Также не обнаружено значимого отличия среди всех групп в изменении среднего уровня суточного ВГД, зафиксированного в течение 12 недели (Р= 0,125).
Оценка безопасности
Как минимум об одном проявлении побочного действия сообщили 87/136 (64,0%) пациентов из группы латанопроста, 104/137 (75,9%) из группы биматопроста и 95/138 (68,8%) из группы травопроста. Число пациентов, сообщивших о побочном действии на глаза, среди получавших латанопрост было меньшим, нежели среди получавших биматопрост или травопрост (Р = 0,003 для различий между всеми тремя группами, Р<0,001 для различий между латанопростом и биматопростом). Среди применяющих биматопрост число больных, сообщивших о побочном действии, связанном с лекарствами, было меньшим по сравнению с группами латанопроста и травопроста (Р = 0,015 для различия между тремя группами, Р<0,001 для различий между латанопростом и биматопростом).
Таблица 2. Внутриглазное давление и снижение ВГД от исходного до результатов 12-й недели лечения: нескорректированное среднее значение ± среднее отклонение (популяция больных, которых планировалось лечить)
ВГД (мм рт. ст.) | Снижение ВГД (мм рт. ст.) | |||||
---|---|---|---|---|---|---|
латанопрост (n = 136) | биматопрост (n = 136) | травопрост (n = 138) | латанопрост (n = 136) | биматопрост (n = 136) | травопрост (n = 138) | |
Начальный уровень | ||||||
8:00 | 25,7±2,8 | 25,7±3,1 | 25,5±2,8 | |||
12:00 | 23,7±3,5 | 23,8±3,4 | ±3,4 23,8 | |||
16:00 | 23,0±3,6 | 22,8±3,6 | 22,8±3,6 22,8±3 |
|||
20:00 | 22,3±3,7 | 22,3±3,7 22,3 |
22,0±3,4 | |||
Суточное | 23,7+2,9 | 23,7+2,7 | 23,5+2,9 | |||
12-я неделя лечения | ||||||
8:00 | 17,1±3,1 | 17,0±3,3 | 17,6±3,7 | 7,6±3,7 | 7,6±3,78 | 7,9±3,4 |
12:00 | 16,5±2,7 | 16,2±3,0 | 16,8±3,3 | 7,2±3,9 | 7,6±4,0 | 6,8+3,6 |
16:00 | 16,7±2,5 | 16,0±2,8 | 16,4±3,4 | 6,4±3,46 | 6,8±4,0 | 6,3+3,8 |
20:00 | 16,3±2,4 | 15,8±3,0 | 16,1±3,2 | 5,9±3,8 | 6,5±3,4 | 5,7±3,9 |
Суточное | 16,7+2,4 | 16,4+2,8 | 16,8+3,2 | 7,0+3,1 | 7,3+3,2 | 6,7+3,2 |
Таблица 3. Офтальмологические побочные явления, о которых сообщили более 2% пациентов в какой-либо группе: все рандомизированные пациенты
Латанопрост (N = 136) |
Биматопрост (N = 137) |
Травопрост (N = 138) |
|||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
N | % | Число случаев | N | % | Число случаев | N | % | Число случаев | |
Гиперемия глаза | 64 | 47,1 | 71 | 94 | 68,6 | 110 | 80 | 58,0 | 90 |
Раздражение глаза | 9 | 6,6 | 10 | 15 | 10,9 | 6,6 | 6 | 4,3 | 6 |
Нечеткость зрения | 0 | 0 | 5 | 3,6 | 5 | 2 | 1,4 | 2 | |
Боль в глазу | 2 | 1,5 | 2 | 1 | 0,7 | 1 | 4 | 2,9 | 4 |
Рост ресниц | 0 | 0 | 4 | 2,9 | 4 | 1 | 0,7 | 1 | |
Депигментация кожи | 2 | 1,5 | 2 | 4 | 2,9 | 4 | 4 | 2,9 | 4 |
Сухость глаза | 2 | 1,5 | 2 | 3 | 2,2 | 3 | 2 | 1,4 | 2 |
Снижение остроты зрения | 2 | 1,5 | 2 | 2 | 1,5 | 3 | 3 | 2,2 | 3 |
Зуд | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2,2 | 3 |
В таблице 3 приведены офтальмологические побочные явления, о которых сообщили более 2% пациентов из какой-либо группы лечения. Наиболее часто наблюдались гиперемия и раздражение глаза. 94/137 (68,6%) больных из группы биматопроста, 80/138 (58,0%) — из группы травопроста и 64/136 (47,1 %) — из группы латанопроста сообщили о гиперемии глаза (Р = 0,001 для различий между латанопростом и биматопростом). Во всех группах больных гиперемия в среднем появлялась на 24-й день. На время завершения исследования в группах биматопроста (67/110, 60,9%) и травопроста (53/90, 58,9%) гиперемия наблюдалась чаще, чем в группе латанопроста (33/71, 46,5%). О значительно выраженной гиперемии сообщили 4/137 (2,9%) больных из группы биматопроста, 3/138 (2,2%) — из группы травопроста и 1/136 (0,7%) — из группы латанопроста.
