РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

СРАВНЕНИЕ МОНОТЕРАПИИ АНАСТРОЗОЛОМ* ИЛИ КОМБИНАЦИИ ЕГО С ТАМОКСИФЕНОМ С МОНОТЕРАПИЕЙ ТАМОКСИФЕНОМ, ДЛЯ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН В МЕНОПАУЗЕ С РАННЕЙ СТАДИЕЙ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПЕРВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ АТАС**

Сокращенное изложение

The АТАС (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Lancet 2002; 359: 2131-39


*В Украине препарат зарегистрирован компанией "Астра Зенека" под названием АРИМИДЕКС.
**Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.


Побочные эффекты

Частота заранее определенных побочных эффектов приведена в табл. 5. Во всех случаях явного различия между группами тамоксифена и анастрозола не наблюдалось. Однако, в отличие от монотерапии тамоксифеном, анастрозол приводил к значительному снижению частоты приливов, выделений и кровотечений из влагалища, ишемических нарушений мозгового кровообращения, случаев венозной тромбоэмболии (включая тромбоз глубоких вен) и рака эндометрия. Для сравнения: частота переломов и других нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата была значительно выше в группе анастрозола по сравнению с группой тамоксифена. Больше всего возросла частота переломов позвоночника, вместе с тем не было изменений в частоте переломов бедра. Другие неспецифические побочные эффекты, в частности, фиброзные изменения и другие патологические состояния эндометрия, значительно реже возникали при использовании анастрозола. Степень прибавки веса была подобна во всех трех группах лечения и составляла в среднем 1,65 кг, или 2,5% за 2 года в каждой группе. За исключением контралатерального рака молочной железы и рака эндометрия, отличий в частоте возникновения новых первичных раков между группами не наблюдалось (таблица 6).

Большинство пациенток хорошо переносили все три схемы лечения (табл. 7). Значительно меньшее количество отказов от лечения было при назначении анастрозола, в отличие от тамоксифена (коэффициент вероятности 0,80 [0,71–0,90], р = 0,0002), включая отказы от лечения вследствие побочных эффектов (0,68 [0,57–0,81], p< 0,0001).

Обсуждение

Эндокринное лечение рака молочной железы переживает возрождение с момента внедрения тамоксифена в 70-х годах. Действительно, сейчас мы можем быть уверены, что у пациенток до и после менопаузы с положительным статусом гормональных рецепторов лечение тамоксифеном на протяжении 5 лет приводит к снижению частоты рецидивирования на 47% и общей смертности на 26%.

Таблица 5. Частота предварительно определенных побочных эффектов

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбинированное лечение
(n = 3097)
p (А и Т)
Приливы 1060(34,3%) 1229(39,7%) 1243(40,1%) <0,0001
Тошнота и рвота 324(10,5%) 315(10,2%) 363(11,7%) 0,7
Общая слабость /истощение 483(15,6) 466(15,1%) 435(14,0%) 0,5
Расстройства настроения 480(15,5%) 469(15,2%) 482(15,6%) 0,7
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата 860(27,8%) 660(22,1%) 685(22,1%) <0,0001*
Кровотечение из влагалища 138(4,5%) 253(8,2%) 238(7,7%) <0,0001
Выделения из влагалища 86(2,8%) 354(11,5%) 357(11,5%) <0,0001
Рак эндометрия 3(0,1%) 13(0,5%) 6(0,3%) <0,02
Переломы 183(5,9%) 115(3,7%) 142(4,6%) <0,0001*
Бедра 11(0,4%) 13(0,4%) 10(0,3%) НО
Позвоночника 23(0,7%) 10(0,3%) 14(0,5%) НО
Запястья 36(1,2%) 25(0,8%) 27(0,9%) НО
Ишемические сердечнососудистые эпизоды 76(2,5%) 59(1,9%) 68(2,2%) 0,14
Ишемические нарушения мозгового кровообращения 31(1,0%) 65(2,1%) 51(1,6%) 0,0006
Любые случаи венозной тромбоэмболии 64(2,1%) 109(3,5%) 124(4,0%) 0,0006
Тромбоэмболия глубоких вен, включая ЛЭ 32(1,0%) 54(1,7%) 63(2,0%) 0,02
Катаракта 107(3,5%) 116(3,7%) 105(3,4%) 0,6

А — анастрозол; Т — тамоксифен; НО — не осуществляли; ЛЭ — легочная эмболия. *В пользу тамоксифена.

За исключением пациенток с гистеректомией в анамнезе на момент начала исследования, то есть в знаменателе были цифры 2228, 2237 и 2240 соответственно для анастрозола, тамоксифена и комбинированного лечения. Рак эндометрия был выявлен до рецидивирования болезни. Три случая (1 анастрозол и 2 тамоксифен) произошли после прекращения лечения, однако до выявления рецидива. Кроме того, было обнаружено 2 случая рака матки неэндометриального генеза (1, 0, 1 соответственно) и 3 рака вульвы (1, 0, 2 соответственно). Неизвестно, осуществляли ли какое-либо лечение в промежутке времени между прекращением первичного лечения и выявлением рецидива.

