МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Современное состояние проблемы использования низкомолекулярных гепаринов: расширение спектра их применения при острых коронарных синдромах и коронарных вмешательствах

Сокращенное изложение

J. J. Ferguson III
Acute coronary syndromes 2003;6(1):19-29

Лечение острых коронарных синдромов (ОKС, а именно нестабильной стенокардии [НС] и острого инфаркта миокарда [ОИМ]) радикально изменилось за последние 5 лет. Стало известно о недостаточной анти­тромботической эффективности аспирина, не­фракцио­ниро­ван­ного гепарина (НГ) и фибринолитиков первого поколения, а широкое внедрение чрескожных инвазивных методик (баллонная ангиопластика и стентирование) сделало эти недостатки еще более очевидными. Однако с появлением новых антитромботических средств, а именно низкомолекулярных гепаринов (НМГ), антагонистов тромбоцитарных гликопротеиновых (ГП) рецепторов IІb/IIIa, тиенопиридинов, фибринолитиков нового поколения и агрессивных инвазивных вмешательств современное лечение ОKС стало более эффективным и одновременно более комплексным. Возможности антитромботического лечения при чрескожных коронарных вмешательствах также расширились, поскольку теперь у нас имеются антагонисты ГП рецепторов IІb/IIIa, клопидогрель и совсем недавно появившийся прямой ингибитор тромбина — бивалирудин.

Ранее проведенные исследования при ОИМ (такие как ASSENT 3) засвидетельствовали преимущества эноксапарина* перед нефракционированным гепарином у пациентов с острым ИМ, лечившихся тенектеплазой. Остаются вопросы относительно использования НМГ у пациентов:

  • леченных другими тромболитиками;
  • которым выполняется первичная чрескожная баллонная реперфузия;
  • имеющих противопоказания для острой реперфузионной терапии.

*В Украине препарат зарегистрирован компанией “Авентис” под названием KЛЕKСАН.


Более ранние исследования, выполненные при нестабильной стенокардии (а именно ESSENCE и TIMI 11B), засвидетельствовали преимущества эноксапарина перед НГ у пациентов с нестабильной стенокардией, которым проводят медикаментозное лечение. Более свежие обсервационные исследования, такие как NICE 3, позволяют предположить отсутствие существенных предостережений относительно безопасности (первичное кровотечение) при проведении чрескожного инвазивного вмешательства у пациентов с НС, получивших подкожный эноксапарин. Однако остаются вопросы, касающиеся перевода пациентов на инвазивное лечение в ангиографическую лабораторию и преимуществ НМГ у пациентов с ОKС, которых лечат инвазивно.

Более ранние обсервационные исследования чрескожных коронарных вмешательств (а именно NICE 1 и NICE 4) позволяют предположить, что низкомолекулярные гепарины могут быть подходящей альтернативой НГ при проведении антикоагуляции у пациентов, которым выполняют чрескожное коронарное вмешательство. Однако все еще остаются вопросы относительно того, являются ли НМГ лучшей антитромботической стратегией при таких обстоятельствах и какое место они занимают по сравнению с другими антитромботическими средствами.

Целью этой статьи является:

  • коротко описать уникальные свойства НМГ;
  • представить информацию о недавних исследованиях НМГ при нестабильной стенокардии (INTERACT, RITA 3), при остром ИМ (ASSENT 3 PLUS, TETAMI) и при чрескожных коронарных вмешательствах (CRUISE);
  • выполнить обзор современных данных относительно прикроватного мониторинга ак­тив­ности НМГ;
  • обсудить некоторые недавно опубликованные рекомендации относительно перевода больных с ОKС в ангио­графическую лабораторию для проведения баллонной ангио­пластики;
  • описать продолжающиеся и предстоящие исследования, которые помогут правильно использовать НМГ.

