НООТРОПИ У ФАРМАКОТЕРАПІЇ
АСТЕНО-НЕВРОТИЧНИХ СТАНІВ
Невротичні розлади нині є однією з провідних медико-соціальних проблем, Поширеність їх у популяції надзвичайно висока — 10–20% усього населення в розвинутих країнах [10, 19], причому середній щорічний показник приросту їх поширеності у світі перевищує 10%. Відповідно, істотно зростає і соціально-економічне значення неврозів (витрати на лікування, оплата непрацездатності, зниженні ефективності праці та ін.), а також їх психологічна роль (вплив на соціальні й особистісні контакти, десоціалізація і т. ін.). Тому проблема ефективної діагностики та лікування невротичних розладів сьогодні виходить на одне з перших місць у медицині і фармакології.
Особливе значення останніми роками приділяється астенічному синдрому і межах неврозів.
Астенія, або стан нервово-психічної і фізичної слабості, проявляється підвищеною втомлюваністю, послабленням або втратою здатності до тривалого фізичного чи розумового напруження, однак її конкретні симптоми можуть варіювати залежно від форми та/або стадії патологічного процесу.
Астенія — у цілому синдром неспецифічний. Його можна спостерігати не тільки при багатьох неврологічних і психічних захворюваннях, а й у соматичних хворих у період погіршення перебігу основного захворювання та після операції, Багато хвороб починаються з т. зв. псевдоневрастенічної стадії, яка проявляється переважно астенічними розладами. Однак, будучи за своєю природою загально-патологічним, астенічний синдром виникає завжди тільки у клінічній видозміні, і при розвитку патології з’являється не просто астенія, а астенія невротична, органічна, шизофренічна і т. ін. [10].
Принципова відмінність астенічного синдрому від простої втоми полягає в тому, що втома виникає внаслідок виснаження енергетичних запасів, тоді як астенія є наслідком порушення регуляції використання енергетичних ресурсів.
Згідно з сучасними уявленнями, астенічний синдром є одним з найхарактерніших проявів т. зв. "хвороб цивілізації". Саме розвиток цивілізації безупинно стимулює, з одного боку, появу все більшої кількості якісно нових патогенних факторів, а з іншого — різку зміну умов впливу їх традиційних різновидів. Цей процес значно прискорився в останні десятиліття і впливає на ефективність використання нозологічного принципу в медицині, "розмиваючи" ланцюжок: конкретна причина — специфічний патогенез і клінічні прояви — нозологічна форма — відповідне етіотропне та патогенетичне лікування [15]. У зв’язку з цим у випадку "хвороб цивілізації" деякою мірою важко застосовувати традиційні методи діагностики і терапії, базовані на нозологічному принципі.
Таким чином, астенічний синдром можна розглядати як патологічно змінену реакцію адаптації нервової системи у відповідь на фізичне і психічне перенапруження, екзо- чи ендогенні інтоксикації, судинні розлади та ін. [2].
Астенічний синдром — один з найчастіших у клініці неврозів, його виявляють у 30–35% таких хворих [10]. Описано десятки симптомів, характерних для невротичної астенії, однак найтиповіша така тріада: власне астенія (підвищена втомлюваність, зниження працездатності, погіршення пам’яті та уваги, емоційна лабільність, дратівливість, гіперестезії і т. ін.), вегетативні розлади (за типом нейроциркуляторної дистонії) і порушення сну [10, 19]. У свою чергу, розрізняють три форми астенічного синдрому: гіперстенічну, дратівливої слабості і гіпостенічну, які розглядаються або як послідовні стадії астенічного синдрому, або як самостійні його форми [10].
Найчастіше описаний синдром трапляється при неврастенії, однак у різних клінічних проявах характерний і для психастенії, і для істерії. На "доклінічній" стадії астенічні розлади можуть бути характерним проявом "синдрому менеджера" та інших форм стрес-залежних реакцій, при прогресуванні яких розвивається типова картина неврозу.
