РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ МЕЛОКСИКАМА* В ДОЗЕ 7,5 МГ И 15 МГ ПО СРАВНЕНИЮ С МЕФЕНАМОВОЙ КИСЛОТОЙ В ДОЗЕ 1500 МГ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИСМЕНОРЕИ

Сокращенное изложение

Nilson Roberto De Mello, Edmund Chada Baracat, Geraldez Tomaz et al.
Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 667-673.


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Берингер Ингельхайм" под названием МОВАЛИС.


Термин "дисменорея" происходит от древнегреческого слова, которое означает "болезненные месячные выделения". Статистика свидетельствует, что приблизительно 50–70% женщин зрелого возраста страдают дисменореей в определенный период своей жизни, а приблизительно 10% женщин временно утрачивают трудоспособность по причине месячных, продолжающихся от одного до трех дней. Как правило, у дочерей женщин, страдающих дисменореей, также будут наблюдаться нарушения месячных приблизительно в 25% случаев. В основном это происходит через год после появления первой менструации, то есть когда овуляции становятся регулярными. У 40% женщин данное явление сопровождается пред­менструальным напряжением.

Клиническими проявлениями дисменореи является спастическая боль внизу живота различной интенсивности во время менструации. Боль иррадиирует в поясничную и паховую области, ноги и несколько реже — в промежность или область мочевого пузыря. Частыми системными симптомами (на которые жалуются более 50% женщин с дисменорреей) являются тошнота, рвота, понос, головная боль, общая слабость и головокружение, иногда, в тяжелых случаях, с потерей сознания. Симптомы могут продолжаться от нескольких часов до одного дня, реже более 2-х дней.

Простагландины играют важную этиологическую роль в патогенезе дисменореи. Высокий уровень эндометриальных простагландинов Е2 (PGE2) и PGF2, вероятно, обуславливает патологические сокращения матки, повышение мышечного тонуса и чувствительности болевых рецепторов, а также ишемию эндометрия, что также вызывает боль. Роль проста­гландинов в патогенезе признаков и симптомов дисменореи служит обоснованием применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП), угнетающих синтез проста­гландинов. Однако для НСПВП характерна высокая частота побочных эффектов (ПЭ), особенно в отношении слизистой оболочки пищеварительного тракта (ПТ), что часто приводит к необходимости отмены лечения либо назначения препаратов, защищающих слизистую желудка.

Цель

Целью данного исследования была оценка эффективности (уменьшение боли в поясничной области и/или внизу живота, тошноты, раздражительности, рвоты, головной боли, головокружения, общей слабости, потливости и поноса, а также улучшение работоспособности и/или повседневной активности) и безопасности (частота ПЭ со стороны ЖКТ, отказа от лечения вследствие ПЭ, частота клинически значимых лабораторных ПЭ, частота перфорации, изъязвления и/или кровотечения) мелоксикама при его приеме в дозе 7,5 мг и 15 мг раз в день в течение 3–5 дней на протяжении трех менструальных циклов по сравнению с мефенамовой кислотой в дозе 500 мг три раза в день для облегчения симптомов у женщин с первичной дисменореей.

Материал и методы

Исследование проводилось по рандомизированной, двойной слепой кооперированной международной схеме с параллельными группами. В исследовании были задействованы десять медицинских центров (три в Мексике и семь в Бразилии). В каждом из центров было отобрано как минимум 10 женщин. Из 337 субъектов исследования 245 женщин (72,7%) были отобраны в двух медицинских центрах Мексики.

Критериями включения в исследование были: амбулаторные пациентки в возрасте от 18 до 40 лет с первичной (функциональной) дисменореей на протяжении трех последних менструальных периодов. Диагноз устанавливался на основании симптомов и клинических признаков, в том числе боли внизу живота с возможной иррадиацией в спину либо бедра, а также системных симптомов — тошноты, рвоты, поноса, головной боли, общей слабости, раздражительности и головокружения. Симптомы, как правило, появляются в период от нескольких часов до одного дня перед появлением кровянистых выделений из влагалища.