Kоагуляция и антитромботическая терапия: гепарин и низкомолекулярные гепарины

Гепарин является гликозаминогликаном, состоящим из смеси полисахаридов, имеющих молекулярную массу от 3000 до 40 000 Дальтон. Гепарин активно связывается с эндо­тели­аль­ными клетками, макрофагами и протеинами плазмы. Сам по себе гепарин обладает минимальным или вообще не обладает антикоагулянтным эффектом. Однако когда гепарин попадает в плазму, он соединяется с антитромбином (АТ), и эта ассоциация резко увеличивает антикоагулянтную активность гепарина (до 1000 раз) и существенно повышает эндогенную активность антитромбина. Антитромбин ― природный протеин, который обнаруживается преимущественно вдоль эндотелиальной выстилки, он является составляющей эндогенных механизмов, регулирующих образование тромбина. АТ способен угнетать многие этапы коагуляционного каскада, в том числе он блокирует действие как тромбина, так и фактора Xа. При низких темпах образования тромбина АТ может угнетать фазу амплификации коагуляции и блокировать положительную обратную связь, в которой участвует тромбин. Однако при наличии более сильного стимула образование тромбина будет превышать возможности его инактивации АТ, и следствием будет ускоренный процесс коагуляции. Повышение активности антитромбина вызывает как возрастание порогового уровня активности тромбина, который может быть угнетен, так и удлинение времени, которое необходимо для образования тромбина и формирования тромба.

Нефракционированный гепарин имеет несколько важных ограничений (см. рис.). Он в значительной степени связывается с белками, вследствие чего обеспечивает относительно ненадежный уровень антикоагуляции. Кроме того, зависимость от АТ существенно ограничивает антикоагулянтный эффект гепарина, поскольку гепарин должен связываться как с АТ, так и с тромбином, чтобы стимулировать их взаимодействие. Длинные молекулы гепарина могут связать АТ и тромбин, тогда как более короткие молекулы не могут этого сделать, поскольку они не способны одновременно прикрепляться к АТ и тромбину. Взаимодействие между гепарином и антитромбином блокируется разнообразными протеинами (в том числе фактором 4 тромбоцитов). Вследствие этого участок сосудистого повреждения, где присутствуют активированные тромбоциты, может быть резистентным к воздействию гепарина. Кроме того, тромбин, связанный с фибрином, является резистентным к эффектам гепарина и комплекса гепарин-АТ.

img 1

Рисунок. Возможные переходные стратегии для перевода пациентов в ангиографическую лабораторию после лечения подкожным эноксапарином. А: в пределах 8 часов после последней подкожной дозы. В: в пределах 8–12 часов после последней подкожной дозы. С: >12 часов после последней подкожной дозы.

АВС ― активированное время свертывания; ГП IІb/IIIa ― антагонист гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IІb/IIIa; НМГ ― низкомолекулярный гепарин; НС ― нестабильная стенокардия; ИМБЭST ― ИМ без элевации ST; НГ ― нефракционированный гепарин;


Низкомолекулярные гепарины образуются путем действия на молекулу нефракционированного гепарина одного из ферментов, которые расщепляют длинную цепь НГ на более короткие. В зависимости от используемого ферментативного процесса структура НМГ может быть различной. Поэтому говорят о семействе НМГ, которое Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) расценивает как группу различных фармацевтических препаратов. Kак мы уже упоминали, более короткие молекулы НМГ не ускоряют угнетение тромбина АТ, однако комплекс гепарин-АТ является мощным ингибитором активированного фактора Xa, и это ингибирование не зависит от длины цепи. Конечный результат состоит в том, что НГ проявляет более специфическую активность далее в каскаде коагуляции на уровне тромбина (фактора ІІа), тогда как НМГ проявляют свою специфическую активность в каскаде коагуляции раньше, а именно на уровне фактора Xа. Учитывая то, что процесс коагуляционного каскада имеет свойство ускоряться, более раннее ингибирование этого каскада гораздо эффективнее. Также НМГ менее прочно связываются с протеинами, нежели НГ, и поэтому менее чувствительны к фактору 4 тромбоцитов. В результате этого НМГ обеспечивают более надежную степень антикоагуляции, чем НГ. Kроме того, лечение НМГ сопровождается снижением риска индуцированных гепарином тромбоцитопении и синдрома тромбоза-тромбоцитопении, оно не требует сопутствующего контроля активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) для коррекции дозы.

