Медицина, базирующаяся на доказательствах

Краткосрочная эффективность и безопасность лефлуномида* при лечении активного ревматоидного артрита в ежедневной клинической практике

Сокращенное изложение

M. Hguyen, M. Kabir, P. Ravaud
Clin Drog Invest 2004; (2): 103-112

*В Украине препарат зарегистрирован компанией “Авентис” под названием АРАВА.

Ключевыми элементами современного медикаментозного лечения ревматоидного артрита (РА) является применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и противоревматических лекарств, модифицирующих течение заболевания базисных препаратов. Препараты из первой группы применяются для облегчения боли, вызванной острым воспалением, тогда как базисные препараты засвидетельствовали свою эффективность в отношении замедления хронических деструктивных биологических процессов, лежащих в основе непрерывного воспаления. Основным недостатком современных представителей этой группы препаратов является ограниченный период их применения вследствие развития токсических эффектов либо уменьшение эффективности, что обуславливает необходимость использования нескольких таких препаратов для лечения боли и воспаления во время обострения заболевания. Лефлуномид — это новый препарат из группы базисных с иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами, который уже сейчас официально утвержден в США, Центральной и Южной Америке, Австралии и Европейском Союзе.

Иммуномодулирующий эффект лефлуномида обеспечивает его активный метаболит А771726, угнетающий активность ферментов дигидрооротатдегидргеназы и тирозинкиназы в активно делящихся лимфоцитах. Дополнительное ингибирующее влияние на пролиферацию В-лимфоцитов и выработку ими антител усиливает иммуносупрессивное действие препарата. В программе клинических исследований II и III фаз с вовлечением более 1300 пациентов с активным РА была засвидетельствована терапевтическая активность и безопасность лефлуномида не только по сравнению с плацебо, но и при непосредственном сравнении с метотрексатом и сульфасалазином.

Целью этого открытого исследования была оценка возможности экстраполяции в повседневную клиническую практику результатов эффективности и безопасности, полученных в контролированных клинических исследованиях с применением стандартной дозы лефлуномида по 20 мг/день в течение 6 месяцев у взрослых пациентов с РА. Первичным конечным показателем эффективности считали частоту ответа на лечение 20 (≥20%) согласно определению Американской коллегии ревматологии (АKР), тогда как вторичными конечными показателями были АKР 70 (≥70%), АKР 50 (≥50%) и коэффициент активности заболевания (DAS28).

МЕТОДЫ

Пациенты

Частно практикующие ревматологи включали в исследование мужчин и женщин ≥18 лет с активным РА (согласно критериям AРA с 1987 года) и уровнем показателя Ликерта (Likert) от 2 до 5 по 5-балльной шкале активности.

Из исследования исключались пациенты, имевшие один или более из следующих критериев:

1. Лечение парентеральными или внутрисуставными кортикостероидами на протяжении по­следних 4 недель перед началом исследования (первым визитом к врачу).

2. Лечение пероральными кортикостероидами с нестабильным дозированием или до­зиро­ва­нием свыше 10 мг/день в преднизолоновом эквиваленте, или лечение базисными препаратами на протяжении последних 2 недель перед началом исследования.

3. Противопоказания к применению лефлуномида: повышенная чувствительность к препарату; тяжелые заболевания костного мозга или анемия (уровень гемоглобина <100 г/л), лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм³) или/и нейтропения (<1500/мм³) или тромбоцитопения (<100 000/мм³), причиной которых не был РА; тяжелые инфекции; почечная недостаточность средней или тяжелой степени (клиренс креатинина по формуле Кокрофта ≤50 мл/мин.); печеночная недостаточность (уровни билирубина, альбумина, аспартатаминотрансферазы (АСТ) либо аланинаминотрансферазы (АЛТ), превышающие верхние пределы нормы в ≥3 раза); тяжелая гипопротеинемия (например, нефротический синдром [гипоальбуминемия <33 г/л]; ис­клю­ча­лись также беременные женщины и матери, кормящие грудью, а также женщины детородного возраста, не использовавшие адекватной контрацепции перед включением в исследование.

