АУГМЕНТИН (АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ: ПОСТОЯННОЕ РАЗВИТИЕ ВЕДУЩЕГО АНТИМИКРОБНОГО ПРЕПАРАТА

Сокращенное изложение

White A. R., Кауе С, Poupard J. et al.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2-4) 53, Suppl. S1, i3-i20

ВВЕДЕНИЕ

Амоксициллин/клавуланат (Аугментин) доступен более 20 лет, он продолжая быть одним из наиболее широко используемых в клинической практике антибитиков, особенно для лечения инфекций дыхательных путей.

ОТКРЫТИЕ И РАЗВИТИЕ АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА

От пенициллина до амоксициллина

Первый клинически пригодный антибиотик бензилпенициллин (пенициллин G) был разработан в конце 1920–1930-х гг. и внедрен в клиническую практику во время Второй мировой войны. Несмотря на быстрое и повсеместное применение пенициллина в клинической практике, данный препарат был акт вен только в отношении узкого спектра бактерий, а клиническая эффективность проявлялась преимущественно против стрептококков, стафилококков и гонококков. К тому же пенициллин G не пригоден для перорального приема, поскольку он нестабилен в кислой среде.

В середине 1950-х гг. ученые из Beecham Research Laboratory (BRL) идентифицировали пенициллиновое ядро: 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК). Пенициллиновое ядро состоит из бета-лактамного кольца без боковых цепей. Поскольку 6-АПК при традиционном ферментационном процессе образовывалась небольшом количестве, то был разработан новый процесс деацетилирования уже готового пенициллина с образованием пенициллинового ядра больших размеров, Это позволило добавлять различные боковые цепи и привело к открытию нового поколения полусинтетических пенициллинов. Основной целью было создание пероральных пенициллинов с улучшенной абсорбцией, а также молекул с расширенным спектром активности. Кроме того, в начале 1940-х гг. идентифицирована штаммы Staphylococcus aureus, продуцирующие бета-лактамазу — фермент, инактивирующий доступные на то время пенициллины. В некоторых больницах в 1948 году половина штаммов S. aureus, а в 1957 году — 80% были резистентными к пенициллинам. Поэтому усилия ученых были направлены на разработку пенициллинов, устойчивых к воздействию бета-лактамазы S. aureus.

В 1960 году основным достижением было открытие метициллина. Он стал первым бета-лактамным антибиотиком, устойчивым к воздействию стафилококковой бета-лактамазы, и был воспринят как препарат, спасающий жизнь при инфицировании пенициллин-резистентным S. aureus, особенно в госпитальных условиях. К стафилококковой бета-лактамазе устойчивы пероральные пенициллины — клоксациллин и флуклоксациллин. Дальнейшие разработки ученых привели к открытию ампициллина, внедренного в 1961 году. Он был первым биодоступным при пероральном приеме пенициллином широкого спектра с активностью против грамотрицательных микроорганизмов, таких как Haemophilus influenzae, Escherichia coli и Salmonella typhi. Лаборатория BRL продолжала синтезировать многие различные полусинтетические препараты. Одно из изменений боковой цепи ампициллина привело к открытию амоксициллина (внедрен в 1972 году). Амоксициллин характеризуется настолько же мощным широким спектром активности, как и ампициллин, однако лучшей пероральной абсорбцией, благодаря чему достигается приблизительно вдвое большая его концентрация в крови, чем ампициллина. Кроме того, амоксициллин обладает большей бактерицидной активностью против определенных возбудителей по сравнению с ампициллином.

Бета-лактамаза, клавуланат и амоксициллин/клавуланат

Продукция бета-лактамазы грамотрицательными бактериями у E. Coli была описана в 1940 году. В 1960-х гг. было доказано, что бета-лактамаза, образуемая грамотрицательными бактериями, отличается от стафилококковой, локализирующейся внутриклеточно, и поэтому способна противостоять бета-лактамным препаратам после их проникновения в бактерию. Открытие ампициллина, а позже амоксициллина с их расширенной антимикробной активностью против грамотрицательных бактерий значило, что образование бета-лактамазы данными микроорганизмами стало важной клинической проблемой. К тому же известно, что способность продуцировать бета-лактамазу может передаваться от Е. coli другим видам через плазмиды при непосредственном контакте клеток; следовательно, существует вероятность передачи такой способности видам, ранее не продуцировавшим бета-лактамазу. Несмотря на то, что были открыты различные пенициллины с хорошей пероральной абсорбцией, расширенной антимикробной активностью и стабильностью по отношению к бета-лактамазе, все же препарата, обладавшего всеми перечисленными свойствами одновременно, в наличии не было.

