КОНСУЛЬТАНТ

ПРАКТИЧЕСКИЙ ВЫБОР ПРОТИВОРВОТНЫХ СРЕДСТВ

Сокращенное изложение

Z. A. Flake, R. D. Scalley, A. G. Bailey
Am Fam Physician 2004,69:1169-74,1176

Тошнота и рвота — частые осложнения многих заболеваний, медицинских манипуляций и методов лечения, которые ежегодно становятся причиной снижения качества жизни миллионов пациентов. Только в США тошнота беременных ежегодно приводит к потере 8,5 миллиона рабочих дней. В США тошнота и рвота в послеоперационном периоде обуславливают возрастание затрат на госпитализацию на $415 на одного пациента. Во многих случаях лечение тошноты и рвоты направлено на блокирование специфических, хорошо изученных патофизиологических механизмов, обуславливающих тошноту.

Механизм действия противорвотных препаратов

Терапию тошноты и рвоты следует направлять на лечение первичного заболевания. Если же этиология не известна или не поддается коррекции, лечение может быть симптоматическим.

Физиологический рвотный центр в продолговатом мозге, который непосредственно вызывает тошноту и рвоту, стимулируется тремя первичными патофизиологическими путями (см. рисунок 1): вестибулярными либо афферентными висцеральными нервными волокнами и раздражением хеморецепторов триггерной зоны на дне четвертого желудочка головного мозга. В этих процессах часто участвуют такие нейромедиаторы, как гистамин, ацетилхолин, серотонин и допамин, поэтому они являются мишенью действия большинства лечебных средств.

Противорвотные препараты

В таблице 1 приведены представители основных классов противорвотных препаратов, а в таблице 2 — их основные побочные эффекты.

Таблица 1. Противорвотные препараты

Таблица 2. Основные побочные эффекты противорвотных препаратов

Антигистаминные и антихолинергические препараты

Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н₁-рецепторы, а анти­холинер­гичес­кие — действие ацетилхолина на мускариновые рецепторы. Оба класса препаратов ограничивают стимуляцию рвотного центра вестибулярной системой (которая содержит гистамин и ацетилхолин в больших количествах), однако минимально воздействуют на афферентную висцеральную стимуляцию. Эти препараты относительно недорогие.

Для антигистаминных препаратов, таких как меклизин (Антиверт), характерны минимальные нежелательные явления со стороны ЦНС: дезориентация, заторможенность, головокружение, звон в ушах, бессонница, нарушения координации, усталость и тремор. Скополамин — антимускариновый препарат с выраженным влиянием на ЦНС. Антигистаминные и антимускариновые препараты могут вызывать антихолинергические побочные явления, включая сухость во рту, задержку мочи, нарушения зрения и обострение закрытоугольной глаукомы. Однако в целом эти препараты редко обуславливают серьезные побочные эффекты.

Антагонисты допамина

Антагонисты допамина сводят к минимуму влияние допамина на О₂-рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне, таким образом блокируя передачу рвотных импульсов к рвотному центру продолговатого мозга. Хотя эти препараты недорогие и эффективные, для них характерны значительные побочные проявления, включающие заторможенность, орто­стати­чес­кую гипотензию, экстрапирамидную симптоматику (тардивную дискинезию). Поэтому при многих показаниях вместо антагонистов допамина используются антагонисты серотонина.

Редкими осложнениями, связанными с применением антагонистов допамина, являются нейролептический злокачественный синдром¹ и изменения клеточного состава крови. Поскольку удлинение интервала QT связывается с влиянием дроперидола, перед началом лечения рекомендуется регистрация ЭКГ в 12 отведениях. Считается, что дроперидол повышает риск внезапной смерти от сердечных причин, но все же немало экспертов (Gan Т. J. et al., 2002; Henzi I. et al., 2000) уверены, что это предостережение базируется только на клинических случаях, а рандомизированные контролированные исследования доказали, что дроперидол безопасен и экономически эффективен при назначении в противорвотной дозировке.

¹ Проявляется гипертермией, ригидностью и комой. (Прим. переводч.)