Последние данные о применении НМГ при остром ИМ

Несколько опубликованных исследований (наиболее характерным из которых является ASSENT 3) засвидетельствовали преимущества НМГ перед нефракционированным гепарином у пациентов с острым ИМ, которые получали лечение фибринолитиком (табл. 1). Уже имеются в наличии дополнительные данные из исследования ASSENT 3 Plus и TETAMI.

Таблица 1. Kлинические исследования НМГ при остром ИМ

Исследование n Исследуемый препарат Исследуемая популяция Конечные точки Находки
FRAMI 776 Дальтепарин, плацебо Передний ИМ, лечение: СK Формирование тромба (эхо), эмболия Снижение риска образо­вания тромба (14% в противо­вес 22%), воз­рас­та­ние риска крово­течения
BIOMACS II 101 Дальтепарин, плацебо ОИМ, лечение СK Ангиография через 20–28 час., постоянная ЭKГ Тенденция к улучшению крово­тока по ТІМІ ІІІ при дальте­парине (68% в противо­вес 57%), больше реинфарк­тов при дальте­парине, низкая частота крово­течений
HART II 400 Эноксапарин, плацебо ОИМ, лечение: рт-АП Ангиография перед выпиской Тенденция к улучшению проходи­мости при энокса­парине (ТІМІ ІІ/ІІІ: 80% в противо­вес 75%, ТІМІ ІІІ: 53% в противо­вес 48%), нет отличий в частоте массив­ных крово­течений
AMI-SK 496 Эноксапарин, плацебо ОИМ, лечение: СK Ангиография на 5–10 день, мо­ни­то­ринг сегмента ST Лучшая проходимость при энокса­парине (ТІМІ ІІ/ІІІ: 88% в противо­вес 72%, ТІМІ ІІІ: 70% в противо­вес 58%), лучшая резолюция сегмента ST при энокса­парине, частота крово­течений несколько выше
ASSENT-Plus 439 Дальтепарин, НГ ОИМ, лечение: рт-АП Ангиография перед выпиской Кровоток по ТІМІ ІІІ уме­рен­но, но не­досто­верно лучше при дальте­парине (69% в противо­вес 62,5%), ТІМІ 0/1, ТІМІ 0/1 плюс тромбиро­вание реже при дальте­парине, увели­чение частоты ре­инфарк­тов при дальте­парине
ASSENT III 6095 ТНK+НГ, ТНK+энокса­парин, половинная доза ТНK+абциксимаб+НГ ОИМ Совокупная (смертность на 30-й день, внутри­госпи­тальный реинфаркт) Совокупная точка су­щест­вен­но снижена в группах энокса­парина и абцикси­маба (энокса­парин 11,4%, абциксимаб 11,1%, ТНK+НГ 15,4%), незначи­тельное возрас­тание час­тоты массив­ных крово­течений
ENTIRE-TIMI 23 456 ТНK+НГ, ТНK+эноксапарин, половинная доза ТНK+абциксимаб+НГ, половинная доза ТНK+абциксимаб+эноксапарин ОИМ Ангиография (60 мин.), кли­ни­чес­кие случаи Kровоток по ТІМІ не­сколь­ко лучше при НМГ, ре­зо­лю­ция сегмента ST, кли­ни­чес­кие последствия лучше при эноксапарине, час­то­та кровотечений не воз­рос­ла