Было известно, что клоксациллин, флуклоксациллин и другие бета-лактамазостойкие бета-лактамные антибиотики конкурентно угнетают бета-лактамазу, однако данные препараты недостаточно активны против ряда ферментов-мишеней, чтобы эффективно защитить пенициллины широкого спектра. В конце концов после специфической скрининговой программы ученые из BRL открыли бета-лактамную молекулу, продуцируемую Streptomyces clavuligerus, являющуюся потенциальным ингибитором бета-лактамаз, однако со слабой антибактериальной активностью; эта молекула была названа клавулановой кислотой. Бета-лактамное кольцо клавулановой кислоты необратимо связывается с бактериальной бета-лактамазой, угнетая таким образом данный фермент, предотвращает его связывание с бета-лактамным антибиотиком и инактивацию последнего. Клавуланат обладает слабой эффективностью против патогенных бактерий, независимо от продукции ими бета-лактамазы, хотя клиническое значение данного эффекта пока не известно.

Способность клавулановой кислоты ингибировать бета-лактамазу была объединена с амоксициллином при его хорошей пероральной абсорбции и мощной антимикробной активности широкого спектра. Были разработаны таблетки, содержавшие амоксициллина тригидрат и клавуланат калия. В такой форме амоксициллин/клавуланат был впервые внедрен в Великобритании в 1981 году, а позже и во всем мире. Впоследствии внедрялись лекарственные формы для применения в педиатрии и для внутривенного введения, которые в настоящее время доступны во многих странах мира.

Амоксициллин/клавуланат сегодня

Показания для назначения амоксициллина/клавуланата. Амоксициллин/клавуланат разработан в связи с необходимостью создания перорального антибиотика широкого спектра, воздействующего на бета-лактамазообразующие возбудители. Амоксициллин/клавуланат сохраняет хорошую активность амоксициллина против бета-лактамазотрицательных штаммов и восстанавливает его активной против бета-лактамазопродуцирующих штаммов, таких как S. aureus, E. coli, H. influenzae, а также расширяет спектр его активности против Klebsiella pneumoniae и анаэробной Bacteroides fragilis (большинство штаммов последних бактерий продуцируют бета-лактамазу). Исследования свидетельствуют об эффективности амоксициллина/клавуланата при инфекциях, вызванных бета-лактамазообразующими возбудителями инфекций мочевыводящей, дыхательной систем, инфекций мягких тканей, а также гонореи и мягкого шанкра.

В настоящее время амоксициллин/клавуланат чаще всего назначается для эмпирического лечения бактериальных инфекций дыхательных путей, таких как внегоспитальная пневмония (ВГП), обострение хронического бронхита (ОХБ), острый бактериальный риносинусит (ОБР) и острый средний отит (ОСО). Основными бактериальными возбудителями, вызывающими внебольничные инфекции нижних дыхательных путей (ВГП и ОХБ) и ОСО, являются S. pneumoniae, H. influenzae и Moraxella catarrhalis. Указанные три микроорганизма также ассоциируются с бактериальным синуситом у детей, однако у взрослых при бактериальном синусите чаще выделяется S. pneumoniae и Н. influenzae. Считается, что анаэробы также являются важными возбудителями синусита и рецидивирующего тонзиллита.

Современные данные свидетельствуют, что частота клинической эффективности амоксициллина/клавуланата при инфекциях дыхательных путей и ОСО сохраняется на уровне приблизительно 90%. Поэтому амоксициллин/клавуланат является ценным препаратом для лечения инфекций дыхательных путей, в частности, в связи с тем, что врачи часто не могут определить основной причинный возбудитель (возбудителей) таких инфекций, и поэтому необходима эмпирическая терапия. В конце 2002 года различные формы амоксициллина/клавуланата были доступны для клинического применения более чем в 150 странах мира.