Схема исследования

Это 6-месячное кооперированное открытое проспективное исследование IV фазы проводили частно практикующие ревматологи в 197 ревматологических кабинетах во Франции. Размер выборки был определен на основании гипотезы, что лефлуномид проявляет одинаковую эффективность в амбулаторных и клинических условиях.

В клиническом исследовании было запланировано 5 визитов к врачу: скрининговый, исходный (1–4 недели после скринингового визита) и контрольные визиты соответственно через 1, 3 и 6 месяцев (конец исследования) или ранее в случае преждевременного выхода из исследования. Лабораторные тесты (определение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, тест крови на беременность, определение уровня АЛТ, АСТ, креатинина сыворотки, альбумина, показателей функции почек) выполнялись во время исходного визита, а также 3, 4 и 5 визитов. Перед началом лечения исследуемым препаратом ожидали 2 недели в случае предшествующего лечения базисными препаратами с целью выведения их из организма. Если пациент принимал парентеральные или внутрисуставные кортикостероиды, этот период продлевали до 4 недель.

После перорального приема начальной ударной дозы лефлуномида 100 мг в день на протяжении первых трех дней лечения пациенты принимали поддерживающую дозу лефлуномида по 20 мг в день перорально на протяжении 6 месяцев. Если у пациента обнаруживалось возрастание уровня АЛТ, более чем в два раза превышающее верхний предел нормы, исследователи по собственному желанию могли уменьшить дозу до 10 мг в день. В случае, если уровень АЛТ в течение 2 недель постоянно превышал верхний предел нормы более, чем в 2–3 раза, лечение лефлуномидом прекращалось в соответствии с рекомендациями производителя препарата.

Разрешалось использовать стабильные дозы НПВП и пероральных кортикостероидов во время исследования. Позволялось также выполнять внутрисуставные инъекции кортикостероидов, за исключением их применения в течение последних 4 недель перед 3, 4 и 5 визитами к врачу. Запрещалось применение других препаратов из группы базисных либо другие экспериментальные препараты или живые вакцины. Избегали также одновременного приема препаратов, метаболизирующихся системой цитохромов Р450-2С9 (CYP2C9) (например, фенитоин, варфарин и сальбутамол) и другие лекарства, влияющие на метаболизм лефлуномида (например, холестирамин и активированный уголь).

Оценка эффективности и безопасности

При каждом визите к врачу определялись показатели ответа АKР 20 (первичный критерий эффективности) и показатели ответа АKР 50 и 70 — количество болезненных суставов (KБС; оценивали 28 суставов), количество опухших суставов (KОС), комплексная оценка состояния здоровья, проведенная пациентом и исследователем (по визуальной шкале [VAS]), оценка боли, осуществляемая пациентом, функциональный индекс (Анкета оценки состояния здоровья [HAQ]), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка (СРБ).

Показатель DAS28 рассчитывался на основе KБС, KОС, СОЭ и общего состояния здоровья. Активность заболевания считалась низкой, если показатель DAS28 составлял ≤3,2, средней — если он находился в пределах от 3,2 до 5,1 и тяжелой — если показатель DAS28 составлял >5,1. Продолжительность утренней скованности определялась путем опроса пациентов на предмет того, сколько должно пройти времени в минутах с момента пробуждения до восстановления способности выполнять ежедневные действия. Для оценки боли пациентом использовали 100-миллиметровую горизонтальную шкалу (0 = отсутствие боли; 100 мм = максимальная нестерпимая боль), при помощи которой определялась интенсивность боли в покое и при движениях. Безопасность и переносимость оценивались на основании побочных эффектов, физикального обследования, измерения массы тела и артериального давления, лабораторных анализов (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, уровень АЛТ сыворотки, тест крови на беременность).

Побочными эффектами считались любые признаки, симптомы, синдромы или заболевания, обнаруженные исследователем либо пациентом, которые появились или ухудшились на протяжении периода наблюдения клинического исследования. Тяжесть (легкой, средней или тяжелой степени) определялась согласно оценке исследователя. Побочные эффекты считались серьезными, если они соответствовали какому-либо из таких критериев: являлись причиной смерти, представляли угрозу для жизни, обуславливали необходимость госпитализации или увеличения продолжительности госпитализации, являлись причиной длительной или значительной инвалидности или нетрудоспособности, вызывали наследственную аномалию или врожденный дефект, а также другие важные медицинские последствия.

