АУГМЕНТИН (АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ: ПОСТОЯННОЕ РАЗВИТИЕ ВЕДУЩЕГО АНТИМИКРОБНОГО ПРЕПАРАТА
Сокращенное изложение
ВВЕДЕНИЕ
Амоксициллин/клавуланат (Аугментин) доступен более 20 лет, он продолжая быть одним из наиболее широко используемых в клинической практике антибитиков, особенно для лечения инфекций дыхательных путей.
ОТКРЫТИЕ И РАЗВИТИЕ АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА
От пенициллина до амоксициллина
Первый клинически пригодный антибиотик бензилпенициллин (пенициллин G) был разработан в конце 1920–1930-х гг. и внедрен в клиническую практику во время Второй мировой войны. Несмотря на быстрое и повсеместное применение пенициллина в клинической практике, данный препарат был акт вен только в отношении узкого спектра бактерий, а клиническая эффективность проявлялась преимущественно против стрептококков, стафилококков и гонококков. К тому же пенициллин G не пригоден для перорального приема, поскольку он нестабилен в кислой среде.
В середине 1950-х гг. ученые из Beecham Research Laboratory (BRL) идентифицировали пенициллиновое ядро: 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК). Пенициллиновое ядро состоит из бета-лактамного кольца без боковых цепей. Поскольку 6-АПК при традиционном ферментационном процессе образовывалась небольшом количестве, то был разработан новый процесс деацетилирования уже готового пенициллина с образованием пенициллинового ядра больших размеров, Это позволило добавлять различные боковые цепи и привело к открытию нового поколения полусинтетических пенициллинов. Основной целью было создание пероральных пенициллинов с улучшенной абсорбцией, а также молекул с расширенным спектром активности. Кроме того, в начале 1940-х гг. идентифицирована штаммы Staphylococcus aureus, продуцирующие бета-лактамазу — фермент, инактивирующий доступные на то время пенициллины. В некоторых больницах в 1948 году половина штаммов S. aureus, а в 1957 году — 80% были резистентными к пенициллинам. Поэтому усилия ученых были направлены на разработку пенициллинов, устойчивых к воздействию бета-лактамазы S. aureus.
В 1960 году основным достижением было открытие метициллина. Он стал первым бета-лактамным антибиотиком, устойчивым к воздействию стафилококковой бета-лактамазы, и был воспринят как препарат, спасающий жизнь при инфицировании пенициллин-резистентным S. aureus, особенно в госпитальных условиях. К стафилококковой бета-лактамазе устойчивы пероральные пенициллины — клоксациллин и флуклоксациллин. Дальнейшие разработки ученых привели к открытию ампициллина, внедренного в 1961 году. Он был первым биодоступным при пероральном приеме пенициллином широкого спектра с активностью против грамотрицательных микроорганизмов, таких как Haemophilus influenzae, Escherichia coli и Salmonella typhi. Лаборатория BRL продолжала синтезировать многие различные полусинтетические препараты. Одно из изменений боковой цепи ампициллина привело к открытию амоксициллина (внедрен в 1972 году). Амоксициллин характеризуется настолько же мощным широким спектром активности, как и ампициллин, однако лучшей пероральной абсорбцией, благодаря чему достигается приблизительно вдвое большая его концентрация в крови, чем ампициллина. Кроме того, амоксициллин обладает большей бактерицидной активностью против определенных возбудителей по сравнению с ампициллином.
Бета-лактамаза, клавуланат и амоксициллин/клавуланат
Продукция бета-лактамазы грамотрицательными бактериями у E. Coli была описана в 1940 году. В 1960-х гг. было доказано, что бета-лактамаза, образуемая грамотрицательными бактериями, отличается от стафилококковой, локализирующейся внутриклеточно, и поэтому способна противостоять бета-лактамным препаратам после их проникновения в бактерию. Открытие ампициллина, а позже амоксициллина с их расширенной антимикробной активностью против грамотрицательных бактерий значило, что образование бета-лактамазы данными микроорганизмами стало важной клинической проблемой. К тому же известно, что способность продуцировать бета-лактамазу может передаваться от Е. coli другим видам через плазмиды при непосредственном контакте клеток; следовательно, существует вероятность передачи такой способности видам, ранее не продуцировавшим бета-лактамазу. Несмотря на то, что были открыты различные пенициллины с хорошей пероральной абсорбцией, расширенной антимикробной активностью и стабильностью по отношению к бета-лактамазе, все же препарата, обладавшего всеми перечисленными свойствами одновременно, в наличии не было.