Разработка оптимальной дозы амоксициллина/клавуланата на основании фармакокинетических/фармакодинамических свойств (ФК/ФД) Формы выпуска амоксициллина/клавуланата

Сначала был выпущен амоксициллин/клавуланат для взрослых — Аугментин трижды в день. Данный препарат содержал 250 мг амоксициллина (в виде амоксициллина тригидрата) плюс 125 мг клавулановой кислоты (в виде клавуланата калия). Через некоторое время соотношение амоксициллина и клавуланата изменялось с учетом потребностей приема, для обеспечения удобства применения и согласно рекомендаций по лечению тяжелых инфекций либо инфекций, причиной которых являются резистентные бактерии. Однако в большинстве пероральных форм доза клавуланата осталась 125 мг для взрослых и 3,2 мг/кг для детей (суточная доза 250–375 мг и 6,4–10 мг/кг соответственно), такого количества достаточно для угнетения клинически значимых мишеневых бета-лактамаз и для защиты амоксициллинового компонента.

Для отражения местных стандартов дозировок в континентальной Европе (сначала в Германии в 1982 году) и в США (в 1986 году) был зарегистрирован амоксициллин/клавуланат 500/125 мг (4:1) для приема три раза в день.

Для лечения более тяжелых инфекций дозы увеличены: по 875/125 мг три раза в день (Испания и Италия) и по 1000/125 мг три раза в день (Франция).

Дозы по 500/125 мг два раза в день и по 875/125 мг два раза в день на сегодняшний день доступны во многих странах, они характеризуются более удобным применением и высоким комплайенсом пациента по сравнению с дозами три раза в день, а также аналогичной эффективностью, сравнимой с дозами по 250/125 мг три раза в день и по 500/125 мг три раза в день соответственно. Доза по 875/125 (7:1) два раза в день была внедрена в США и других странах с середины 1990-х гг.

Для борьбы с медикаментозно-резистентным S. pneumoniae был разработан высокодозный препарат по 2000/125 мг дважды в день с амоксициллиновым компонентом замедленного освобождения, улучшающим фармакокинетику данного препарата и обеспечивающим покрытие большего числа бактериальных штаммов, чем обычное дозирование. Высокодозный, фармакокинетически усовершенствованный амоксициллин/клавуланат 2000/125 мг на сегодняшний день доступен в США (как Аугментин XR) для лечения ВГП и ОБС, причиной которых являются бета-лактамазопродуцирующие бактерии (например, Н. influenzae либо М. catarrhalis) или S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (МИК пенициллина < 2 мг/л). Такая форма выпуска также одобрена в европейских странах для лечения различных заболеваний дыхательных путей, включая ВГП, ОБС И ОХБ.

Для детей соотношение амоксициллин/клавуланат 4:1 три раза в день (20/5 и 40/10 мг/кг/день) в настоящее время зарегистрировано во многих странах мира. Для более удобного применения в конце 1990-х гг. разработана форма с приемом два раза в день во многих странах. Доза 25/3,6 мг/кг/день является стандартной детской дозой амоксициллина/клавуланата для лечения инфекций легкой/средней тяжести также во многих регионах мира.

Для более тяжелых инфекций, таких как ОСО, дозу можно повысить до 45/6,4 мг/кг/день (доза разделяется на два приема). В некоторых европейских странах с целью соблюдения рекомендаций (guideline) для амоксициллина при тяжелых инфекциях доступны формы 80/10 мг/кг/день, с разделением на три дозы (Франция, Испания; для детей старше 2 лет в Бельгии и Нидерландах) или форма 70/10 мг/кг/ день, с разделением на две дозы (Германия, Австрия, Швейцария и Португалия).

Медикаментозно-резистентный S. pneumoniae, как правило, чаще встречается у детей, нежели у взрослых, он может сложнее поддаваться лечению стандартными антимикробными препаратами. Для решения данной проблемы в США выпущена новая, более сильная суспензия для детей 90/6,4 мг/кг/день, предусматривающая разделение на две дозы (Аугментин ES-600), для лечения рецидивирующего ОСО, причиной которого выступает S. pneumoniae (МИК пенициллина < 2 мг/л), Н. influenzae (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы) либо М. catarrhalis (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы). Этой же формой препарата лечится рецидивирующий ОСО, характеризующийся экспозицией к антибиотикам при его лечении в пределах предшествующих 3 месяцев, а также ОСО у детей до 2 лет или детей, посещающих детские воспитательные учреждения. Данная форма продолжает регистрироваться в других странах.