Гиперемия глаза, диагностированная исследователями, меньше всего проявлялась в группе латанопроста и наиболее выраженной была в группе биматопроста (рисунок 3). В течение 12 недель лечения степень гиперемии, связанная с использованием каждого препарата, оставалась неизменной.
Во время лечения все большее число пациентов сообщали о покраснении глаза, когда их спрашивали об этом исследователи. В течение 12-й недели наибольшее число таких пациентов было в группе биматопроста (46/132, 34,8%), меньшее число — соответственно в группах травопроста и латанопроста (36/132, 27,3% в противовес 21/131, 16,0%).
Рис. 3. Среднее значение выраженности гиперемии глаза, диагностированной исследователями, в зависимости от препарата и длительности лечения.
О системном побочном действии сообщили 23/136 (16,9%) пациентов из группы латанопроста, 25/137 (18,2%) — из группы биматопроста и 23/138 (16,7%) — из группы травопроста. Явления, возникшие более, чем у 2% больных каждой группы лечения, включали назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей и головную боль. Пять пациентов сообщили о серьезных побочных эффектах, однако ни один из них не был связан с исследуемыми препаратами.
Обсуждение
В течение 12 недель исследования популяции БПЛ мы не обнаружили значимых отличий в эффективности всех трех препаратов у больных с открыто-угольной глаукомой или внутриглазной гипертензией, эти данные подтверждены результатами анализа популяции ППИ. На момент завершения исследования величина ВГД в 8 час. во всех трех группах значительно уменьшилась по сравнению с исходной (первичный параметр эффективности), однако ни величина, ни распределение уровня снижения ВГД не были статистически значимыми во всех группах. Измерение ВГД в 8 час. было проспективно выбрано в качестве конечной точки, поскольку это приблизительное время максимального снижения ВГД под воздействием всех трех препаратов и время повышенной вероятности достижения пика давления согласно данным исследований циркадного ритма колебания ВГД у больных глаукомой. Снижение пиковой величины ВГД также является целью лечения глаукомы, поскольку это независимый фактор риска прогрессирования болезни. К тому же на основании измерения колебаний среднего уровня ВГД в любое время на 12-й неделе исследования или его среднего суточного уровня, статистически значимых различий в сохранении снижающегося воздействия препаратов на ВГД не обнаружено.
При сравнении системных побочных эффектов и офтальмологической переносимости препаратов, согласно результатам обследования исследователями и жалобам самих больных, оказалось, что на покраснение глаза значительно реже жаловались больные в группе латанопроста. Степень гиперемии глаза также была выше в группах биматопроста и травопроста по сравнению с группой латанопроста. Все три препарата не оказывали системных побочных эффектов.
Выводы об одинаковом гипотензивном офтальмологическом воздействии этих трех препаратов и более низкой частоте гиперемии глаза при использовании латанопроста, полученные в результате нашего исследования, совпадают с данными большинства предшествующих сообщений (Netland P. A. et al., 2001; DuBiner H. et al., 2001; Gandolfi S. et al., 2001). В независимом исследовании здоровых пациентов Stewart et al. (2003) обнаружил, что латанопрост значительно реже вызывает кратковременную гиперемию, нежели биматопрост и травопрост.
Выводы
Это 12-недельное исследование показало, что латанопрост, биматопрост и травопрост одинаково эффективны для снижения ВГД и в основном хорошо переносятся, не оказывая системных побочных эффектов. Значительно меньшее число пациентов, применявших латанопрост, сообщили о появлении покраснения глаза.