ОИМ ― острый ИМ; НМГ ― низкомолекулярный гепарин; рт-АП ― рекомбинантный тканевой активатор плазминогена; СK ― стрептокиназа; ТІМІ ― тромболизис при инфаркте миокарда; ТНK ― тенектеплаза; НГ ― нефракционированный гепарин; ASSENT ― Assessment of the Safety and Afficacy of a New Thrombolitic Regimen; BIOMACS II ― Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes II; ENTIRE-TIMI 23 ― Еnoxaparin and TNK-tPA with or without GPIIb/IIIa Inhibitor as Reperfusion Strategy in ST-elevation MI Thrombolysis In Myocardial Infarction 23; FRAMI ― Fragmin in Acute Myocardial Infarction; HART II ― Hepаrins and Aspirin Reperfusion Therapy II.


Исследование ASSENT 3 Plus было открытым исследованием, в котором сравнивался эноксапарин с НГ у 1639 пациентов с острым ИМ, которым провели тромболизис на догоспитальном этапе. Пациенты распределялись в группы получения тенектеплазы или эноксапарина (30 мг внутривенный болюс, 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов до выписки из стационара или до проведения реваскуляризации, максимум 7 дней) или НГ (60 МЕ/кг внутривенный болюс, 12 МЕ/кг/час. Внутривенная инфузия до 48 час.). Первичной конечной точкой была совокупная точка смерти, внутригоспитального реинфаркта либо возникновения внутригоспитальной рефрактерной ишемии. Конечными точками безопасности были внутригоспитальное массивное кровотечение или внутричерепное кровоизлияние (ВЧK).

Относительно первичной конечной точки была несущественная тенденция в пользу эноксапарина (14,2% в противовес 17,4% при НГ; р = 0,08). Аналогично была тенденция в пользу эноксапарина в совокупной конечной точке безопасности плюс эффективность (18,3% в противовес 20,3% при НГ; р = 0,30). Частота госпитальных реинфарктов была существенно ниже при использовании эноксапарина (3,5% в противовес 5,8% при НГ; р = 0,028). Необходимо обратить внимание, что частота фатального инсульта (2,9% в противовес 1,3% при НГ; р = 0,026) и внутригоспитального внутричерепного кровоизлияния (2,2% в противовес 1,0% при НГ; р = 0,047) были существенно выше при использовании эноксапарина. Хотя возрастание частоты ВЧK наблюдалось только у пациентов старше 75 лет, результаты исследования ASSENT 3 Plus заставляют задумываться о безопасности догоспитального тромболизиса у пожилых пациентов. Рекомендуется также снижать дозу эноксапарина у пожилых пациентов (в продолжающемся исследовании ExTRACT/TIMI 25 используют более низкую дозу эноксапарина).

В исследовании TETAMI изучалось медикаментозное лечение пациентов с острым ИМ, имевших противопоказания к фибринолитической терапии. Пациенты распределялись на группы получения только эноксапарина (n = 299), эноксапарина плюс тирофибан (n = 305), только НГ (n = 306) или НГ плюс тирофибан (n = 314). Первичной конечной точкой была совокупная частота смерти, реинфаркта или рецидивирующей стенокардии через 30 дней.

Существенных отличий относительно первичной конечной точки между группами обнаружено не было, хотя отмечалась тенденция к снижению частоты нежелательных событий у пациентов, получавших эноксапарин (15,7% в противовес 17,3% при НГ). Первичной конечной точки достигли 16,6% пациентов из группы тирофибана в противовес 16,4% из группы плацебо. Частота кровотечений существенно не отличалась между группами, хотя была тенденция к возрастанию этого показателя у пациентов, получавших тирофибан.

Последние данные об использовании НМГ при нестабильной стенокардии

Предыдущие исследования засвидетельствовали, что НМГ безопасны и эффективны при лечении пациентов с НС (табл. 2). Сейчас имеются в наличии дополнительные данные из исследований RITA 3, INTERACT, PARAGON B и исследования “A to Z”.