Соблюдение пациентами схемы лечения оценивалось путем подсчета количества таблеток и опроса пациентов на тему приема препарата. Соблюдение схемы считалось хорошим, если полнота приема препарата составляла ≥80%.

Статистический анализ

К исследуемой популяции (ИП) принадлежали все пациенты, принявшие как минимум одну дозу исследуемого препарата. Протокольная популяция (ПП) включала всех пациентов ИП, за исключением тех, кто преждевременно прекратил лечение. Частота ответа рассчитывалась по критериям АKР 20, 50 и 70 с соответствующими 95% двухсторонними доверительными интервалами (ДИ). Анализ безопасности осуществлялся на материале ИП. Побочные эффекты считались связанными с лечением, в случае если так полагал исследователь.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты

В целом было отобрано 407 пациентов в 197 различных местах приема больных. Двадцать девять пациентов не были вовлечены в исследование по другим причинам, и они не получали исследуемый препарат. Из 378 пролеченных пациентов 288 лиц (76,2%) получили полный курс лечения, а 90 пациентов (23,8%) преждевременно прекратили прием препарата. Принцип отбора пациентов приведен на рисунке 1. На протяжении периода исследования 232 пациента (61,4%) одновременно получали лечение кортикостероидами.

Рис. 1. Схема подбора пациентов.

Среди 378 пролеченных пациентов 352 лица (93,1%) получали лефлуномид в дозе 20 мг/день на протяжении всего периода исследования (в среднем 153 ± 53,1 дней). У 26 пациентов (6,9%) во время исследования дозу препарата снижали. Отсутствие эффекта было причиной прекращения приема препарата у 16 пациентов (17,8%).

Популяция исследования на момент первого визита состояла из 297 женщин (78,9%) и 81 мужчины (21,4%). Средний возраст пациентов ± СВ составлял 57,7 ± 12 лет; диапазон от 21 до 82 лет. Всего было 265 (67,7%) пациентов в возрасте до 65 лет и 122 (32,3%) пациента старше 65 лет.

На момент включения в исследование 80,4% пациентов болели РА на протяжении более 2 лет. Средняя продолжительность заболевания составляла 9,7 ± 8,5 года, а 87,3% пациентов в прошлом получали базисную терапию. Перед началом исследования пациенты получали в среднем 2,3 ± 1,6 курса лечения базисными препаратами (диапазон от 1 до 9). Чаще всего применялся метотрексат (54%), производные золота (47,4%) и гидроксихлорохин (41,5%). Средняя продолжительность утренней скованности в начале исследования составляла 1,5 ± 2,0 часа. Среднее значение показателя KОС было 9,8 ± 5,8 и KБС — 12,2 ± 6,7.

Активность заболевания по критериям DAS28 в начале исследования была низкой (DAS28 ≤3,2) у двоих пациентов (0,5%), средней (3,2 < DAS28 ≤5,1) у 124 лиц и высокой (DAS28 > 5,1) у 238 пациентов (63,0%). Не было данных относительно DAS28 у 14 пациентов. Среднее значение оценки врачом общего состояния здоровья пациентов при помощи визуальной шкалы VAS составляло 51,6 мм.

Среди 378 пролеченных пациентов 360 лиц (95,2%) адекватно соблюдали схему лечения лефлуномидом, девять пациентов (2,4%) придерживались схемы не в полной мере (<80%) и у 9 лиц (2,4%) степень соблюдения схемы лечения выяснить не удалось.

Эффективность

В конце исследования 177 пациентов (48,2%) ответили на лечение лефлуномидом в соответствии с критериями АKР 20, а у 190 пациентов (51,8%) не было получено эффекта от лечения (рисунок 2). Данные об 11 пациентах отсутствовали. В протокольной популяции анализ ответа на лечение по критериям АKР 20 у 163 пациентов привел к подобным результатам с частотой ответа 49% (ДИ 43–54%).