Стандартной внутривенной дозой амоксициллина/клавуланата является 1000/200 мг, вводимая каждые 8 часов, хотя по показаниям можно вводить и более высокие дозы (2000/200 мг).

Фармакокинетика амоксициллина/клавуланата

И амоксициллин, и клавуланат хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, достигая пиковой концентрации в сыворотке через 60–90 мин. и через 40–120 мин. соответственно после раздельного назначения. Комбинация двух препаратов не влияет на их фармакокинетику. При введении 250/125 мг амоксициллина клавуланата средние пиковые концентрации составляют 4,2 мг/л для амоксициллина и 2,6 мг/л для клавулановой кислоты. Средняя пиковая концентрация амоксициллина после приема одной дозы 500/125 мг и 875/125 мг амоксициллина/клавулана та достигает 7,2 и 11,6 мг/л соответственно. Амоксициллин характеризуется приблизительно линейной зависимостью эффективности от дозы в диапазоне 250–2000 мг. Проникновение амоксициллина в секрет дыхательных путей выше, чем, к примеру, у ампициллина, несмотря на приблизительно одинаковые пиковые концентрации в сыворотке. Исследования амоксициллина/клавуланата засвидетельствовали, что концентрация в мокроте клавуланата сравнима с концентрацией амоксициллина, учитывая относительную разность в дозах двух препаратов.

Периоды полувыведения амоксициллина и клавуланата подобны: 63 мин. дли дозы 500 мг амоксициллина и 60 мин. для дозы 125 мг клавуланата у здоровья добровольцев. Амоксициллин экскретируется с мочой преимущественно в неизмененном виде и 50–85% его обнаруживается в моче через 6 час. после перорального приема. С другой стороны, клавуланат в большей степени метаболизируется, а продукты метаболизма экскретируются с фекалиями, мочой и через легкие. Через 6 часов после перорального приема 20–60% клавуланата обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Фармакодинамические основания для разработки дозы амоксициллина/клавуланата

Достижение максимальной эрадикации бактерий является основной целью адекватной антимикробной терапии инфекций дыхательных путей. Бактериологическая эрадикация важна не только для обеспечения клинической эффективности, но и для снижения вероятности развития и распространения резистентности, Бактериологическая эффективность антимикробных средств основана на их ФК/ФД свойствах. Для бета-лактамных антибиотиков бактериологическая эффективность особенно зависит от времени, когда свободная сывороточная концентрация препарата превышает МИК для мишеневых патогенов (Т > МИК). Для амоксициллина Т > МИК в значении 30–40% междозового интервала необходимо для максимальной бактериологической эффективности против основного респираторного возбудителя S. pneumoniae на моделях инфекции у животных. Считается, что показатель ФК/ФД индекса, необходимый для максимальной эрадикации, подобен и для Н. influenzae. Для бета-лактамов, особенно с линейной зависимостью эффективности от дозы, возрастание МИК для патогена можно преодолеть путем повышения дозы, частоты введения и/или улучшения фармакокинетики для достижения адекватного Т > МИК.

Тем не менее для макролидов ограничения фармакокинетики и профиля безопасности не позволяют в достаточной мере повышать или модифицировать дозу для борьбы с макролидо-резистентным S. pneumoniae либо достижения адекватной in vivo бактериологической эффективности против Н. influenzae. Бактериологическая эффективность фторхинолонов зависит от концентрации. Поэтому для повышения эффективности необходимо увеличить общее количество препарата в каждой дозе. Фторхинолоны имеют относительно узкий профиль безопасности, ограничивающий возможность выбора дозы, и большинство препаратов не способны поддержать приемлемый профиль безопасности/переносимости и преодолеть резистентность S. pneumoniae к фторхинолонам. Вследствие этого модификация ФК/ФД для преодоления резистентности преимущественно невозможна для макролидов и фторхинолонов, и это требует разработки новых, более активных молекул.

На основании предыдущих ФК/ФД показателей амоксициллин/клавуланат по 875/125 два раза в день должен достигать максимальной бактериологической эффективности против штаммов с амоксициллиновой либо амоксициллиновой/клавулановой МИК < 2 мг/л, но не > 4 мг/л, хотя предусматривается, что доза по 875/125 мг трижды в день и по 1000/125 мг три раза в день должна была бы обладать определенной эффективностью против штаммов с МИК 4 мг/л.