Приводим цифры для разных локализаций переломов.

Таблица 5. Частота предварительно определенных побочных эффектов

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Коминированное лечение
(n = 3097)
Р (А и Т)
Приливы 1060(34,3%) 1229(39,7%) 1243(40,1%) <0,0001
Тошнота и рвота 324(10,5%) 315(10,2%) 363(11,7%) 0,7
Общая слабость/истощение 483(15,6) 466(15,1%) 435(14,0%) 0,5
Расстройства настроения 480(15,5%) 469(15,2%) 482(15,6%) 0,7
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата 860(27,8%) 660(22,1%) 685(22,1%) <0,0001*
Кровотечение из влагалища 138(4,5%) 253(8,2%) 238(7,7%) <0,0001
Выделения из влагалища 86(2,8%) 354(11,5%) 357(11,5%) <0,0001
Рак эндометрия 3(0,1%) 13(0,5%) 6(0,3%) <0,02
Переломы 183(5,9%) 115(3,7%) 142(4,6%) <0,0001*
Бедра 11(0,4%) 13(0,4%) 10(0,3%) НО
Позвоночника 23(0,7%) 10(0,3%) 14(0,5%) НО
Запястья 36(1,2%) 25(0,8%) 27(0,9%) НО
Ишемические сердечнососудистые эпизоды 76(2,5%) 59(1,9%) 68(2,2%) 0,14
Ишемические нарушения мозгового кровообращения 31(1,0%) 65(2,1%) 51(1,6%) 0,0006
Любые случаи венозной тромбоэмболии 64(2,1%) 109(3,5%) 124(4,0%) 0,0006
Тромбоэмболия глубоких вен, включая ЛЭ 32(1,0%) 54(1,7%) 63(2,0%) 0,02
Катаракта 107(3,5%) 116(3,7%) 105(3,4%) 0,6

А — анастрозол; Т — тамоксифен; НО — не осуществляли; ЛЭ — легочная эмболия. *В пользу тамоксифена.

За исключением пациенток с гистеректомией в анамнезе на момент начала исследования, то есть в знаменателе были цифры 2228, 2237 и 2240 соответственно для анастрозола, тамоксифена и комбинированного лечения. Рак эндометрия был выявлен до рецидивирования болезни, Три случая (1 анастрозол и 2 тамоксифен) произошли после прекращения лечения, однако до выявления рецидива. Кроме того, было обнаружено 2 случая рака матки неэндометриального генеза (1, 0, 1 соответственно) и 3 рака вульвы (1, 0, 2 соответственно). Неизвестно, осуществляли ли какое-либо лечение в промежутке времени между прекращением первичного лечения и выявлением рецидива.

Приводим цифры для разных локализаций переломов.

Таблица 6. Новые первичные раковые опухоли с частотой свыше 0,2% до выявления рецидива среди всех пациенток, получавших исследуемое лечение.

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбинированное лечение
(n = 3097)
Всего
(n = 9283)
Ободочно-прямокишечный рак 24(0,8%) 19(0,6%) 9(0,3%) 52(0,6%)
Рак органов головы и шеи 5(0,2%) 5(0,2%) 5(0,2%) 15(0,2%)
Рак легких 8(0,3%) 7(0,2%) 4(0,1%) 19(0,2%)
Меланома 0 6(0,2%) 1(0,0%) 7(0,1%)
Рак яичников 6(0,2%) 9(0,3%) 6(0,2%) 21(0,2%)
Рак кожи 39(1,3%) 32(1,0%) 27(0,9%) 98(1,1%)
Другие виды рака 22(0,7%) 28(0,9%) 29(0,9%) 79(0,9%)
Всего 104(3,5%) 106(3,4%) 81(2,6%) 291(3,2%)

Частота контралатерального рака молочной железы и рака эндометрия не включена в эту таблицу, а приведена в таблицах 2 и 5 соответственно.

Таблица 7. Все побочные эффекты

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбинированное лечение
(n = 3097)
Все побочные эффекты 2821(91,2%) 2845(92,0%) 2845(91,9%)
Побочные эффекты, вызванные препаратом 1734(56,1%) 1962(63,4%) 1979(63,9%)
Серьезные побочные эффекты* 685(22,2%) 755(24,4%) 753(24,3%)
Серьезные побочные эффекты, вызванные препаратом 83(2,7%) 178(5,8%) 152(4,9%)
Все случаи отказа от лечения 676(21,9%) 803(26,0%) 819(26,4%)
Отказы вследствие побочных эффектов 241(7,8%) 342(11,1%) 337(10,9%)
Отказы вследствие побочных эффектов, вызванных препаратом 159(5,1%) 223(7,2%) 228(7,4%)

Пациентки могли включаться более чем в одну категорию.