Было известно, что клоксациллин, флуклоксациллин и другие бета-лактамазостойкие бета-лактамные антибиотики конкурентно угнетают бета-лактамазу, однако данные препараты недостаточно активны против ряда ферментов-мишеней, чтобы эффективно защитить пенициллины широкого спектра. В конце концов после специфической скрининговой программы ученые из BRL открыли бета-лактамную молекулу, продуцируемую Streptomyces clavuligerus, являющуюся потенциальным ингибитором бета-лактамаз, однако со слабой антибактериальной активностью; эта молекула была названа клавулановой кислотой. Бета-лактамное кольцо клавулановой кислоты необратимо связывается с бактериальной бета-лактамазой, угнетая таким образом данный фермент, предотвращает его связывание с бета-лактамным антибиотиком и инактивацию последнего. Клавуланат обладает слабой эффективностью против патогенных бактерий, независимо от продукции ими бета-лактамазы, хотя клиническое значение данного эффекта пока не известно.
Способность клавулановой кислоты ингибировать бета-лактамазу была объединена с амоксициллином при его хорошей пероральной абсорбции и мощной антимикробной активности широкого спектра. Были разработаны таблетки, содержавшие амоксициллина тригидрат и клавуланат калия. В такой форме амоксициллин/клавуланат был впервые внедрен в Великобритании в 1981 году, а позже и во всем мире. Впоследствии внедрялись лекарственные формы для применения в педиатрии и для внутривенного введения, которые в настоящее время доступны во многих странах мира.
Амоксициллин/клавуланат сегодня
Показания для назначения амоксициллина/клавуланата. Амоксициллин/клавуланат разработан в связи с необходимостью создания перорального антибиотика широкого спектра, воздействующего на бета-лактамазообразующие возбудители. Амоксициллин/клавуланат сохраняет хорошую активность амоксициллина против бета-лактамазотрицательных штаммов и восстанавливает его активной против бета-лактамазопродуцирующих штаммов, таких как S. aureus, E. coli, H. influenzae, а также расширяет спектр его активности против Klebsiella pneumoniae и анаэробной Bacteroides fragilis (большинство штаммов последних бактерий продуцируют бета-лактамазу). Исследования свидетельствуют об эффективности амоксициллина/клавуланата при инфекциях, вызванных бета-лактамазообразующими возбудителями инфекций мочевыводящей, дыхательной систем, инфекций мягких тканей, а также гонореи и мягкого шанкра.
В настоящее время амоксициллин/клавуланат чаще всего назначается для эмпирического лечения бактериальных инфекций дыхательных путей, таких как внегоспитальная пневмония (ВГП), обострение хронического бронхита (ОХБ), острый бактериальный риносинусит (ОБР) и острый средний отит (ОСО). Основными бактериальными возбудителями, вызывающими внебольничные инфекции нижних дыхательных путей (ВГП и ОХБ) и ОСО, являются S. pneumoniae, H. influenzae и Moraxella catarrhalis. Указанные три микроорганизма также ассоциируются с бактериальным синуситом у детей, однако у взрослых при бактериальном синусите чаще выделяется S. pneumoniae и Н. influenzae. Считается, что анаэробы также являются важными возбудителями синусита и рецидивирующего тонзиллита.
Современные данные свидетельствуют, что частота клинической эффективности амоксициллина/клавуланата при инфекциях дыхательных путей и ОСО сохраняется на уровне приблизительно 90%. Поэтому амоксициллин/клавуланат является ценным препаратом для лечения инфекций дыхательных путей, в частности, в связи с тем, что врачи часто не могут определить основной причинный возбудитель (возбудителей) таких инфекций, и поэтому необходима эмпирическая терапия. В конце 2002 года различные формы амоксициллина/клавуланата были доступны для клинического применения более чем в 150 странах мира.