Новая фармакокинетически улучшенная таблетированная форма для взрослых (амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день) разработана для максимального улучшения ФК/ФД против штаммов с повышенной пенициллиновой и амоксициллиновой МИК. Амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день назначается следующим образом: по две таблетки 1000/62,5 мг два раза в день. Улучшенная фармакокинетика данного препарата достигается за счет использования современного двухслойного дизайна таблетки, что обеспечивает общую дозу 1125 мг амоксициллина тригидрата плюс 125 мг клавуланата калия, оба в формах стандартного освобождения плюс компонент замедленного освобождения 875 мг кристаллического амоксициллина натрия.

Фармакокинетика клавуланового компонента новой формы такая же, как и традиционной формы амоксициллина/клавуланата, содержащего аналогичную дозу 125 мг, достаточную для угнетения мишеневых бета-лактамаз. На рисунке Iа показано сравнение фармакокинетики новой формы 2000/125 мг амоксициллина немедленного и замедленного освобождения с обычной дозой 875 мг амоксициллина. Четко видно расширение Т > МИК. Помимо этого, сравнение новой формы с 2000 мг амоксициллина немедленного освобождения в подгруппе из семи пациентов демонстрирует влияние технологии замедленного освобождения на улучшение фармакокинетики (рисунок 1б). Компонент замедленного освобождения "сглаживает" кривую концентрации, продлевая время, при котором концентрации амоксициллина в сыворотке поддерживается на уровне выше 4 мг/л. Одновременно такая доза поддерживает Сmах на уровнях, превышающих таковые при дозе 875 мг, но более низких, чем полученные при введении дозы 2000 мг амоксициллина немедленного освобождения.

img 1

Результат включения компонента замедленного освобождения в новую форму по 2000/125 мг дважды в день таков: против патогенов с амоксициллиновой МИК 4 мг/л амоксициллин клавуланат по 2000/125 мг два раза в день достигает среднего Т > МИК в 49% междозового интервала, а для патогенов с амоксициллиновой МИК = 8 мг/л — 35% междозового интервала.

Детская высокодозная суспензия (Аугментин ES-600, амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день) разработана в США, где она одобрена для применения в двух разделенных дозах. Это отражает потребность в мощном антимикробном препарате для лечения рецидивирующего либо хронического ОСО, сложных для лечения инфекций, когда присутствуют факторы риска вовлечения резистентных патогенов. На основании фармакодинамических прогностических показателей амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день должен быть эффективным против бактериальных штаммов, характеризующихся повышенными пенициллиновой либо амоксициллиновой МИК.

Бактериологическая эффективность оптимизированной дозы в моделях in vitro и in vivo

Обе формы выпуска (и взрослая 2000/125 мг, и детская суспензия 90/6,4 мг) разработаны с использованием ФК/ФД прогностических показателей для эрадикации медикаментозно-резистентных бактериальных штаммов на основании животных моделей и из клинических исследований ОСО. Подтверждение их прогнозированной бактериологической эффективности против штаммов S. pneumoniae повышенной амоксициллиновой МИК получено в моделях in vitro и in vivo. Например, антибактериальный эффект фармакокинетически улучшенного амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг два раза в день сравнивался со стандартной дозой по 875/125 мг два раза в день в фармакокинетических in vitro моделях инфекций S. pneumoniae. Против шести штаммов S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 3-8 мг/л, Т > МИК для формы по 2000/125 два раза в день составляло 39–61% по сравнению с 20–41% для стандартной формы по 875/125 мг два раза в день. Поэтому от формы 2000/125 мг можно ожидать лучшего антимикробного эффекта (то есть меньшая зона под кривой уничтожения бактерий) по сравнению с формой 875/125 мг против штаммов с более высокими амоксициллиновыми МИК. In vivo модель стимулированной фармакокинетики у людей демонстрирует, что повышенная доза амоксициллина эффективнее более низких доз против резистентных к пенициллину S. pneumoniae, а дозы, эквивалентные 70/90 мг/кг/ день, обеспечивают адекватное покрытие таких штаммов.