Антагонисты серотонина

Селективные антагонисты серотонина ингибируют воздействие серотонина на 5-НТ₃²-рецепторы в тонком кишечнике, блуждающем нерве и хеморецепторной триггерной зоне, вследствие чего уменьшается соответствующая стимуляция рвотного центра продолговатого мозга из афферентных висцеральных волокон и хеморецепторной триггерной зоны. Благодаря диффузной блокаде серотонина этим препаратам отдается преимущество при лечении тошноты различной этиологии.

² 5-гидрокситриптамин₃.

Антагонисты серотонина оказались безопасными препаратами с минимальными серьезными побочными эффектами. Головная боль, диарея и усталость — наиболее частые побочные эффекты — встречаются независимо от способа введения и дозировки. Аллергические реакции встречаются редко, тем не менее могут возникать осложнения от крапивницы до бронхоспазма и анафилактического шока. У небольшого числа пациентов наблюдается транзиторное повышение уровня печеночных ферментов.

При клинических исследованиях обнаружено, что антагонисты серотонина обуславливают доброкачественное бессимптомное удлинение интервалов QT и QRS. Поэтому эти препараты следует применять с осторожностью у больных с удлиненным интервалом QT.

Антагонисты 5-НТ₃-рецепторов — новейшие и самые дорогие противорвотные препараты. Три основных препарата — ондансетрон (Зофран), доласетрон (Анземет) и гранисетрон (Китрил) — обладают подобной эффективностью. Лечение послеоперационной тошноты этими препаратами в США стоит $17–195 за одну дозу.

Таблица 3. Выбор противорвотных препаратов в зависимости от клинической ситуации

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Тошнота, обусловленная вестибулярными нарушениями либо патологией ЦНС

Противорвотные препараты часто используются для лечения тошноты, обусловленной вестибулярными нарушениями либо патологией ЦНС. В отличие от других видов тошноты, вызываемой нейромедиаторами допамином и серотонином, тошнота, обусловленная вестибулярными нарушениями, развивается под влиянием гистамина и ацетилхолина (таблица 3). Поэтому Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует применять антигистаминные и антихолинергические препараты для лечения тошноты, вызванной головокружением и морской болезнью.

Мигренозные головные боли³ часто сопровождаются тошнотой. Противорвотные препараты эффективны как для лечения тошноты, так и головной боли, хотя механизм их действия полностью не изучен. Поскольку антагонисты допамина эффективны при лечении головной боли, считается, что допамин — первичный нейромедиатор данного болевого синдрома. Исследованием Richman Р. В. et al. (2002) установлено, что внутримышечное введение дроперидола и меперидина (Демерола) одинаково эффективно для уменьшения боли.

³ См. также статьи Неотложная помощь и профилактические мероприятия при мигрени. — Медицина світy. — 1996. — Т, 1. — №. 1. — С. 25-31 и Лечение острой головной боли. — Медицина cвіту. — 2003. — Т. 14. — №4. — С. 242-250. (Прим. переводч.)

Рекомендации комитета Американской академии семейных врачей, Американской академии неврологии и других организаций, основанные на доказательствах, рекомендуют применять метоклопрамид внутривенно, а прохлорперазин — внутривенно, внутримышечно и ректально как препараты первого выбора у пациентов с острой мигренозной головной болью и тошнотой. Комитет также установил, что оральные противорвотные препараты и антагонисты 5-НТ₃-рецепторов можно использовать в качестве вспомогательных препаратов для лечения тошноты, связанной с мигренью.

Тошнота, обусловленная беременностью⁴

⁴См. также статью Желудочно-кишечные расстройства при беременности. — Медицина світу. — 2002. — Т. 13. — №. 6. — С. 313-318.

У 70–85% женщин во время беременности бывает тошнота, а у 0,5% женщин развивается чрезмерная рвота беременных (hyperemesis gravidarum). Патогенез тошноты не полностью понятен, однако предполагается полиэтиологическое происхождение. Для лечения этого синдрома эффективными являются несколько классов препаратов.

По данным последнего обзора литературы Кохрейна (2003), противорвотные препараты эффективны для лечения тошноты, обусловленной беременностью, однако информации об их влиянии на плод недостаточно. Поэтому многие врачи избегают назначения противорвотных препаратов, а при появлении дегидратации, потери массы тела, дисбаланса электролитов начинают лечение пипольфеном.