Рис. 2. Соотношение пациентов с наличием и отсутствием эффекта лечения после 6-месячного курса терапии лефлуномидом в дозе 20 мг в день в соответствии с критериями АKР (Амери­канс­кой коллегии ревматологии). АKР 20 — ≥20% ответа; АKР 50 — ≥50% ответа; АKР 70 — ≥70% ответа.

Согласно критериям АKР 50, эффект от лечения наблюдался у 93 пациентов (25,3%; ДИ от 21,0 до 30,1), а у 174 лиц (74,7%) лечение было неэффективным. Согласно критериям АKР 70, эффект от лечения наблюдался у 43 пациентов (11,7%; ДИ от 8,6 до 15,4%) и у 325 лиц (88,3%) лечение было неэффективным.

Активность заболевания в соответствии с критериями DAS28 оценивалась на материале 353 пациентов. Относительно 25 пациентов контрольных данных не было. У 218 пациентов (61,8%; ДИ от 56,6% до 66,9%) наблюдался эффект от лечения: у 77 лиц (21,8%) был получен хороший ответ и у 141 пациента — удовлетворительный (38,3%). У 135 пациентов (38,2%) эффекта от лечения не наблюдалось. В таблице 1 приведены показатели DAS28 в исследуемой популяции во время 2-5 визитов к врачу и в конце исследования. Уровень ревматоидного фактора приведен в таблице 2.

Таблица 1. Показатели активности заболевания (DAS28) во время периода исследования

Таблица 2. Ревматоидный фактор в течение периода исследования

Анализ критериев оценки РА засвидетельствовал улучшение по всем критериям в период со 2 по 5 визит к врачу, а также со 2-го визита до конца исследования. Данные приведены в таблице 3. Биологические показатели (СРБ и СОЭ) уменьшались во время лечения лефлуномидом. Показатели KОС и KБС, согласно оценке пациентов и врачей, уменьшились.

Таблица 3. Критерии оценки ревматоидного артрита (РА)
на момент начала исследования и к его завершению

БЕЗОПАСНОСТЬ

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдались у 270 из 378 пациентов (71,4%). У 186 лиц (49,2%) наблюдался как минимум один побочный эффект, связанный с приемом препарата. Обзор всех побочных эффектов приведен в таблице 4.

Таблица 4. Побочные эффекты (ПЭ),
возникшие во время лечения либо связанные с лечением с частотой ≥2%

Основными побочными эффектами были диарея, облысение, гипертензия и возрастание уровня АЛТ. В большинстве случаев побочные эффекты были легкими (132 пациента; 34,9%) или средней тяжести (191 пациент; 50,5%). Только у 63 лиц (16,7%) побочные эффекты были тяжелыми.

Побочные эффекты привели к прекращению приема лефлуномида у 60 пациентов (15,9%). Основные побочные эффекты, ставшие причиной прекращения лечения лефлуномидом, были связаны с пищеварительным трактом (6,9%) и кожей и ее придатками (3,7%). Следует отметить, что диарея, тошнота, гипертензия и кожная сыпь наблюдались рано во время лечения лефлуномидом. Большинство из них наблюдались на протяжении первого месяца приема препарата.

Серьезные побочные эффекты

В целом у 34 пациентов (9,0%) наблюдался как минимум один серьезный побочный эффект. Среди этих лиц случились два смертельных исхода, не связанные с приемом лефлуномида (один случай остановки сердечной и дыхательной деятельности и один случай кровоизлияния в головной мозг). Девять случаев серьезных побочных эффектов (2,4%), вероятно, имели связь с лечением лефлуномидом: возрастание уровня АЛТ (4), продолжительная лихорадка (1), цистит, приведший к госпитализации (1), острая почечная недостаточность после диареи (1), синдром Гугеро-Шегрена (1) и активизация РА (1).

Лабораторные данные безопасности, артериальное давление и масса тела

Уменьшение уровня гемоглобина наблюдалось у 14 пациентов (4,6%), однако только у трех лиц (0,8%) его уровень опустился ниже 100 г/л в конце исследования. У одного пациента количество тромбоцитов было менее 120 000/мм³, однако этот пациент выздоровел.