Эффект повышенного Т > МИК для амоксициллина/клавуланата 2000/125 исследовался на моделях инфекций дыхательных путей у крыс, у которых симулировалась фармакокинетика, подобная таковой у людей. Доза у крыс, приближенная к ФК/ФД показателям у людей формы по 2000/125 мг дважды в день, сравнивалась с такими же дозами амоксициллина/клавуланата по 1000/125 мг трижды в день, по 875/125 мг трижды в день и по 875/125 мг дважды в день по их воздействию на штаммы S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 4–8 мг/л. Как и предполагалось, форма по 875/125 дважды в день оказалась неэффективной против S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 4–8 мг/л; формы по 875/125 мг трижды в день и по 1000/125 трижды в день были эффективными против штаммов с МИК 4 мг/л, однако не против штаммов с МИК 8 мг/л; амоксициллин/клавуланат по 2000/125 два раза в день был неэффективен против штаммов с МИК 4–8 мг/л и имел лучшую по сравнению с исследуемыми формами эффективность против S. pneumoniae с амоксициллиновой МИК 8 мг/л. Амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день также намного эффективнее, чем азитромицин, против четырех макролидо-резистентных штаммов (двух с азитромициновой МИК 4 мг/л и двух с МИК > 32 мг/л). Интересно, что амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день был гораздо эффективнее, чем левофлоксацин по 500 мг два раза в день, против всех трех штаммов с амоксициллиновой МИК 4 мг/л и одного штамма с амоксициллиновой МИК 8 мг/л (р < 0,01), даже если считалось, что все штаммы были чувствительны к левофлоксацину (левофлоксациновая МИК 0,5–1 мг/л).

Эффективность дозы, эквивалентной 45/6,4 мг/кг/день амоксициллина/клавуланата либо 90/6,4 мг/кг/день амоксициллина/клавуланата, также изучалась на модели инфекции дыхательных путей у крыс, вызванной пенициллин-резистентными штаммами S. pneumoniae самоксициллиновыми МИК 2 или 4, либо 8 мг/л. Обе дозы проявили эффективность против штаммов с МИК 2 мг/л, однако только повышенные дозы воздействовали на штаммы с МИК 4 мг/л. Ни одна из доз не была эффективной против штаммов с МИК 8 мг/л. Данные результаты совпадают с прогнозированной на основании ФК/ФД параметров эффективностью, которая поддерживалась, когда Т > МИК была как минимум 34%.

Приведенные исследования свидетельствуют, что параметры ФК/ФД являются ценными показателями для оптимизации современной антибактериальной терапии с целью преодоления существующей резистентности и поддержания бактериологической эффективности при повышении уровня резистентности.

Поддержание клинической и бактериологической эффективности амоксициллина/клавуланата в условиях резистентности

Распространенность антимикробной резистентности у возбудителей инфекций дыхательных путей возрастает во многих странах мира и угрожает ухудшением эффективности ряда широко используемых антибиотиков. Обзор литературы не обнаруживает каких-либо опубликованных случаев неэффективности пенициллина при инфекциях дыхательных путей, вызванных пенициллин-чувствительным S. pneumoniae, но при условии использования адекватных доз. Однако имеется несколько сообщений о бактериологически доказанных случаях неэффективности у пациентов, получавших другие классы препаратов. Случаи клинической неэффективности при ВГП, вызванной макролид-чувствительным S. pneumoniae, засвидетельствованы у пациентов, получавших лечение макролидами; это расценивалось как появление макролид-резистентных штаммов во время лечения. Помимо того, было опубликовано несколько сообщений о случаях клинической неэффективности лечения левофлоксацином ВГП, вызванной S. pneumoniae. Это объясняется субоптимальным ФК/ФД профилем левофоксацина против S. pneumoniae при его дозе 500 мг/день, что способствует появлению in vivo резистентных штаммов при субингибиторных концентрациях.

Поддержание бактериологической эффективности в условиях резистентности зависит от достижения показателей ФК/ФД, прогностических относительно бактериологической эрадикации. Упомянутые и новые препараты или же оптимизацию существующих видов лечения необходимо оценивать только на данном основании, а не на основании клинических исследований, запланированных для засвидетельствования только эквивалентности клинического результата между препаратами.

М. catarrhalis та Н. influenzae

Амоксициллин/клавуланат был разработан для расширения антибактериального спектра амоксициллина, с включением в этот спектр бета-лактамазопродуцирующих штаммов. За 20 с лишним лет присутствия на рынке амоксициллина/клавуланата важность данного его свойства возросла, поскольку возросла также и частота образования бета-лактамазы бактериями во многих странах мира.