Критериями исключения были: наличие или подозрение на повышенную чувствительность к исследуемым препаратам либо их компонентам, анальгетикам, антипиретикам или НСПВП; одновременное лечение обезболивающими препаратами; начало использования гормональных либо внутриматочных противозачаточных средств после вовлечения в исследование или на протяжении последних трех месяцев; запланированное хирургическое вмешательство в брюшной полости или полости таза на протяжении исследования; органическая дисменорея (эндометриоз, сальпингит, аднексит, ретроверзия матки, кисты труб, кисты яичников, патологические выделения из влагалища и т. п.); новообразования; анамнез недавней травмы живота или таза с последующим хирургическим лечением; пептическая язва на протяжении последних 6 месяцев; беременность или кормление грудью; анамнез астмы, носовых полипов, ангионевротического отека или сыпи после приема аспирина или НСПВП; одновременное применение антикоагулянтов, в том числе аспирина и гепарина; прием препаратов лития или метотрексата наряду с приемом других НСПВП (в том числе аспирина в дозе >150 мг в день) либо анальгетиков; постельный режим; прием каких-либо НСПВП на протяжении 2-х дней (3-х дней для оксикамов) перед первым приемом исследуемого препарата; лечение кортикостероидами на момент начала исследования или в течение последних 2-х месяцев; ухудшение функции почек (уровень мочевины сыворотки >125% от верхней границы нормы; уровень креатинина сыворотки >150% от верхней границы нормы); тяжелые заболевания печени (уровень аланин­аминотрансферазы [АЛТ] или аспарта­тамино­трансферазы [ACT], превышающий верхнюю границу нормы более чем в два раза); гемато­логические заболевания (количество тромбоцитов <100000/мм3, лейкоцитов <3000/мм3); участие в другом клиническом исследовании в течение последнего месяца; участие в этом исследовании в прошлом; склонность к кровотечению или невозможность соблюдения протокола исследования.

Субъекты исследования рандомизированно распределялись в такие группы лечения:

Группа 1. Одну таблетку мелоксикама в дозе 7,5 мг и одну таблетку плацебо, похожую на таблетку мелоксикама, в дозе 15 мг назначали один раз в день. Одну таблетку плацебо, которая напоминает таблетку мефенамовой кислоты, в дозе 500 мг назначали три раза в день.

Группа 2. Одну таблетку мелоксикама в дозе 15 мг и одну таблетку плацебо, похожую на таблетку мелоксикама, в дозе 7,5 мг назначали один раз в день. Одну таблетку плацебо, которая напоминает таблетку мефенамовой кислоты, в дозе 500 мг назначали три раза в день.

Група 3. Одну таблетку мефенамовой кислоты в дозе 500 мг назначали три раза в день. Две таблетки плацебо, похожие на таблетки мелоксикама, в дозе 7,5 мг и 15 мг назначали раз в день.

Было запланировано четыре визита к врачу: скрининговый (первый цикл), рекрутинговый (сразу после получения результатов лабораторных исследований), третий (после остановки кровотечения из влагалища на втором цикле) и четвертый (после остановки кровотечения из влагалища на третьем цикле). В случае необходимости назначался дополнительный контрольный визит. Участницам исследования напоминалось о необходимости приема исследуемых препаратов на протяжении, как минимум трех и максимум пяти последовательных дней. Во время исследования не разрешалось принимать другие НСПВП или анальгетики (за исключением парацетамола в дозе до 4 г/день в период между циклами).

Статистические методы

Анализ эффективности проводился на материале всех субъектов, относительно которых были данные как минимум одной оценки после первичного визита. Параметры эффективности оценивались при помощи непараметрических методов. Сравнение постоянных переменных в группах лечения осуществлялось по методу Крускала-Валиса, тогда как для сравнения результатов в одной группе во время разных менструальных циклов использовался тест Вилькоксона.

Результаты

Оценка боли в поясничной области и внизу живота по визуальной шкале засвидетельствовала значительное уменьшение по сравнению с исходным уровнем до второго и третьего циклов независимо от группы лечения. Не было выявлено разности между ответом на две различные дозы мелоксикама. Наблюдались значительные отличия между результатами оценки боли в поясничной области (мелоксикам в дозе 7,5 мг и мефенамовая кислота в дозе 1500 мг) и внизу живота (мелоксикам в дозе 15 мг) во время второго и третьего циклов по визуальной шкале (таблица 1).