Таблица 2. Kлинические последствия в рандомизированных исследованиях НМГ в противовес НГ при нестабильной стенокардии

Исследование Популяция Исследуемый препарат Наблюдение Kонечная точка НГ (%) НМГ (%) Р
FRIC НС или ИМБЗQ (n=1482) Дальтепарин (120 МЕ/кг подкожно дважды в день, средняя продолжительность не сообщается) в противовес НГ (5000 Ед болюс, инфузию титруют до аЧТВ 1,5–2,5 x контроль), в/в лечение по меньшей мере 48 час., после чего переходили на п/к введение (средняя продолжительность 2–3 дня) 6 дней Смерть 0,4 1,5 НД
ИМ 3,2 2,6 НД
Рецидивирующая стенокардия 5,4 6,0 НД
Смерть/ИМ/Рец. стенокардия 7,6 9,3 НД
ESSENCE НС либо ИМБЗQ (n=3171) Эноксапарин (100 МЕ/кг п/к дважды в день) (средняя продолжительность 2–6 дней) в противовес НГ (5000 Ед болюс, инфузию титруют до аЧТВ 55–85 с, средняя продолжительность 2–6 дней) 14 дней Смерть 2,3 2,2 НД
ИМ 4,5 3,2 0,06
Рецидивирующая стенокардия 15,5 12,9 0,03
Смерть/ИМ/Рец. стенокардия 19,8 16,6 0,019
TIMI 11B НС либо ИМБЗQ (n=3910) Эноксапарин (300 МЕ/кг болюс, 100 МЕ/кг п/к дважды в день, средняя про­дол­жи­тель­ность 4–6 дней) в противо­вес НГ (70 Ед/кг в/в, 150 Ед/кг/час. инфузия, которую титруют до аЧТВ 1,5–2,5 x контроль, средняя продолжительность 3 дня) 14 дней Смерть 2,8 2,2 НД
ИМ 5,4 4,2 НД
Рецидивирующая стенокардия 11,1 9,6 НД
Смерть/ИМ/Рец. стенокардия 16,7 14,2 0,029
FRAXIS НС или ИМБЗQ (n=3468) Надропарин (87 МЕ/кг болюс) 87 МЕ/кг (лечение 6 дней или 14 дней) в противовес НГ (5000 болюс), титруют до аЧТВ, принятого в каждом из центров 6 дней Смерть/ИМ/рец. Стенокардия 14,9 13,8, НИ (6 дней), (14 дней) НД
14 дней Смерть/ИМ/Рец. стенокардия 18,1 17,8, 20 (6 дней), (14 дней) НД

аЧТВ ― активированное частичное тромбопластиновое время; НМГ ― низкомолекулярный гепарин; ИМБЗQ ― ИМ без зубца Q; НИ ― нет информации; НД ― недостоверно; рец. стенокардия ― рецидивирующая стенокардия; НС ― нестабильная стенокардия; НГ ― нефракционированный гепарин; ESSENCE ― Efficacy and safety of Subcutaneous Enoxaparin in Unstable Angina and Non=Q-Wave Myocardial Infarction; FRIC ― Fragmin in Ustable Coronary Artrery Disease; FRAXIS ― Fraxiparin versus Unfraxionated Heparin in Acute Coronary Syndromes; TIMI 11B ― Thrombolysis in Myocardial Infarction 11B.


В исследование RITA 3 включили 1810 пациентов с ОKС средней степени риска, которые получали лечение аспирином и эноксапарином и которых рандомизировали на инвазивную стратегию лечения либо консервативное лечение. Хотя исследование непосредственно не сравнивало эноксапарин с НГ, оно обеспечило дополнительную информацию относительно целесообразности перевода больных в ангиографическую лабораторию для выполнения чрескожной реваскуляризации. Даже при базисной терапии эноксапарином инвазивная стратегия имела существенные преимущества ― частота смерти, ИМ или рефрактерной ишемии через 4 месяца была 9,6% в группе инвазивного лечения в противовес 14,5% в группе консервативного лечения (СР 0,66; р < 0,001).