В изолятах бактерий, собранных в 2001 году в рамках проекта Александер (Alexander Project), изоляты Н. influenzae продуцировали бета-лактамазы в 10–20% случаев (изоляты из Швейцарии, Испании, России и Великобритании), в 20–30% случаев (изоляты из Гонконга, США, Саудовской Аравии, Сингапура и Франции) (рисунок 2). Образование бета-лактамаз М. catarrhalis в 2001 году достигало 88,9% в Германии, до 100% во Франции и Гонконге. Распространенность бета-лактамазо-отрицательных ампициллин-резистентных штаммов Н. influenzae (БЛОАР; ампициллиновая МИК > 4 мг/л) осталась низкой во всем мире. По данным Alexander Project, в 2001 году 14/2240 (0,6%) штаммов во всем мире принадлежали группе БЛОАР; 11 из Японии, 1 из Саудовской Аравии и 2 из США. Ни одного бета-лактамазо-положительного амоксициллин/клавуланат-резистентного штамма Н. influenzae (БЛПАКР) в 2001 году высеяно не было.

В Alexander Project во многих странах исследовалась глобальная чувствительность Н. influenzae соответственно ФК/ФД контрольных показателей для амокси-циллина (< 2 мг/л), амоксициллина/клавуланата в традиционной форме (< 2 мг/л) и высокодозовой форме (по 2000/125 мг дважды в день для взрослых и 90/6,4 мг/ кг/день для детей; < 4 мг/л). Чувствительность к амоксициллину колебалась от 78 до 86% между 1998 и 2001 годами, что отражало частоту образования бета-лактамазы (83% в 2001 году). Чувствительность Н. influenzae к традиционным формам амоксициллина/клавуланата на протяжении указанного периода составляла > 97%, хотя высокодозная форма обеспечила дополнительное покрытие — чувствительность > 99% изолятов (98-100% в 2001 году).

img 2

Что касается М. catarrhalis, то хотя 94% изолятов продуцировали бета-лактамазу в 2001 году, чувствительность данного микроорганизма к традиционному амоксициллину/клавуланату была 99%, а к высокодозной форме были чувствительны 100% изолятов. Данные результаты свидетельствуют об эффективной роли клавуланата в защите амоксициллина от воздействия бета-лактамазы, продуцируемой Н. influenzae и М. catarrhalis.

Бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae и М. catarrhalis

Эффективность стандартных доз амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae по сравнению с амоксициллином и макролидами засвидетельствована на модели пневмонии у крыс с использованием профилей антимикробной концентрации, эквивалентных профилям в сыворотке человека. После 3 дней лечения, направленного против бета-лактамазо-положительного штамма Н. influenzae, амоксициллин/клавуланат (эквивалент дозы для человека по 500/125 мг два раза в день) был гораздо эффективнее относительно снижения числа бактерий, нежели амоксициллин (по 500 мг два раза в день) (Р < 0,01). Амоксициллин/клавуланат также был значительно эффективнее, чем эритромицин (эквивалент дозы для человека по 500 мг три раза в день) и кларитромицин (эквивалент дозы для человека либо по 250 мг, либо по 500 мг два раза в день) (Р < 0,01). В подобном эксперименте с использованием того же штамма Н. influenzae амоксициллин/клавуланат сравнивался с амоксициллином и азитромицином. Опять-таки амоксициллин оказался неэффективным, полученные результаты были подобными таковым в группе контроля (Р > 0,05). Азитромицин (эквивалент дозы 500 мг один раз в день) существенно уменьшал число бактерий по сравнению с контролем, однако не настолько эффективно, как амоксициллин/клавуланат.