Разработка оптимальной дозы амоксициллина/клавуланата на основании фармакокинетических/фармакодинамических свойств (ФК/ФД) Формы выпуска амоксициллина/клавуланата
Сначала был выпущен амоксициллин/клавуланат для взрослых — Аугментин трижды в день. Данный препарат содержал 250 мг амоксициллина (в виде амоксициллина тригидрата) плюс 125 мг клавулановой кислоты (в виде клавуланата калия). Через некоторое время соотношение амоксициллина и клавуланата изменялось с учетом потребностей приема, для обеспечения удобства применения и согласно рекомендаций по лечению тяжелых инфекций либо инфекций, причиной которых являются резистентные бактерии. Однако в большинстве пероральных форм доза клавуланата осталась 125 мг для взрослых и 3,2 мг/кг для детей (суточная доза 250–375 мг и 6,4–10 мг/кг соответственно), такого количества достаточно для угнетения клинически значимых мишеневых бета-лактамаз и для защиты амоксициллинового компонента.
Для отражения местных стандартов дозировок в континентальной Европе (сначала в Германии в 1982 году) и в США (в 1986 году) был зарегистрирован амоксициллин/клавуланат 500/125 мг (4:1) для приема три раза в день.
Для лечения более тяжелых инфекций дозы увеличены: по 875/125 мг три раза в день (Испания и Италия) и по 1000/125 мг три раза в день (Франция).
Дозы по 500/125 мг два раза в день и по 875/125 мг два раза в день на сегодняшний день доступны во многих странах, они характеризуются более удобным применением и высоким комплайенсом пациента по сравнению с дозами три раза в день, а также аналогичной эффективностью, сравнимой с дозами по 250/125 мг три раза в день и по 500/125 мг три раза в день соответственно. Доза по 875/125 (7:1) два раза в день была внедрена в США и других странах с середины 1990-х гг.
Для борьбы с медикаментозно-резистентным S. pneumoniae был разработан высокодозный препарат по 2000/125 мг дважды в день с амоксициллиновым компонентом замедленного освобождения, улучшающим фармакокинетику данного препарата и обеспечивающим покрытие большего числа бактериальных штаммов, чем обычное дозирование. Высокодозный, фармакокинетически усовершенствованный амоксициллин/клавуланат 2000/125 мг на сегодняшний день доступен в США (как Аугментин XR) для лечения ВГП и ОБС, причиной которых являются бета-лактамазопродуцирующие бактерии (например, Н. influenzae либо М. catarrhalis) или S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (МИК пенициллина < 2 мг/л). Такая форма выпуска также одобрена в европейских странах для лечения различных заболеваний дыхательных путей, включая ВГП, ОБС И ОХБ.
Для детей соотношение амоксициллин/клавуланат 4:1 три раза в день (20/5 и 40/10 мг/кг/день) в настоящее время зарегистрировано во многих странах мира. Для более удобного применения в конце 1990-х гг. разработана форма с приемом два раза в день во многих странах. Доза 25/3,6 мг/кг/день является стандартной детской дозой амоксициллина/клавуланата для лечения инфекций легкой/средней тяжести также во многих регионах мира.
Для более тяжелых инфекций, таких как ОСО, дозу можно повысить до 45/6,4 мг/кг/день (доза разделяется на два приема). В некоторых европейских странах с целью соблюдения рекомендаций (guideline) для амоксициллина при тяжелых инфекциях доступны формы 80/10 мг/кг/день, с разделением на три дозы (Франция, Испания; для детей старше 2 лет в Бельгии и Нидерландах) или форма 70/10 мг/кг/ день, с разделением на две дозы (Германия, Австрия, Швейцария и Португалия).
Медикаментозно-резистентный S. pneumoniae, как правило, чаще встречается у детей, нежели у взрослых, он может сложнее поддаваться лечению стандартными антимикробными препаратами. Для решения данной проблемы в США выпущена новая, более сильная суспензия для детей 90/6,4 мг/кг/день, предусматривающая разделение на две дозы (Аугментин ES-600), для лечения рецидивирующего ОСО, причиной которого выступает S. pneumoniae (МИК пенициллина < 2 мг/л), Н. influenzae (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы) либо М. catarrhalis (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы). Этой же формой препарата лечится рецидивирующий ОСО, характеризующийся экспозицией к антибиотикам при его лечении в пределах предшествующих 3 месяцев, а также ОСО у детей до 2 лет или детей, посещающих детские воспитательные учреждения. Данная форма продолжает регистрироваться в других странах.