В исследование INTERACT включили 746 пациентов с ОKС, получавших эптифибатид и аспирин, их распределяли на группы введения эноксапарина 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов или стандартной дозы НГ. 63% из этих пациентов были проведены коронарография и инвазивное лечение. В группе эноксапарина наблюдались:

  • существенно более низкая частота массивных кровотечений через 48 часов (1,1% в противовес 3,8% при НГ; р = 0,03) и 96 часов (1,8% в противовес 4,6%; р = 0,03).
  • более низкая частота рецидивирующей ишемии в пределах первых 48 часов (14,1% в противовес 25,1% при НГ; р = 0,0002) и с 48 по 96 час (12,7% в противовес 25,9%; р = 0,0001);
  • более низкая комбинированная конечная точка смерти и реинфаркта на 30-й день (5,0% в противовес 9,0% при НГ; р = 0,031).

В исследование PARAGON-B включали пациентов с НС, у которых сравнивали антагонист ГП рецепторов IІb/IIIa ламифибан с плацебо; принимали участие 5225 пациентов (805 пациентов получали НМГ, 91% из них ― именно эноксапарин). Отмечалась тенденция к снижению частоты смерти или ИМ в группе эноксапарина/ламифибана (на 30-й день: НГ ― 12,3%, НГ плюс ламифибан ― 12,1%, эноксапарин ― 14,2%, эноксапарин плюс ламифибан ― 10,2%; через 6 месяцев: НГ ― 15,8%, НГ плюс ламифибан ― 15,5%, эноксапарин ― 15,6%, эноксапарин плюс ламифибан ― 12,8%). Частота проведения реваскуляризации была меньшей в группе эноксапарина, частота массивных кровотечений (соответственно 1,1%, 1,6%, 0,3% и 1,5%) и частота инсультов (соответственно 0,6%, 1,1%, 0,3% и 0,7%) также была наиболее низкой в группе использования только эноксапарина.

Недавно появились результаты исследования “A to Z”, которое представляло собой рандомизированное контролированное исследование эноксапарина (1 мг/кг каждые 12 часов) по сравнению с НГ у 3987 пациентов с ОKС группы высокого риска, получивших базисное лечение аспирином и тирофибаном. Лечение проводилось максимум 120 час. Приблизительно 60% пациентов была выполнена коронарография. Первичной конечной точкой была совокупная точка смерти, ИМ или рефрактерной ишемии через 7 дней.

Первичной конечной точки достигли 8,4% пациентов из группы эноксапарина и 9,4% пациентов из группы НГ. Отмечалась тенденция к возрастанию частоты кровотечений в группе эноксапарина, однако отличия не были статистически значимыми.

Последние данные о применении НМГ при инвазивных коронарных вмешательствах

В исследовании CRUISE 250 пациентов, которым была выполнена чрескожная баллонная ангиопластика, получили лечение эптифибатидом и после этого их распределили в группы терапии стандартной дозой внутривенного НГ или внутривенного эноксапарина (болюс 0,75 мг/кг). Клинические результаты в группах эноксапарина/эптифибатида и НГ/эптифибатида были подобными. Отмечалась тенденция к снижению частоты кровотечений в группе эноксапарина плюс эптифибатид.

Недавно появились данные, свидетельствующие о том, что уровень активности антифактора Xа у пациентов с ОKС, которые получают лечение подкожным эноксапарином и которых переводят в ангиографическую лабораторию, остается стабильным после двух подкожных доз эноксапарина (табл. 3).