Данные результаты подтверждаются результатами клинических исследовании ОСО у человека. Проведение двойного тимпаноцентеза позволяет сравнить в норме асептическое содержимое среднего уха до антимикробного лечения и после него. Таким образом безошибочно можно сравнить антибактериальный эффект антимикробной терапии. Амоксициллин/клавуланат (45/6,4 мг/кг/день в двух разделенных дозах на протяжении 10 дней) сравнивался с азитромицином (10 мг/кг в первый день, а затем 5 мг/кг на протяжении 4 дней) в слепом исследовании 238 новорожденных и детей с ОСО. После 4–6 дней лечения пациентов с положительной культурой на Н. influenzae как монопатоген в скрининге у 26/30 (86,7%) из группы амоксициллина/клавуланата было достигнуто бактериологическое излечение по сравнению с 13/33 (39,4%) в группе азитромицина (Р = 0,0001). Более высокая бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата также обусловила более высокую клиническую эффективность против Н. influenzae на 12–14-й день (Р = 0,01) (рисунок 3). В данном исследовании амоксициллин/клавуланат также продемонстрировал 100% частоту бактериологической эффективности против М. catarrhalis (в группе азитромицина не было обнаружено ни одной М. catarrhalis. Доказательства эффективности амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae также получены в лечении ОХБ. В открытом рандомизированном исследовании амоксициллина/клавуланата (по 875/125 мг два раза в день на протяжении 8 дней) по сравнению с азитромицином (500 мг один раз в день на протяжении 3 дней) при ОХБ у 15 пациентов группы амоксициллина/клавуланата и у 26 пациентов группы азитромицина был изолирован Н. influenzae из мокроты в начале лечения. К концу лечения (через 10 дней после начала лечения) Н. influenzae отсутствовал в мокроте всех пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат, а в группе азитромицина Н. influenzae обнаружен у 13 пациентов (50,0%).

img 3

Приведенные данные из исследований на животных и из клинических исследований ОСО и ОХБ подтверждают высокую эффективность амоксициллина/клавуланата против Н. influenzae и М. catarrhalis, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы. Более низкую частоту бактериологической эрадикации в данных исследованиях можно объяснить худшими профилями ФК/ФД макролидов, в отличие отданного препарата.

Эффективность высокодозных форм против Н. influenzae. Хотя традиционные формы амоксициллина/клавуланата клинически и бактериологически высокоэффективны против Н. influenzae, все же есть потенциал для максимального улучшения результата лечения высокодозными формами. Доказательства этого получены в моделях in vitro и in vivo, а также в клинических исследованиях ОХБ и ОСО.

Левдин и сотр. изучали фармакодинамику амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг дважды в день в in vitro фармакокинетической модели по сравнению с формами по 875/125 мг два раза в день и по 500/125 мг три раза в день. Несмотря на то, что благодаря применению обеих стандартных форм достигалось ощутимое уничтожение бактерий, все-таки фармакокинетически усовершенствованная форма по 2000/125 мг дважды в день оказалась гораздо эффективнее против Н. influenzae.

Форма по 2000/125 мг два раза в день также изучалась в действии на Н. influenzae на модели инфекции дыхательных путей у крыс в дозах, симулировавших фармакокинетику у людей. В данном исследовании был использован БЛОАР штамм Н. influenzae с амоксициллин/клавуланатной МИК 4 мг/л. Против данного штамма амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день был гораздо эффективнее, чем стандартная доза по 875/125 мг два раза в день и азитромицин (азитромициновая МИК 2 мг/л) (Р < 0,01). Против другого бета-лактамазо-положительного штамма с амоксициллин/клавуланатной МИК 1 мг/л амоксициллин/ клавуланат по 2000/125 мг два раза в день был по меньшей мере так же эффективен, как и другие изучаемые формы, что указывает на то, что доля клавуланата достаточна для защиты повышенной концентрации амоксициллина. В клиническом исследовании амоксициллина/клавуланата 2000/125 мг при ОХБ бактериологически прогнозированная эффективность против Н. influenzae составляла 86,2% по сравнению с 75% для формы 875/125 мг.

Исследование высокодозного амоксициллина/клавуланата (90/6,4 мг/кг/ день) при ОСО свидетельствует, что данная форма высокоэффективна против Н. influenzae, эрадицируя данный возбудитель у 78/83 (94,0%) пациентов через 4–6 дней. Для сравнения: подобное исследование традиционной дозы 45/6,4 мг/кг/ день обусловило частоту бактериологической эрадикации 76,9% (30/39) (рисунок 4). Этот результат гораздо хуже полученного при использовании высокодозной формы (Р = 0,01). Подобные результаты получены в сравнительном исследовании, когда благодаря применению высокодозной формы амоксициллина/клавуланата эрадикации подверглось 89,7% (35/39) Н. influenzae на 4–6 день лечения по сравнению с 49,1% (27/55) эрадикации в группе азитромицина (Р < 0,001).

img 4

Подготовил Фёдор Юрочко

Окончание в следующем номере журнала