Стандартной внутривенной дозой амоксициллина/клавуланата является 1000/200 мг, вводимая каждые 8 часов, хотя по показаниям можно вводить и более высокие дозы (2000/200 мг).
Фармакокинетика амоксициллина/клавуланата
И амоксициллин, и клавуланат хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, достигая пиковой концентрации в сыворотке через 60–90 мин. и через 40–120 мин. соответственно после раздельного назначения. Комбинация двух препаратов не влияет на их фармакокинетику. При введении 250/125 мг амоксициллина клавуланата средние пиковые концентрации составляют 4,2 мг/л для амоксициллина и 2,6 мг/л для клавулановой кислоты. Средняя пиковая концентрация амоксициллина после приема одной дозы 500/125 мг и 875/125 мг амоксициллина/клавулана та достигает 7,2 и 11,6 мг/л соответственно. Амоксициллин характеризуется приблизительно линейной зависимостью эффективности от дозы в диапазоне 250–2000 мг. Проникновение амоксициллина в секрет дыхательных путей выше, чем, к примеру, у ампициллина, несмотря на приблизительно одинаковые пиковые концентрации в сыворотке. Исследования амоксициллина/клавуланата засвидетельствовали, что концентрация в мокроте клавуланата сравнима с концентрацией амоксициллина, учитывая относительную разность в дозах двух препаратов.
Периоды полувыведения амоксициллина и клавуланата подобны: 63 мин. дли дозы 500 мг амоксициллина и 60 мин. для дозы 125 мг клавуланата у здоровья добровольцев. Амоксициллин экскретируется с мочой преимущественно в неизмененном виде и 50–85% его обнаруживается в моче через 6 час. после перорального приема. С другой стороны, клавуланат в большей степени метаболизируется, а продукты метаболизма экскретируются с фекалиями, мочой и через легкие. Через 6 часов после перорального приема 20–60% клавуланата обнаруживается в моче в неизмененном виде.
Фармакодинамические основания для разработки дозы амоксициллина/клавуланата
Достижение максимальной эрадикации бактерий является основной целью адекватной антимикробной терапии инфекций дыхательных путей. Бактериологическая эрадикация важна не только для обеспечения клинической эффективности, но и для снижения вероятности развития и распространения резистентности, Бактериологическая эффективность антимикробных средств основана на их ФК/ФД свойствах. Для бета-лактамных антибиотиков бактериологическая эффективность особенно зависит от времени, когда свободная сывороточная концентрация препарата превышает МИК для мишеневых патогенов (Т > МИК). Для амоксициллина Т > МИК в значении 30–40% междозового интервала необходимо для максимальной бактериологической эффективности против основного респираторного возбудителя S. pneumoniae на моделях инфекции у животных. Считается, что показатель ФК/ФД индекса, необходимый для максимальной эрадикации, подобен и для Н. influenzae. Для бета-лактамов, особенно с линейной зависимостью эффективности от дозы, возрастание МИК для патогена можно преодолеть путем повышения дозы, частоты введения и/или улучшения фармакокинетики для достижения адекватного Т > МИК.
Тем не менее для макролидов ограничения фармакокинетики и профиля безопасности не позволяют в достаточной мере повышать или модифицировать дозу для борьбы с макролидо-резистентным S. pneumoniae либо достижения адекватной in vivo бактериологической эффективности против Н. influenzae. Бактериологическая эффективность фторхинолонов зависит от концентрации. Поэтому для повышения эффективности необходимо увеличить общее количество препарата в каждой дозе. Фторхинолоны имеют относительно узкий профиль безопасности, ограничивающий возможность выбора дозы, и большинство препаратов не способны поддержать приемлемый профиль безопасности/переносимости и преодолеть резистентность S. pneumoniae к фторхинолонам. Вследствие этого модификация ФК/ФД для преодоления резистентности преимущественно невозможна для макролидов и фторхинолонов, и это требует разработки новых, более активных молекул.
На основании предыдущих ФК/ФД показателей амоксициллин/клавуланат по 875/125 два раза в день должен достигать максимальной бактериологической эффективности против штаммов с амоксициллиновой либо амоксициллиновой/клавулановой МИК < 2 мг/л, но не > 4 мг/л, хотя предусматривается, что доза по 875/125 мг трижды в день и по 1000/125 мг три раза в день должна была бы обладать определенной эффективностью против штаммов с МИК 4 мг/л.