Останнім часом істотно підвищився інтерес до біохімічних маркерів астено-невротичних станів. Хоча багато аспектів патогенезу останніх залишаються недостатньо з’ясованими, виявилося, що в основі їхнього розвитку лежать два принципових фактори: 1) виявлена в експерименті активація перекисного окислення ліпідів, яка призводить до накопичення вільних радикалів і гідроперекисів у тканині мозку, а в крові — гідроперекисів і малонового діальдегіду, причому останнє підтверджено також і в клінічних дослідженнях [3, 26]; 2) активація в результаті тканинної гіпоксії анаеробних шляхів метаболізму у тканині мозку та м’язах [25]. При цьому привертає до себе увагу те, що біохімічні зміни в мозку при моделюванні астено-невротичних станів досить близькі до тих, які розвиваються при хронічному стресі або старінні [14, 17].
Таким чином, не викликає сумнівів необхідність комплексної фармакотерапії в лікуванні астено-невротичних станів. З огляду на ту обставину, що провідною ланкою патогенезу астенічного синдрому є порушення з боку ЦНС, основним інструментом фармакологічної корекції в такій ситуації варто вважати препарати нейротропного типу дії, які мають такі ефекти:
- нейрометаболічний;
- антигіпоксичний;
- антиоксидантний;
- психоенергезуючий.
У зв’язку з цим особливий інтерес викликають ноотропні засоби [1, 4].
Згідно з сучасними уявленнями, ноотропи — це речовини нейрометаболічно-го типу дії, здатні активувати пластичні процеси в ЦНС, поліпшувати енергозабезпечення нервових клітин, підвищувати їх стійкість до впливу негативних факторів різної природи, проявляти позитивний вплив на вищі психічні функції. Головною відмінною рисою цих засобів є вплив на інтелектуально-мнестичні функції та це-ребропротекторна дія [5, 9, 12, 21]. Саме можливість забезпечення спрямованої комплексної церебропротекторної дії безпосередньо визначає перспективи застосування ноотропів при астено-невротичних станах.
Родоначальником групи ноотропів, який залишається до нинішнього дня їх "золотим стандартом", еталоном, є пірацетам.
Нині препарати пірацетаму становлять більше половини номенклатури європейського ринку ноотропів, причому їх перелік продовжує неухильно розширюватися. Подібна популярність пояснюється насамперед тим, що сьогодні саме пірацетам порівняно з іншими препаратами цієї групи має максимальну широту фармакологічного спектра ноотропної активності, внаслідок чого його клінічного застосування винятково різноманітне.
Особливо важливо підкреслити, що у спектр фармакологічної дії пірацетаму входять усі зазначені ефекти, необхідні для досягнення патогенетичного впливу на механізми розвитку астено-невротичних станів [7, 8].
Найважливішим компонентом дії пірацетаму є антигіпоксичний ефект. Він реалізується шляхом стимуляції пентозофосфатного і гексозофосфатного шляхів метаболізму, тобто альтернативних механізмів підтримки енергетичного обміну, зокрема, окисного фосфорування і накопичення макроергічних з’єднань в умовах нестачі кисню, яка виникає в результаті хронічного стресу [6, 9]. Останній служить найважливішим фактором "запуску" патологічних нейрометаболічних реакцій, які призводять до розвитку астенічного синдрому при неврозах, особливо за наявності супутньої ішемії мозку внаслідок дії стресу [17, 22]. У результаті відбувається гальмування анаеробних реакцій, які призводять до накопичення лактату — одного з провідних механізмів розвитку астенії.
Антиоксидантний ефект пірацетаму реалізується через два механізми: 1) активація ключових ферментів природної антиоксидантної системи організму — каталази і супероксиддисмутази [24] і 2) мембраностабілізуюча дія на нейрони головного мозку, зокрема, зменшення мікров’язкості нейрональних мембран і нормалізація проникності їх фосфоліпідного шару та співвідношення холестерин/фосфоліпіди [20]. У результаті підвищується стійкість мембран нейронів до оксидативного стресу і патогенного впливу вільних радикалів.
Таким чином, пірацетам блокує патологічний вплив продуктів перекисного окислення — це ще одна важлива ланка розвитку астенічного синдрому при неврозах. У результаті досягається комплексний нейрометаболічний і нейропротекторний ефект щодо нейрональних структур ЦНС. На рівні мозку в цілому це проявляється в оптимізації кірково-підкіркових регуляторних впливів і обміну інформацією між півкулями, нормалізації психогенного компонента регуляції вегетативних функцій і т. ін.