Таблица 3. Kлинические последствия в недавних исследованиях низкомолекулярных гепаринов при ЧKВ.
Исследование Исследуемый препарат Ранняя временная точка Массивное кровотечение (%) Ранняя смерть (%) Ранний ИМ (%) Ранняя реваскуляризация (АKШ) (%) Поздняя временная точка Поздняя смерть (%) Поздний ИМ (%) Поздняя реваскуляризация (%)
REDUCE (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) (n = 612) НГ (10 000 Ед болюс, 24 000 Ед в течение 16 час. инфузии) 24 час. 2,6 (на 35 день) 0 1,0 7,2 30 недель 0,3 1,3 22,3
Ревипарин (7000 МЕ болюс, 10500 МЕ/16 час. инфузия, 3500 п/к дважды в день x 28 дней) 2,3 (на 35 день) 0 1,3 2,7 30 недель 0,3 2,6 26,5
NICE 1 (n = 282) Эноксапарин (1 мг/кг внутривенно) 24 час. 1,1 (0,5)* 0,5 5,2 1,3 30 недель 0,8 5,4 2,5
NICE 4 (n = 818) Эноксапарин (1 мг/кг внутривенно) + абциксимаб В госпитале 0,4 (0,2)* 0,2 6,0 0,5 30 недель 0,4 6,2 0,6
NICE 3 (подгруппа ЧKВ) (n = 283) Эноксапарин (1 мг/кг п/к; в/в болюс 0,3 мг/кг при не­обхо­ди­мос­ти) + антагонист ГП ІІb/ІІІa (абциксимаб, эптифибатид или тирофибан) В госпитале 1,4 (1,4)* 0,7 4,6 2,1 30 дней 1,1 4,9 6,7
Dalteparin pilot (n = 103) Дальтепарин 40 МЕ/кг + абциксимаб (прекращали), В госпитале 3,7 0 11,1 0
Дальтепарин 60 МЕ/кг + абциксимаб 2,6 1,3 15,8 1,3
Collet et al. (подгруппа ЧKВ) (n=132) Эноксапарин (1 мг/кг п/к) ± абциксимаб В госпитале 3,0 30 дней 0 <1 0
АKШ ― аортокоронарное шунтирование; ЧKВ ― чрескожное коронарное вмешательство; NICE ― National Investigators Collaborating on Enoxaparin.

Мониторирование терапии НМГ

Одной из основных проблем использования НМГ, особенно в условиях ангиографической лаборатории, является отсутствие прикроватного теста для оценки антикоагулянтного эффекта НМГ, который был бы аналогичен активированному времени свертывания (АВС) при использовании НГ. Несмотря на то, что НМГ обладают более предсказуемым антикоагулянтным действием на определенную дозу, что в большинстве случаев устраняет необходимость мониторинга, простой тест мог бы увеличить безопасность и/или эффективность назначения НМГ в случаях избыточной массы тела, почечной недостаточности, гемостаз в месте введения катетера, а также облегчить дозирование протамина при необходимости нейтрализации действия НМГ в случае тяжелого кровотечения.

Разработана технология, когда на карточку наносят сухой реагент, на карточку с реагентом наносят каплю крови, которая активирует осцилляторное магнитное поле и дает возможность с помощью сенсора измерить отражение света от карточки. Таким образом для НМГ определяется “время свертывания”, что может быть аналогичным активированному времени свертывания, которое определяется после назначения НГ. Время свертывания для НМГ наиболее точно отражает активность антифактора Xа. Такая технология быстрого мониторинга могла бы устранить необходимость эмпирического снижения дозы в случаях почечной недостаточности или низкой массы тела.

Недавно завершилось исследование ELECT (Evaluating Enoxaparin Clotting Times), подтвердившее потенциальную пользу такого типа прикроватного теста (Enox clotting time) для оценки активности антифактора Xа. Kлиническое значение этого теста еще необходимо подтвердить в проспективных исследованиях.

Для мониторинга эффективности лечения НМГ исследовались и другие прикроватные тестовые устройства. Активированное время свертывания при лечении НМГ было чувствительным к возрастанию концентраций НМГ, но пределы колебаний этого показателя несколько отличались от колебаний АВС при введении НГ.