Таблица 1. Демографические характеристики популяции исследования

Признак Мелоксикам 7,5 мг (n=113) Мелоксикам 15 мг (n=114) Мефенамовая кислота (n=110) Всего
(n=337)
Возраст (лет)
Средний возраст 27,4 29,3 28,3 28,3
Диапазон 17–40 18–40 18–40 7–40
Раса [n (%)]
Белокожие 104(92) 105(92) 103(94) 312(93)
Чернокожие 9(8) 9(8) 7(6) 25(7)
Масса тела (кг)
Средняя 58,8 61,2 60,1 60,0
Диапазон 41–82 35–121 39–101 35–121
Рост (см)
Средний 157,8 158,0 156,7 157,5
Диапазон 142–172 144–176 144–172 142–176
Первоначальная интенсивность боли в поясничной области по визуальной шкале (ВШ)
Частота ВШ > 0 в % 87,7 86,6 86,0 86,8
Средняя 59,5 61,4 57,9 59,6
Диапазон 0–100 0–100 0–100 0–100
Первоначальная интенсивность боли внизу живота по визуальной шкале (ВШ)
Частота ВШ >0 в % 97,2 98,2 98,1 97,8
Средняя 69,8 70,5 69,8 70,0
Диапазон 0–100 0–100 0–100 0–100

Диапазон всех показателей установлен от минимального до максимального значения.

В целом 85% субъектов исследования оценивали результаты лечения как "хорошие" или "удовлетворительные". Эти результаты были подтверждены оценкой исследователей, расценивших результаты лечения как "хорошие" или "удовлетворительные" у 86% участников. В трех группах лечения было невозможно выявить какие-либо отличия в общей оценке эффективности субъектами или исследователями (таблицы 2 и 3).

Таблица 2. Конечная общая оценка
эффективности и переносимости препаратов пациентками

Эффективность*
Хорошая Удовлетворительная Неудовлетворительная Плохая
Мелоксикам 7,5 мг 43(41) 47(44) 8(8) 2(2)
Мелоксикам 15 мг 44(39) 52(46) 7(6) 1(1)
Мефенамовая кислота 37(35) 54(51) 10(9) 3(3)
Всего 124(38) 153(47) 25(8) 6(2)
Переносимость
Мелоксикам 7,5 мг 56(50) 46(41) 6(5) 0(0)
Мелоксикам 15 мг 53(47) 51(45) 2(2) 0(0)
Мефенамовая кислота 41(37) 52(47) 10(9) 4(4)
Всего 150(45) 149(44) 18(5) 4(1)

Показатели приведены как количество пациенток (n) с процентами в скобках. *Различия между группами были несущественными. Сравнение между группами лечения: р = НД (недостоверно).

Таблица 3. Конечная общая оценка
эффективности и переносимости препаратов исследователями [n(%)]

Эффективность*
Хорошая Удовлетворительная Неудовлетворительная Плохая
Мелоксикам 7,5 мг 33(53) 55(52) 9(9) 2(2)
Мелоксикам 15 мг 48(43) 47(42) 8(7) 2(2)
Мефенамовая кислота 37(35) 56(52) 9(8) 2(2)
Всего 120(37) 158(49) 26(8) 6(2)
Переносимость
Мелоксикам 7,5 мг 53(47) 49(43) 6(5) 0(0)
Мелоксикам 15 мг 56(49) 47(41) 4(4) 0(0)
Мефенамовая кислота 39(36) 53(48) 14(13) 1(1)
Всего 148(44) 149(44) 24(7) 1(0)

Показатели приведены как количество пациенток (n) с процентами в скобках. *Различия между группами были несущественными. Сравнение между группами лечения: р = НД (недостоверное).