Клинически важное возрастание уровня печеночных ферментов (АЛТ) наблюдалось у 82 пациентов. У 56 лиц (14,8%) уровень АЛТ превышал верхний предел нормы (ВПН) в 1,2–2 раза как минимум однократно на протяжении периода исследования, у 19 лиц (5,0%) этот показатель превышал ВПН в 2–3 раза и у восьми (1,9%) — в 3 раза и выше. В группе семи пациентов с уровнем АЛТ, в 3 раза превышающим ВПН, этот показатель уменьшился до нормы после прекращения лечения лефлуномидом у всех пациентов, за исключением одного. У одного пациента доза препарата была снижена до 10 мг в день перед отменой лечения вследствие продолжительного повышения уровня АЛТ — в 1,5–2 раза выше ВПН.

Уровень АСТ был нормальным в начале и в конце исследования у большинства участников исследования (92,3%). Лишь у 19 пациентов с нормальным исходным уровнем АСТ этот показатель возрос в конце исследования. Другие биохимические показатели и результаты анализа мочи не имели клинического значения. Наблюдалось незначительное повышение артериального давления (среднее АД ± СВ: систолическое АД 133,1 ± 14,7 мм рт. ст. в начале исследования и 136,4 ± 16,6 мм рт. ст. в конце; диастолическое АД 76,7,1 ± 8,2 мм рт. ст. в начале исследования и 79,7 ± 9,4 мм рт. ст. в конце). Средняя масса тела пациентов (± СВ) была относительно стабильная (от 67,8 ± 13,9 кг в начале исследования и 66,9 ± 13,9 кг в конце).

Обсуждение

В этом исследовании впервые исследовались эффективность и безопасность применения лефлуномида по 20 мг в день у амбулаторных пациентов в обычных условиях. Это особенно важно, поскольку большинство свидетельств преимущественно основаны на программах клинических разработок препарата. Эффективность и безопасность монотерапии лефлуномидом была засвидетельствована в большом исследовании II фазы с уменьшением дозирования, а также в ряде больших рандомизированных двойных слепых кооперированных сравнительных исследований. Однако остается неясным, можно ли полностью переносить результаты исследований, проведенных в условиях клиники, на повседневную амбулаторную врачебную практику. Данное исследование заполняет этот пробел.

Методологические особенности

Для данного исследования IV фазы мы выбрали открытую схему с выборкой неотобранных типичных пациентов, которых задействовали ревматологи частной практики. Пациенты в этом исследовании отличаются от пациентов из предыдущих исследований III фазы по продолжительности заболевания, более частым применением базисных препаратов, меньшей активностью заболевания, а также большей изменчивостью признаков. Это свидетельствует о вовлечении различных пациентов с рядом различных сопутствующих заболеваний либо видов медикаментозной терапии, вследствие чего результаты исследования легко экстраполировать на условия повседневной рутинной практики.

Однако интерпретация результатов открытого исследования без соответствующего контроля требует учета определенных ограничений. Во-первых, отсутствие контрольной группы плацебо затрудняет оценку величины эффекта плацебо и относительной эффективности по сравнению с другими методами лечения. Во-вторых, невозможно было избежать определенной пред­взятости отбора, поскольку при вовлечении пациентов в группу лечения не применялась рандомизация.

Мало того, при анализе результатов безопасности следует учитывать, что без контрольной группы тяжело установить причинно-следственную связь между препаратом и побочным эффектом. Однако сравнение результатов этого исследования с данными контролированных исследований все же имеет смысл, поскольку исследуемая группа пациентов более приближена к условиям реальной клинической практики. Недавние систематические сравнения наблюдательных исследований и рандомизированных контролированных исследований засвидетельствовали достоверность результатов хорошо спланированного не­контро­лиро­ван­ного исследования.