Новая фармакокинетически улучшенная таблетированная форма для взрослых (амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день) разработана для максимального улучшения ФК/ФД против штаммов с повышенной пенициллиновой и амоксициллиновой МИК. Амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день назначается следующим образом: по две таблетки 1000/62,5 мг два раза в день. Улучшенная фармакокинетика данного препарата достигается за счет использования современного двухслойного дизайна таблетки, что обеспечивает общую дозу 1125 мг амоксициллина тригидрата плюс 125 мг клавуланата калия, оба в формах стандартного освобождения плюс компонент замедленного освобождения 875 мг кристаллического амоксициллина натрия.
Фармакокинетика клавуланового компонента новой формы такая же, как и традиционной формы амоксициллина/клавуланата, содержащего аналогичную дозу 125 мг, достаточную для угнетения мишеневых бета-лактамаз. На рисунке Iа показано сравнение фармакокинетики новой формы 2000/125 мг амоксициллина немедленного и замедленного освобождения с обычной дозой 875 мг амоксициллина. Четко видно расширение Т > МИК. Помимо этого, сравнение новой формы с 2000 мг амоксициллина немедленного освобождения в подгруппе из семи пациентов демонстрирует влияние технологии замедленного освобождения на улучшение фармакокинетики (рисунок 1б). Компонент замедленного освобождения "сглаживает" кривую концентрации, продлевая время, при котором концентрации амоксициллина в сыворотке поддерживается на уровне выше 4 мг/л. Одновременно такая доза поддерживает Сmах на уровнях, превышающих таковые при дозе 875 мг, но более низких, чем полученные при введении дозы 2000 мг амоксициллина немедленного освобождения.
Результат включения компонента замедленного освобождения в новую форму по 2000/125 мг дважды в день таков: против патогенов с амоксициллиновой МИК 4 мг/л амоксициллин клавуланат по 2000/125 мг два раза в день достигает среднего Т > МИК в 49% междозового интервала, а для патогенов с амоксициллиновой МИК = 8 мг/л — 35% междозового интервала.
Детская высокодозная суспензия (Аугментин ES-600, амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день) разработана в США, где она одобрена для применения в двух разделенных дозах. Это отражает потребность в мощном антимикробном препарате для лечения рецидивирующего либо хронического ОСО, сложных для лечения инфекций, когда присутствуют факторы риска вовлечения резистентных патогенов. На основании фармакодинамических прогностических показателей амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день должен быть эффективным против бактериальных штаммов, характеризующихся повышенными пенициллиновой либо амоксициллиновой МИК.
Бактериологическая эффективность оптимизированной дозы в моделях in vitro и in vivo
Обе формы выпуска (и взрослая 2000/125 мг, и детская суспензия 90/6,4 мг) разработаны с использованием ФК/ФД прогностических показателей для эрадикации медикаментозно-резистентных бактериальных штаммов на основании животных моделей и из клинических исследований ОСО. Подтверждение их прогнозированной бактериологической эффективности против штаммов S. pneumoniae повышенной амоксициллиновой МИК получено в моделях in vitro и in vivo. Например, антибактериальный эффект фармакокинетически улучшенного амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг два раза в день сравнивался со стандартной дозой по 875/125 мг два раза в день в фармакокинетических in vitro моделях инфекций S. pneumoniae. Против шести штаммов S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 3-8 мг/л, Т > МИК для формы по 2000/125 два раза в день составляло 39–61% по сравнению с 20–41% для стандартной формы по 875/125 мг два раза в день. Поэтому от формы 2000/125 мг можно ожидать лучшего антимикробного эффекта (то есть меньшая зона под кривой уничтожения бактерий) по сравнению с формой 875/125 мг против штаммов с более высокими амоксициллиновыми МИК. In vivo модель стимулированной фармакокинетики у людей демонстрирует, что повышенная доза амоксициллина эффективнее более низких доз против резистентных к пенициллину S. pneumoniae, а дозы, эквивалентные 70/90 мг/кг/ день, обеспечивают адекватное покрытие таких штаммов.