Важно отметить, что исходные частоты ассоциированных симптомов могли повлиять на возможность исследователей оценить эффект лечения в отношении этих симптомов. Дисменорею чаще всего сопровождали такие симптомы, как общая слабость (87%), раздражительность (85%) и головная боль (72%), тогда как понос наблюдался реже — только в 26% случаев. Симптомами со средней исходной частотой были головокружения (57%), потливость (42%) и рвота (38%). Существенная разность в частоте этих симптомов в определенных случаях исследований не оказывала влияния на статистическую достоверность. Аналогично при оценке боли в поясничной области и внизу живота по визуальной шкале наблюдалось значительное уменьшение боли во всех группах лечения, если принимать во внимание интенсивность ассоциированных симптомов во время исходного визита и третьего (второй цикл) и четвертого (третий цикл) визитов. За исключением количества субъектов с проявлениями диареи во время второго и третьего циклов (было большим в группе принимавших мелоксикам в дозе 15 мг по сравнению с другими группами), невозможно было обнаружить различия между группами лечения в любой момент времени. Несмотря на все это, частота указанного симптома также уменьшилась в группе приема мелоксикама в дозе 15 мг при сравнении исходной частоты с частотой при последующих двух менструальных циклах.

Согласно оценке трудоспособности и повседневной активности по визуальной шкале все три схемы лечения уменьшили ограничения, обусловленные дисменореей. Опять-таки, не было выявлено каких-либо существенных отличий между различными группами в любой момент времени.

Оценка начала действия препарата проводилась путем подсчета числа субъектов, не отмечавших улучшения своей оценки первичных или вторичных конечных показателей в дневнике участника исследования. Для этого сравнивались исходные показатели с пятью предварительно определенными моментами времени (2, 4, 6, 8 и 16 часов после приема исследуемого препарата) для каждого из критериев. Результаты засвидетельствовали, что у большого количества субъектов наблюдалось улучшение симптомов через 2 часа после приема исследуемого препарата (таблицы 2 и 3).

Оценка безопасности

В группе пролеченных субъектов не отмечалось каких-либо существенных демографических различий (таблица 1). Каких-либо предварительных конечных показателей безопасности определено не было. Конечную общую переносимость препарата оценивали исследователь и пациентка к концу фазы лечения по четырехбалльной шкале (хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная и плохая). Группы лечения сравнивались по каждой из двух оценок (таблицы 2 и 3).

Переносимость назначенного лечения была лучшей у женщин, принимавших мелоксикам, по сравнению с женщинами, получавшими мефенамовую кислоту.

Эти отличия оказались существенными при сравнении оценки общей переносимости исследователем (таблица 3).

Анализ безопасности лечения проводился на материале 337 участниц исследования. Среди этих субъектов наблюдалась различная степень полноты лечения — от приема всего одной дозы препарата до лечения на протяжении всех 5 дней во время двух менструальных циклов. Важно отметить, что менее 6% субъектов включенных в анализ безопасности, приняли совокупную дозу исследуемого препарата, которая была ниже минимально допустимой согласно протоколу.

Процент пациенток с ПЭ был наибольшим в группе лечения мефенамовой кислотой в дозе 1500 мг. Специфической зависимости между числом ПЭ и дозой мелоксикама в этом исследовании не наблюдалось. Наиболее распространенными ПЭ во всех трех группах лечения были проявления со стороны пищеварительного тракта (таблица 4).

Таблица 4. Побочные эффекты
в каждой из исследуемых групп (пищеварительный тракт)

Побочный эффект Мелоксикам 7,5 мг раз в день Мелоксикам 15 мг раз вдень Мефенамовая кислота 1500 мг/три раза в день
ПЭ со стороны ПТ, в целом 7 9 22
Диспепсия 4 4 15
Понос 0 2 0
Вздутие живота 0 0 1
Гастрит 2 1 5
Синдром раздраженной кишки 0 0 1
Кариес зубов 0 1 0
Рвота 1 1 0
Снижение уровня гемоглобина на 20 г/л, гематокрита на 10% 3 3 3
Возрастание уровня трансаминаз 1 1 0

Среди 38 ПЭ со стороны пищеварительного тракта 35 расценивались как связанные с исследуемым препаратом. Тяжелые ПЭ со стороны пищеварительной системы наблюдались только у одного субъекта. Участница исследования принимала мефенамовую кислоту в дозе 1500 мг и у нее развился синдром раздраженной кишки, который трактовался как следствие приема исследуемого препарата (таблица 4).