*К ним относились эффекты, которые могли привести к смерти, требовали госпитализации, служили причиной инвалидности или необходимости медицинского вмешательства для предотвращения постоянных нарушений или инвалидизации.

Несмотря на относительно хорошую переносимость, около 30% женщин жалуются на приливы, выделения и кровотечения из влагалища при приеме тамоксифена. Реже наблюдается намного более серьезный отдаленный риск возникновения рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений. По этим причинам, учитывая потенциально лучшую эффективность, мы начали исследование анастрозола — препарата, который в отличие от тамоксифена лишен свойств частичного агониста. Была также сформирована группа комбинированного лечения, учитывая теоретическую возможность суммарного или синергичного эффекта двух эндокринных препаратов с разным механизмом действия.

Размах исследования АТАС и большая скорость набора пациенток привели к тому, что заранее определенного количества событий, необходимого для начала формального анализа, удалось достичь в тот момент, когда участницы исследования получили тестируемое лечение в среднем лишь на протяжении половины времени, указанного в протоколе (то есть 2,5 года). Около 43% пациенток получали лечение 2–3 года и 30% — 3–4 года. Таким образом, при дальнейшем наблюдении удастся получить дополнительную информацию относительно частоты отдаленного метастазирования и выживаемости.

В этом первом анализе анастрозол проявил лучшую эффективность, нежели тамоксифен (безрецидивная выживаемость составила 89,4 и 87,4% соответственно 3 года спустя). Кроме того, наблюдалось снижение относительного риска частоты рецидивирования на 17% и улучшение эффективности по сравнению с группой комбинированного лечения на 19% . Что касается времени до рецидивирования (событие, связанное с раком молочной железы), то наблюдалось большое различие в относительном риске (21 и 25% для анастрозола и тамоксифена соответственно). Результат был еще более ярким в подгруппе пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов, где снижение относительного риска частоты рецидивирования для анастрозола по сравнению с тамоксифеном составляло 27%. Однако анастрозол не был эффективнее тамоксифена у пациенток с отрицательным статусом гормональных рецепторов.

Важным замечанием относительно анализа эффективности являются показатели лечения тамоксифеном в данном исследовании. Частота событий при лечении тамоксифеном была практически идентичной годовой частоте рецидивирования 3,5% в анализе обзора EBCTCG с 1998 года после учета статуса лимфатических узлов. Поэтому преимущества анастрозола можно объяснить большей эффективностью препарата, а не субоптимальными результатами применения тамоксифена.

Комбинированное лечение по своей эффективности было эквивалентным тамоксифену и намного хуже монотерапии анастрозолом. Меньшую эффективность комбинированной схемы можно объяснить фармакокинетикой. Несмотря на то, что концентрация анастрозола была на 27% ниже в группе комбинированного лечения, угнетение уровня эстрадиола было подобным в обеих группах, что свидетельствует о малой вероятности такого объяснения. Применение анастрозола с тамоксифеном не оказывало какого-либо влияния на концентрацию тамоксифена или его основных метаболитов.

Однако фармакологические процессы могли бы быть одним из объяснений большей эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном или комбинированной схемой. В присутствии эстрогена в менопаузальной концентрации тамоксифен насыщает эстрогенные рецепторы и действует главным образом как антагонист эстрогена. Однако, поскольку тамоксифен является частичным агонистом, он осуществляет определенное эстрогеноподобное влияние на рецептор, что ограничивает степень антагонизма. В противоположность этому резкое лишение организма эстрогенов при использовании одного анастрозола может привести практически к полной блокаде эстрогенной сигнальной системы и, соответственно, большей эффективности по сравнению с тамоксифеном. Связывание тамоксифена с эстрогенными рецепторами и его минимальное эстрогеноподобное влияние, вероятно, не изменится вследствие устранения эстрадиола при добавлении к комбинации анастрозола. Таким образом, эффективность тамоксифена и комбинированной схемы будет одинаковой. Другими потенциальными механистическими объяснениями могут быть возможное развитие разных механизмов резистентности к тамоксифену и анастрозолу на молекулярном уровне.

По сравнению с тамоксифеном анастрозол приводит к снижению частоты возникновения контралатерального рака молочной железы на 37%. Монотерапия тамоксифеном приводила к значительному снижению данного показателя по сравнению с контрольной группой еще в первых сообщениях по этому поводу в 1985 году. Позже это наблюдение было перенесено на снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин высокого риска в исследованиях профилактического применения тамоксифена, свидетельствовавших об общем снижении заболеваемости на 38% (неопубликованные данные). Если такая тенденция сохранится, анастрозол может предотвратить (или отсрочить) до 80% раков молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов. Как следствие анастрозол планируется включить в протокол второго исследования профилактики IBIS-M.