Эффект повышенного Т > МИК для амоксициллина/клавуланата 2000/125 исследовался на моделях инфекций дыхательных путей у крыс, у которых симулировалась фармакокинетика, подобная таковой у людей. Доза у крыс, приближенная к ФК/ФД показателям у людей формы по 2000/125 мг дважды в день, сравнивалась с такими же дозами амоксициллина/клавуланата по 1000/125 мг трижды в день, по 875/125 мг трижды в день и по 875/125 мг дважды в день по их воздействию на штаммы S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 4–8 мг/л. Как и предполагалось, форма по 875/125 дважды в день оказалась неэффективной против S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 4–8 мг/л; формы по 875/125 мг трижды в день и по 1000/125 трижды в день были эффективными против штаммов с МИК 4 мг/л, однако не против штаммов с МИК 8 мг/л; амоксициллин/клавуланат по 2000/125 два раза в день был неэффективен против штаммов с МИК 4–8 мг/л и имел лучшую по сравнению с исследуемыми формами эффективность против S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 8 мг/л. Амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день также намного эффективнее, чем азитромицин, против четырех макролидо-резистентных штаммов (двух с азитромициновой МИК 4 мг/л и двух с МИК > 32 мг/л). Интересно, что амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день был гораздо эффективнее, чем левофлоксацин по 500 мг два раза в день, против всех трех штаммов с амоксициллиновой МИК 4 мг/л и одного штамма с амоксициллиновой МИК 8 мг/л (р < 0,01), даже если считалось, что все штаммы были чувствительны к левофлоксацину (левофлоксациновая МИК 0,5–1 мг/л).
Эффективность дозы, эквивалентной 45/6,4 мг/кг/день амоксициллина/клавуланата либо 90/6,4 мг/кг/день амоксициллина/клавуланата, также изучалась на модели инфекции дыхательных путей у крыс, вызванной пенициллин-резистентными штаммами S. pneumoniae самоксициллиновыми МИК 2 или 4, либо 8 мг/л. Обе дозы проявили эффективность против штаммов с МИК 2 мг/л, однако только повышенные дозы воздействовали на штаммы с МИК 4 мг/л. Ни одна из доз не была эффективной против штаммов с МИК 8 мг/л. Данные результаты совпадают с прогнозированной на основании ФК/ФД параметров эффективностью, которая поддерживалась, когда Т > МИК была как минимум 34%.
Приведенные исследования свидетельствуют, что параметры ФК/ФД являются ценными показателями для оптимизации современной антибактериальной терапии с целью преодоления существующей резистентности и поддержания бактериологической эффективности при повышении уровня резистентности.
Поддержание клинической и бактериологической эффективности амоксициллина/клавуланата в условиях резистентности
Распространенность антимикробной резистентности у возбудителей инфекций дыхательных путей возрастает во многих странах мира и угрожает ухудшением эффективности ряда широко используемых антибиотиков. Обзор литературы не обнаруживает каких-либо опубликованных случаев неэффективности пенициллина при инфекциях дыхательных путей, вызванных пенициллин-чувствительным S. pneumoniae, но при условии использования адекватных доз. Однако имеется несколько сообщений о бактериологически доказанных случаях неэффективности у пациентов, получавших другие классы препаратов. Случаи клинической неэффективности при ВГП, вызванной макролид-чувствительным S. pneumoniae, засвидетельствованы у пациентов, получавших лечение макролидами; это расценивалось как появление макролид-резистентных штаммов во время лечения. Помимо того, было опубликовано несколько сообщений о случаях клинической неэффективности лечения левофлоксацином ВГП, вызванной S. pneumoniae. Это объясняется субоптимальным ФК/ФД профилем левофоксацина против S. pneumoniae при его дозе 500 мг/день, что способствует появлению in vivo резистентных штаммов при субингибиторных концентрациях.
Поддержание бактериологической эффективности в условиях резистентности зависит от достижения показателей ФК/ФД, прогностических относительно бактериологической эрадикации. Упомянутые и новые препараты или же оптимизацию существующих видов лечения необходимо оценивать только на данном основании, а не на основании клинических исследований, запланированных для засвидетельствования только эквивалентности клинического результата между препаратами.
М. catarrhalis та Н. influenzae
Амоксициллин/клавуланат был разработан для расширения антибактериального спектра амоксициллина, с включением в этот спектр бета-лактамазопродуцирующих штаммов. За 20 с лишним лет присутствия на рынке амоксициллина/клавуланата важность данного его свойства возросла, поскольку возросла также и частота образования бета-лактамазы бактериями во многих странах мира.