Количество ПЭ и субъектов, которые на них жаловались, было значительно выше среди женщин, принимавших мефенамовую кислоту в дозе 1500 мг. Среди участниц данного исследования не было зафиксировано смертельных случаев, серьезных ПЭ либо случаев перфорации, изъязвления или кровотечения в ПТ, связанных с приемом исследуемых препаратов.

Клиническая лабораторная оценка

Лабораторная оценка проводилась при первом (скрининг), 4-м (после третьего цикла) и 5-м (контрольном, в случае необходимости) визитах к врачу.

Исследователи не обнаружили клинически значимых отклонений лабораторных показателей от установленных границ. Однако отклонения лабораторных показателей от установленных пределов наблюдались у небольшого числа субъектов. Никаких существенных отличий в частоте отклонения лабораторных показателей от границ нормы во всех трех группах лечения не наблюдалось.

Изменения лабораторных показателей считались несущественными для оценки безопасности препаратов при этом заболевании.

Менее чем у 0,5% пролеченных субъектов обнаруживали лабораторные ПЭ, которые, согласно критериям протокола исследования, считались значимыми (таблица 4).

Обсуждение

Лечебный эффект НСПВП можно объяснить угнетением активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), вследствие чего в настоящее время продолжаются разработки и исследования селективных ингибиторов ЦОГ-2, учитывая их одинаковую эффективность и лучший терапевтический индекс по сравнению с традиционными НСПВП.

При первичной дисменорее женщины страдают от боли во время менструации без наличия очевидной патологии в тазу, что связывается с воздействием простагландинов. Разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2 может позволить фармакологически отличить эффекты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 простаноидов при первичной дисменорее.

Таблица 5. Число субъектов (n)
с побочными эффектами (ПЭ) (со стороны ПТ и лабораторными)

Лечение Число пролеченных пациенток Пациентки с какими-либо ПЭ n(%)
Мелоксикам 7,5 мг 113 11(9,7)
Мелоксикам 15 мг 114 13(11,4)
Мефенамовая кислота 1500 мг 110 25(22,7)

Мелоксикам (Мовалис®, производитель — фирма Boehringer Ingelheim, Германия) — это препарат из группы НСПВП, который можно считать хорошим выбором в лечении первичной дисменореи, судя по результатам данного исследования. Обе дневные схемы дозирования мелоксикама (7,5 мг и 15 мг) были эквивалентны 500 мг мефенамовой кислоты перорально три раза в день относительно облегчения симптомов дисменореи, кроме того, мелоксикам проявил лучший профиль переносимости при использовании по таким показаниям (таблица 4).

Появление ПЭ со стороны ПТ при использовании мелоксикама не противоречат пред­шествую­щим сообщениям и не являются существенными противопоказаниями для приема препарата в данной ситуации.

Эффективность мелоксикама в лечении дисменореи подтверждает предварительные сообщения в литературе о преимущественном применении НСПВП при данном состоянии (таблицы 2 и 3).

Известным недостатком данного исследования является отсутствие группы плацебо. В случае ее наличия сравнение активных схем лечения (мелоксикама и мефенамовой кислоты) с плацебо позволило бы адекватно оценить разность между интервалами времени до начала действия препарата. Кроме того, это позволило бы отличить последствия приема препарата от спонтанного облегчения симптомов дисменореи. Несмотря на установленные возрастные пределы от 18 до 40 лет, в данном исследовании средний возраст во всех группах статистически не отличался и составлял приблизительно 28 лет (таблица 1).

Несмотря на все это, результаты исследования продемонстрировали подобную эффективность активного контроля (мефенамовой кислоты) и мелоксикама. Таким образом, учитывая пред­шествую­щие сообщения о лечебном эффекте мефенамовой кислоты в лечении дисменореи, можно утверждать, что мелоксикам — эффективный препарат в лечении симптомов, связанных с дисменореей.

Выводы

Результаты данного исследования засвидетельствовали, что обе дневные пероральные схемы дозирования мелоксикама (7,5 мг и 15 мг) по эффективности не отличались от применения мефенамовой кислоты в дозе 500 мг три раза в День относительно облегчения симптомов дисменореи, а также что мелоксикам характеризуется лучшим профилем переносимости со стороны пищеварительного тракта при использовании в данной ситуации.

Подготовил Роман Шиян