Нарешті, особливу роль відіграє наявність у пірацетаму могутнього психоенергетичного ефекту, винятково важливого з погляду терапії астенічних станів. Цей ефект пов’язаний як із уже згаданими клітинними механізмами дії пірацетаму, так і з наявністю в нього комплексної нейромедіаторної дії. Пірацетам активізує процеси біосинтезу ацетилхоліну та холінорецептори, сприяє активаціі вивільнення глутамату в синаптичну щілину, через різні модулючі механізми стимулює біосинтез рецепторних структур у серотонін-, норадреналін- і дофамінергічних нейромедіаторних системах [18, 23]. У результаті описаної інтегральної мої дулюючої дії відбувається системна нормалізація нейромедіаторного дисбалансу, що є, по суті, облігатним компонентом патогенезу невротичних станів у цілому та астенічних проявів зокрема.
Крім того, істотне місце у спектрі фармакологічної активності пірацетаму займає його сприятливий вплив на процеси біосинтезу білка і трофіки в ЦНС, а також вазотропний ефект (зменшення цереброваскулярного спазму) [8]. Усе зазначене дає серйозні підстави для припущення про доцільність застосування пірацетаму при астено-невротичних станах.
Однак необхідно зробити одне застереження. Клінічна ефективність пірацетаму проявляється тільки при застосуванні адекватних, досить високих доз препарату (2,4–4,8 г/добу). У цьому випадку для досягнення комплаєнсу, відповідно, необхідне застосування не просто пірацетаму у стандартних формах випуску (таблетки і капсули по 0,2–0,4 г), а його високодозових лікарських форм.
У зв’язку з цим особливої уваги заслуговує поява в Україні високодозовші лікарських форм пірацетаму у вигляді препарату Луцетам виробництва компанії ЕПС (Угорщина), що є таблетками, які містять 0,4 г, 0,8 г і 1,2 г пірацетаму, а також розчин для ін’єкцій в ампулах, які містять 1 г і 3 г пірацетаму. Подібна розмаїтість лікарських і дозових форм одного препарату пірацетаму не має аналогів на вітчизняному ринку і дозволяє ефективно поєднувати різні дозові та курсові схеми застосування пірацетаму залежно від форми патології, віку пацієнта, наявності супутніх захворювань та індивідуальної клінічної реакції [6, 7, 11].
Клінічний досвід застосування Луцетаму при астено-невротичних станах засвідчив високу ефективність цього препарату. Під впливом Луцетаму відзначалася активація психічних процесів, когнітивних функцій, підвищення рівня працездатності, нормалізація психоемоційного балансу і поліпшення настрою, зменшення болю голови [13].
При цьому відзначені клінічні ефекти були зафіксовані як суб’єктивно, так і об’єктивно — з використанням різних тестів оцінки обсягів переробки інформації, швидкості мислення, пам’яті і т. ін. [13, 16]. У підсумку досягалася ефективна корекція астенічних проявів, що дає підставу зробити висновок про наявність у Луцетаму своєрідної "антиастенічної" дії. Залежно від ступеня вираженості тих чи інших симптомів астенії слід обирати і тактику лікування: при наявності переважно психічної астенії з перевагою когнітивних порушень може бути ефективною монотерапія Луцетамом; при наявності ж виражених вегетосудинних симптомів, супутньої тривожності, депресії і т. ін. доцільне включення Луцетаму у схеми комплексної терапії. Водночас дуже важливо підкреслити необхідність застосування адекватної ноотропної терапії на максимально ранніх стадіях розвитку патологічного процесу, на його "доклінічному" етапі, коли фармакотерапевтичний вплив є особливо ефективним, тобто при станах хронічного стресу, "синдромі менеджера", початкових проявах когнітивної дисфункції та ін. Саме в цьому полягає запорука оптимізації лікування названих патологічних станів.