В изолятах бактерий, собранных в 2001 году в рамках проекта Александер (Alexander Project), изоляты Н. influenzae продуцировали бета-лактамазы в 10–20% случаев (изоляты из Швейцарии, Испании, России и Великобритании), в 20–30% случаев (изоляты из Гонконга, США, Саудовской Аравии, Сингапура и Франции) (рисунок 2). Образование бета-лактамаз М. catarrhalis в 2001 году достигало 88,9% в Германии, до 100% во Франции и Гонконге. Распространенность бета-лактамазо-отрицательных ампициллин-резистентных штаммов Н. influenzae (БЛОАР; ампициллиновая МИК > 4 мг/л) осталась низкой во всем мире. По данным Alexander Project, в 2001 году 14/2240 (0,6%) штаммов во всем мире принадлежали группе БЛОАР; 11 из Японии, 1 из Саудовской Аравии и 2 из США. Ни одного бета-лактамазо-положительного амоксициллин/клавуланат-резистентного штамма Н. influenzae (БЛПАКР) в 2001 году высеяно не было.
В Alexander Project во многих странах исследовалась глобальная чувствительность Н. influenzae соответственно ФК/ФД контрольных показателей для амокси-циллина (< 2 мг/л), амоксициллина/клавуланата в традиционной форме (< 2 мг/л) и высокодозовой форме (по 2000/125 мг дважды в день для взрослых и 90/6,4 мг/ кг/день для детей; < 4 мг/л). Чувствительность к амоксициллину колебалась от 78 до 86% между 1998 и 2001 годами, что отражало частоту образования бета-лактамазы (83% в 2001 году). Чувствительность Н. influenzae к традиционным формам амоксициллина/клавуланата на протяжении указанного периода составляла > 97%, хотя высокодозная форма обеспечила дополнительное покрытие — чувствительность > 99% изолятов (98-100% в 2001 году).
Что касается М. catarrhalis, то хотя 94% изолятов продуцировали бета-лактамазу в 2001 году, чувствительность данного микроорганизма к традиционному амоксициллину/клавуланату была 99%, а к высокодозной форме были чувствительны 100% изолятов. Данные результаты свидетельствуют об эффективной роли клавуланата в защите амоксициллина от воздействия бета-лактамазы, продуцируемой Н. influenzae и М. catarrhalis.
Бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae и М. catarrhalis
Эффективность стандартных доз амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae по сравнению с амоксициллином и макролидами засвидетельствована на модели пневмонии у крыс с использованием профилей антимикробной концентрации, эквивалентных профилям в сыворотке человека. После 3 дней лечения, направленного против бета-лактамазо-положительного штамма Н. influenzae, амоксициллин/клавуланат (эквивалент дозы для человека по 500/125 мг два раза в день) был гораздо эффективнее относительно снижения числа бактерий, нежели амоксициллин (по 500 мг два раза в день) (Р < 0,01). Амоксициллин/клавуланат также был значительно эффективнее, чем эритромицин (эквивалент дозы для человека по 500 мг три раза в день) и кларитромицин (эквивалент дозы для человека либо по 250 мг, либо по 500 мг два раза в день) (Р < 0,01). В подобном эксперименте с использованием того же штамма Н. influenzae амоксициллин/клавуланат сравнивался с амоксициллином и азитромицином. Опять-таки амоксициллин оказался неэффективным, полученные результаты были подобными таковым в группе контроля (Р > 0,05). Азитромицин (эквивалент дозы 500 мг один раз в день) существенно уменьшал число бактерий по сравнению с контролем, однако не настолько эффективно, как амоксициллин/клавуланат.