В исследовании Sullivan С. A. et al. (1996) доказано, что лечение пипольфеном пациенток, госпитализированных по поводу чрезмерной рвоты беременных, более эффективно и экономично, нежели ондансетроном. В ходе другого исследования (Safari Н. R. et al., 1998) установлено, что метилпреднизолон (прием per os) эффективнее пипольфена для лечения hyperemesis gravidarum и может заменить или усилить действие других средств в рефрактерных случаях.

Для лечения тошноты беременных стали популярными также и альтернативные методы терапии. Пиридоксин (витамин В.) оказался безопасным и эффективным в дозировке 50–200 мг в день. Исследованием Vutyavanich Т. et al. (2001) доказано, что оральный прием имбиря (1 г в день) эффективнее, чем плацебо, для лечения тошноты и рвоты на ранних сроках беременности, к тому же имбирь безопасен для человека. Доказательства эффективности акупрессуры и акупунктуры не убедительны.

Раздражение кишечника

Раздражение кишечника часто обуславливает тошноту. Инфекционные агенты, такие как вирус Норволка, ротавирус, сальмонеллы, становятся причиной 1,2 случая кишечных инфекций на человека в течение одного года. Медикаменты — аспирин, сульфат железа, дигоксин, теофиллин и другие — могут вызывать тошноту посредством висцеральной стимуляции. Поскольку висцеральные нервные волокна содержат нейромедиатор серотонин, для лечения данных расстройств эффективны антагонисты 5-НТ₃-рецепторов.

Лечение тошноты у детей с гастроэнтеритом остается спорным. Согласно рекомендациям Американской академии педиатрии (1996), у детей следует избегать применения противорвотных препаратов в связи с потенциальными побочными проявлениями и сомнительной эффективностью. Однако в настоящее время многие семейные врачи назначают детям с дегидратацией блокаторы 5-НТ₃-рецепторов. Исследованиями Ramsook С. et al. (2002) и Reeves J. J. et al. (2002) доказано, что оральное и внутривенное введение ондансетрона безопасно для детей и уменьшает необходимость госпитализации.

Тошнота и рвота в послеоперационном периоде

Тошнота возникает приблизительно у 30% пациентов в течение суток после операции двумя патофизиологическими путями: 1) раздражение кишечника и послеоперационный стаз раздражают рвотный центр через висцеральные нервные волокна, богатые серотонином; 2) препараты для общей анестезии непосредственно активируют хеморецепторы триггерной зоны, которые, в свою очередь, стимулируют рвотный центр посредством допамина и серотонина.

Традиционно для лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде использовались антагонисты допамина, такие как дроперидол и пипольфен. Пациентам с тошнотой, обусловленной стазом химуса в кишечнике, как правило, назначают метоклопрамид — препарат из группы антагонистов допамина с прокинетической активностью. Для профилактики тошноты и рвоты в послеоперационном периоде назначение дроперидола в низких дозах (1,5–2,5 мг для взрослых, 75 мкг/кг массы тела для детей) безопасно, эффективно и экономически более целесообразно, чем лечение антагонистами 5-НТ₃-рецепторов (Henzi I. et al., 2000). Тем не менее антагонисты серотонина также сводят к минимуму проявления послеоперационной тошноты, поэтому Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует применять их в качестве препаратов первого выбора для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты. Дексаметазон оказался полезным препаратом, который назначается дополнительно наряду с антагонистами серотонина для профилактики и лечения этого синдрома.

При подготовке статьи также использованы:

1. Gan Т. J. Postoperative nausea and vomiting — can it be eliminated? — JAMA 2002 Mar 13;287( 10): 1233-6.
2. Henzi I., Sonderegger J., Tramer M. R. Efficacy, dose-response, and adverse effects of droperidol for prevention of postoperative nausea and vomiting. — Can J Anaesth. 2000 Jun;47(6):537-51.
3. Компендиум — лекарственные препараты 2003. — Київ, 2003.

Подготовил Богдан Борис