Перевод больных в ангиографическую лабораторию для реваскуляризации

Сейчас имеется много предостережений относительно применения НМГ у пациентов с ОKС, касающихся собственно момента перевода этих больных в ангиографическую лабораторию для выполнения чрескожной баллонной ангиопластики. Недавно экспертами были приняты рекомендации относительно использования НМГ у пациентов с ОKС, в том числе у тех, которым выполняются инвазивные процедуры. Они сделали вывод, что пациентам, получающим НМГ, можно безопасно проводить катетеризацию и чрескожную баллонную ангиопластику. Данные исследований ENTIRE и ASSENT 3 также позволяют предположить, что применение эноксапарина в условиях острого ИМ и введение тромболитика не препятствует последующей ургентной или плановой реваскуляризации.

Будущие (ожидаемые) данные

Сейчас продолжается исследование ExTRACT/TIMI 25 (21 000 пациентов), в котором пациенты, не имеющие противопоказаний для тромболизиса и прибывающие в стационар в пределах 6 час. с момента появления боли за грудиной, распределяются в группы лечения эноксапарином (если возраст не превышает 75 лет, тогда внутривенный болюс 30 мг, 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов до выписки из стационара; если пациент старше 75 лет, болюс не вводят, а назначают 0,75 мг/кг подкожно каждые 12 часов до выписки из стационара) либо НГ (60 МЕ/кг болюс, 12 МЕ/кг/час. Инфузия в течение по меньшей мере 48 часов, доза корректируется по аЧТВ). Выбор фибринолитика остается за лечащим врачом. Первичной конечной точкой является совокупная конечная точка смерти либо ИМ на 30-й день. Первичной конечной точкой безопасности является частота возникновения массивного кровотечения.

Продолжается исследование SYNERGY, которое представляет собой проспективное, рандомизированное открытое многоцентровое исследование эффективности и безопасности эноксапарина по сравнению с НГ у 10 000 пациентов группы высокого риска, пребывающих в стационаре с диагнозом НС или ИМ без элевации сегмента ST и в отношении которых планируется раннее инвазивное лечение. Первичной конечной точкой исследования является частота смерти или ИМ на 30-й день.

Многие крупные исследования, в которые привлекаются пациенты с ОKС и исследуется эффективность НМГ, вскоре должны начаться или уже проводятся (среди них исследования ACUITY и FINESSE).

Вывод

Из более ранних, а также из относительно недавних исследований пациентов с ОKС неизменно делаются выводы, что старую “стандартную” терапию аспирином и нефракционированным гепарином можно существенно улучшить. НМГ (чаще всего эноксапарин) имеют все основания заменить НГ в лечении пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST. В свете недавних результатов исследования ASSENT 3 НМГ также должны рассматриваться как потенциально лучшая альтернатива НГ для пациентов с острым ИМ, которых лечат с помощью фибринолитика. В недавно опубликованном мета-анализе сделан вывод, что НМГ являются лучшей стратегией для самых различных пациентов с ОKС и обоснованной альтернативной стратегией проведения антикоагулянтной терапии при выполнении чрескожной баллонной ангиопластики. НМГ также проявляют более выраженное синергичное взаимодействие с антагонистами ГП рецепторов IІb/IIIa, нежели НГ. Предстоящие исследования обеспечат дополнительную важную информацию относительно применения НМГ у пациентов с острым ИМ, которые получают тромболитическую терапию (исследование ExTRACT/TIMI 25), у пациентов группы высокого риска с НС, которых лечат с помощью инвазивных методик (исследование SYNERGY), у пациентов, которым проводится первичное чрескожное вмешательство при остром ИМ (исследование FINESSE), и дадут возможность сравнить НМГ с другими антитромботическими стратегиями у пациентов с ОKС (исследование ACUITY).

Подготовил Владимир Павлюк