Слід зазначити, що розробка основ раціональної ноотропної фармакотерапії астено-невротичних станів, власне кажучи, тільки розпочинається. Проте вже перший досвід застосування в цій якості препарату Луцетам виглядає досить обнадійливим і дозволяє розраховувати на подальше підтвердження його ефективності при розширенні клінічної бази і формату досліджень. Сьогоднішні перспективи Луцетаму в цьому відношенні виглядають доволі оптимістично.
Література
1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.И. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Рос. Психиатр. Журн. — 2001. — № 1. — С. 46-53.
2. Аведисова А. С. Терапия астенических состояний // http://flogiston-co.ru/php/content.php.group. — 2004.
3. Александровский Ю. А., Поюровский М. В., Незнамов Г. Г. Неврозьі и перекисное окисление липидов. — М.: Наука, 1991.—141 с.
4. Александровский Ю. А., Барденштейн Л. М., Аведисова А. С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. — М.: ГЗОТАР Медицина, 2000. — 250 с.
5. Бурчинский С. Г. Современные ноотропные средства // Журн. Практ. Врача— 1996. — № 5. — С. 42-41.
6. Бурчинский С. Г. Пирацетам: механизмы действия и перспективы применения новых лекарственных форм // Журн. Практ. Лікаря. — 2002. — № 3. — С. 71-75.
7. Бурчинский С. Г. Высокодозовые лекарственные формы пирацетама: возможности и перепективы применения // Здоров’я України. — 2004. — № 4. — С. 28-29.
8. Бурчинський С. Г. Високодозові лікарські форми пірацетаму в неврологічній практиці // Медицина світу. — 2004. — т. XVI, №3. — С. 221-228.
9. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и перспективы // Эксп. Клин. Фармакол. — 1998. — № 4. — С. 3-9.
10. Карвасарский Б. Д. Неврозы. — М.: Медицина, 1990. — 573 с.
11. Мищенко Т. С., Минко А. И. Клинические аспекты применения Луцетама в терапии нервно-психических расстройств / Метод, рекоменд. — Харьков, 2003. — 20 с.
12. Нейрометаболическая фармакотерапия. — М., 2000. — 53 с.
13. Румянцева Г. М., Чинкина О. В., Левина Т. М. и др. Особенности терапевтического действия препарата ноотропного ряда Луцетам // Качеств. Клинич. Практ. — 2002. — № 1. — С. 28-31.
14. Старение мозга Под ред. В. В.Фролькиса. —Л.: Наука, 1991. — 277с.
15. Хитров Н. К., Салтыков А. Б. Болезни цивилизации и нозологический принцип медицины с позиции общей патологии // Клин. Мед. — 2003. — № 1. — С. 5-11.
16. Шестопалова Л. Ф., Мищенко Т. С. Применение Луцетама для коррекции когнитивных дисфункций при астенических расстройствах и вегето-сосудистой дистонии // Ліки України. — 2003. — № 11 — С. 59-61.
17. Frolkis V. V. Stress-age syndrome // Mech. Ageing & Develop. — 1993. — v. 63. — P. 93-108.
18. Gouliaev A. H., Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics // Brain Res. Rev. — 1991 — v. 19. — P. 180-222.
19. Marks I. E. Cure and care of neurosis. — N.Y.: J. V. Scott Med. Found., 2001. —429 p.
20. Muller W. E., Eckert G. R, Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action //Pharmacopsychiatry — 1999.— v.32, Suppl. 1.—P. 2-9.
21. Neurochemical and Psychopharmacological Approaches to Cognitive Enhancers. — Kyoto, 1995. — 268 р.
22. Olson T. P. Stress-dependent alterations in central nervous system // Handb. Appl. Physiol. — 2002. —Oxford: Oxford Univ. Press. — P. 281-298.
23. SMART Drugs: Enhance cognitive function with piracetam. — Basel, 1999. — 629 p.
24. Tacconi M. T., Wurtman R. J. Piracetam: physiological disposition and mechanism of action // Adv. Neurol — 1986. — v. 43. — P. 675-685.
25. Vanuxem P. Лечение утомляемости: метаболический аспект // http://www.rmj.ru/rmj/t5/n16/1.htm — 1997.
26. Wurtman N. J. Brain biochemical markers of neurotic disorders // Appl. Biol. Chem. & Cytochem. — 2000 — v.4.— P. 198-204.