Данные результаты подтверждаются результатами клинических исследовании ОСО у человека. Проведение двойного тимпаноцентеза позволяет сравнить в норме асептическое содержимое среднего уха до антимикробного лечения и после него. Таким образом безошибочно можно сравнить антибактериальный эффект антимикробной терапии. Амоксициллин/клавуланат (45/6,4 мг/кг/день в двух разделенных дозах на протяжении 10 дней) сравнивался с азитромицином (10 мг/кг в первый день, а затем 5 мг/кг на протяжении 4 дней) в слепом исследовании 238 новорожденных и детей с ОСО. После 4–6 дней лечения пациентов с положительной культурой на Н. influenzae как монопатоген в скрининге у 26/30 (86,7%) из группы амоксициллина/клавуланата было достигнуто бактериологическое излечение по сравнению с 13/33 (39,4%) в группе азитромицина (Р = 0,0001). Более высокая бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата также обусловила более высокую клиническую эффективность против Н. influenzae на 12–14-й день (Р = 0,01) (рисунок 3). В данном исследовании амоксициллин/клавуланат также продемонстрировал 100% частоту бактериологической эффективности против М. catarrhalis (в группе азитромицина не было обнаружено ни одной М. catarrhalis. Доказательства эффективности амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae также получены в лечении ОХБ. В открытом рандомизированном исследовании амоксициллина/клавуланата (по 875/125 мг два раза в день на протяжении 8 дней) по сравнению с азитромицином (500 мг один раз в день на протяжении 3 дней) при ОХБ у 15 пациентов группы амоксициллина/клавуланата и у 26 пациентов группы азитромицина был изолирован Н. influenzae из мокроты в начале лечения. К концу лечения (через 10 дней после начала лечения) Н. influenzae отсутствовал в мокроте всех пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат, а в группе азитромицина Н. influenzae обнаружен у 13 пациентов (50,0%).
Приведенные данные из исследований на животных и из клинических исследований ОСО и ОХБ подтверждают высокую эффективность амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae и М. catarrhalis, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы. Более низкую частоту бактериологической эрадикации в данных исследованиях можно объяснить худшими профилями ФК/ФД макролидов, в отличие отданного препарата.
Эффективность высокодозных форм против Н. influenzae. Хотя традиционные формы амоксициллина/клавуланата клинически и бактериологически высокоэффективны против Н. influenzae, все же есть потенциал для максимального улучшения результата лечения высокодозными формами. Доказательства этого получены в моделях in vitro и in vivo, а также в клинических исследованиях ОХБ и ОСО.
Левдин и сотр. изучали фармакодинамику амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг дважды в день в in vitro фармакокинетической модели по сравнению с формами по 875/125 мг два раза в день и по 500/125 мг три раза в день. Несмотря на то, что благодаря применению обеих стандартных форм достигалось ощутимое уничтожение бактерий, все-таки фармакокинетически усовершенствованная форма по 2000/125 мг дважды в день оказалась гораздо эффективнее против Н. influenzae.
Форма по 2000/125 мг два раза в день также изучалась в действии на Н. influenzae на модели инфекции дыхательных путей у крыс в дозах, симулировавших фармакокинетику у людей. В данном исследовании был использован БЛОАР штамм Н. influenzae с амоксициллин/клавуланатной МИК 4 мг/л. Против данного штамма амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день был гораздо эффективнее, чем стандартная доза по 875/125 мг два раза в день и азитромицин (азитромициновая МИК 2 мг/л) (Р < 0,01). Против другого бета-лактамазо-положительного штамма с амоксициллин/клавуланатной МИК 1 мг/л амоксициллин/ клавуланат по 2000/125 мг два раза в день был по меньшей мере так же эффективен, как и другие изучаемые формы, что указывает на то, что доля клавуланата достаточна для защиты повышенной концентрации амоксициллина. В клиническом исследовании амоксициллина/клавуланата 2000/125 мг при ОХБ бактериологически прогнозированная эффективность против Н. influenzae составляла 86,2% по сравнению с 75% для формы 875/125 мг.
Исследование высокодозного амоксициллина/клавуланата (90/6,4 мг/кг/ день) при ОСО свидетельствует, что данная форма высокоэффективна против Н. influenzae, эрадицируя данный возбудитель у 78/83 (94,0%) пациентов через 4–6 дней. Для сравнения: подобное исследование традиционной дозы 45/6,4 мг/кг/ день обусловило частоту бактериологической эрадикации 76,9% (30/39) (рисунок 4). Этот результат гораздо хуже полученного при использовании высокодозной формы (Р = 0,01). Подобные результаты получены в сравнительном исследовании, когда благодаря применению высокодозной формы амоксициллина/клавуланата эрадикации подверглось 89,7% (35/39) Н. influenzae на 4–6 день лечения по сравнению с 49,1% (27/55) эрадикации в группе азитромицина (Р < 0,001).
Окончание в следующем номере журнала