Другой важной характеристикой, особенно в области адъювантного лечения, где препарат применяется на протяжении продолжительного времени, является профиль побочных эффектов препарата. В исследованиях применения препарата при распространенном заболевании прием анастрозола обуславливал значительно меньшую частоту тромбоэмболических событий по сравнению с применением тамоксифена, а также меньшее количество случаев кровотечения из влагалища. Анастрозол несколько чаще был причиной артралгии и другой патологии суставов по сравнению с тамоксифеном. Более низкая частота вагинальных кровотечений, очевидно, является свидетельством отсутствия стимулирующего влияния анастрозола на эндометрий.

Данные лечения основного заболевания относительно частоты возникновения тромбоэмболии, влагалищных кровотечений и артралгии были подтверждены в данном исследовании при продолжительном приеме препаратов. Среди заранее определенных побочных эффектов лечение анастрозолом, в отличие от терапии тамоксифеном, приводило к значительно меньшему количеству случаев приливов, выделений и кровотечений из влагалища, рака эндометрия, инсульта и тромбоэмболических состояний (включая тромбофлебиты и тромбоэмболию глубоких вен).

Несмотря на то, что рак эндометрия наблюдается редко, его связь с применением тамоксифена означает, что большинство женщин с гинекологическими симптомами вследствие приема тамоксифена поддаются инвазивным и дорогим методам обследования. Снижение заболеваемости раком эндометрия у пациенток, принимавших анастрозол (приблизительно до уровня в общей популяции женщин соответствующей возрастной группы), может на протяжении продолжительного времени избавить женщин от тревоги и лишних затрат на дополнительное обследование. Подробнее об этих вопросах будет сообщено позже.

В исследовании АТАС женщины группы анастрозола чаще жаловались на проблемы со стороны опорно-двигательного аппарата, в отличие от пациенток, лечившихся тамоксифеном. Доминирующей среди этих проблем была необычная полиартралгия, которая, вероятно, является специфическим побочным эффектом данного класса препаратов. Имелись сообщения о большей частоте ревматических симптомов после лечения рака молочной железы вследствие применения ингибиторов ароматазы, после родов и в менопаузе, что свидетельствует о роли гормонов в развитии ревматических заболеваний.

Более серьезной проблемой является большая частота переломов в группе применения анастрозола. В определенной мере эта разница в частоте переломов может быть следствием защитного влияния тамоксифена на кости по сравнению с нелеченной популяцией; однако остается неясным, насколько это связано также с резким снижением уровня эстрогенов. Данное предположение дополнительно изучается в рамках подпротокола, нацеленного на проспективное исследование минерального обмена в костях в выборочной популяции основного исследования АТАС. Необходимо дополнительно выяснить, в какой мере костные расстройства можно лечить с помощью бисфосфонатов, что также может уменьшать риск метастазирования в кости.

Следует учитывать два других последствия хронического недостатка эстрогенов — нарушение метаболизма липидов и когнитивной функции. Влияние ингибиторов ароматазы на метаболизм липидов и, как следствие, риск ишемической болезни сердца остается невыясненным. Данные применения анастрозола для лечения метастатического рака молочной железы не свидетельствуют о каком-либо существенном влиянии на важные показатели метаболизма липидов. Для получения ответа на эти вопросы необходимо более длительное наблюдение за результатами исследования АТАС. Результаты других опубликованных исследований влияния ЗГТ на функции восприятия у здоровых женщин противоречивы. Отсутствуют также сравнительные данные, однако эта проблема является предметом современных исследований.

Результаты применения анастрозола в исследовании АТАС касаются лишь впервые выявленных пациенток с ранним операбельным раком молочной железы после первичного лечения (хирургическая операция, химиотерапия или комбинированное лечение). В исследовании не изучалось последовательное применение анастрозола после адъювантного лечения тамоксифеном. Таким образом, эти данные нельзя использовать для рекомендаций перевода пациенток, уже начавших принимать тамоксифен, на лечение анастрозолом. Вопрос последовательного лечения является предметом других клинических исследований.

Результаты первого анализа данных исследования АТАС обнадеживающие, и они могут оказаться такими же важными для лечения рака молочной железы, как и результаты применения тамоксифена 20 лет назад. На сегодняшний день важным вопросом является то, как лечить впервые выявленных пациенток. Общая оценка преимуществ и недостатков на основе имеющихся данных свидетельствует в пользу применения анастрозола в адъювантном лечении ранних стадий рака молочной железы у женщин в менопаузе, и это означает, что ныне существует выбор адъювантного эндокринного лечения женщин в менопаузе с гормоно-чувствительными опухолями.

Подготовил Роман Шиян