Эффективность

Это исследование дополняет современные литературные данные важной информацией, поскольку в нем впервые был количественно оценен эффект лефлуномида в амбулаторных условиях. Поскольку исследование началось только через 4 месяца после внедрения лефлуномида в клиническую практику, можно ожидать, что ударная доза, согласно инструкции производителя, применялась у всех пациентов. Согласно критериям АKР 20, мы наблюдали частоту ответа на лечение 48%. Этот показатель был ниже ожидаемого по сравнению с результатами предыдущих исследований II и III фаз, в которых частота ответа в соответствии с критериями АKР 20 составляла 60% и 55%. Если сравнить эти результаты с 6-месячными окончательными данными рандомизированных исследований с плацебо-контролем, проведенных в условиях клиники, показатели ответа на лечение в этом исследовании несколько меньшие. Это можно объяснить отличиями характеристик пациентов и более гетерогенной группой больных с большей продолжительностью заболевания. Двухнедельный перерыв после предварительного лечения базисными препаратами был достаточно коротким. Следовательно, по сравнению с клиническими исследованиями, активность РА в этом исследовании была меньшей, что могло привести к меньшим показателям ответа на лечение. В этом исследовании средняя продолжительность заболевания составляла 9,7 года по сравнению с 7 годами в исследовании под руководством Смолена (Smolen) и соавт. Возможно, что пациенты с более короткой продолжительностью заболевания лучше и быстрее реагируют на начало лечения лефлуномидом. Показатель DAS28, не зависящий от продолжительности заболевания, постоянно улучшался на протяжении периода исследования, свидетельствуя о пользе применения лефлуномида в такой популяции пациентов. Дополнительный анализ популяции ПП после исключения пациентов, преждевременно вышедших из исследования, продемонстрировал частоту ответа по критериям АKР 20 57,6%, что коррелирует с частотой 55% в подобных исследованиях под руководством Смолена (Smolen) и соавт. и Скотта (Scott) и соавт. Во всех предыдущих исследованиях за пациентами наблюдали ревматологи стационаров с более частым и подробным клиническим мониторингом активности заболевания по сравнению с амбулаторными условиями. Это могло приводить к определенной предвзятости и несколько меньшей частоте ответа на лечение в исследуемой популяции.

Безопасность

Данное исследование, проведенное в амбулаторных условиях, свидетельствует о поло­жи­тель­ных характеристиках лефлуномида по результатам больших исследований II и III фаз. Общая частота побочных эффектов, приводивших к преждевременному прекращению лечения, составляла 15,9%, что несколько больше, чем частота в исследовании Смолена и соавт. (14%), однако меньше по сравнению с данными исследований под руководством Эмери (Emery) и соавт. (19%) и Стренда (Strand) и соавт.

Это исследование также свидетельствует о том, что диарея, облысение, гипертензия и повышение уровня АЛТ являются известными и предсказуемыми побочными эффектами лефлуномида, которые указаны в инструкции производителя препарата. Степень тяжести большинства из этих эффектов была легкой либо средней. Учитывая антипролиферативный эффект лефлуномида на ткани кишечника, диарея является закономерным явлением; однако этот эффект в большинстве случаев прекращается через 1–2 месяца. Частота клинически значимого возрастания уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза по сравнению с ВПН в 1,9%) подобна данным предварительных исследований под руководством Эмери (Emery) и соавт. (19%) и Стренда (Strand) и соавт. Отсутствие эффекта было причиной преждевременного прекращения лечения у 17,8% пациентов, это наблюдалось чаще, нежели в исследованиях III фазы. Такой результат предсказуем и может быть связан с тем, что пациентов в этом исследовании не так тщательно отбирали, нежели больных в рандомизированных клинических исследованиях с контрольными группами. С другой стороны, это может быть следствием худшего контроля за соблюдением схемы приема препарата в условиях частной амбулаторной практики. Однако многие пациенты с РА вынуждены прекращать лечение базисными препаратами вследствие уменьшения их эффективности и возникновения побочных эффектов. Эти пациенты могут быть кандидатами для комбинированного лечения с меньшим дозированием отдельных базисных лекарств, что позволит уменьшить потенциальную токсичность препаратов. Предварительные результаты исследований засвидетельствовали преимущества комбинированного лечения лефлуномидом и метотрексатом. Тяжесть и общая частота побочных эффектов в этом исследовании не были выше, чем в результатах рандомизированных исследований с контрольными группами.

Выводы

В группе типичных амбулаторных больных РА применение лефлуномида в дозе 20 мг в день на протяжении 6 месяцев было эффективным, и пациенты хорошо переносили назначенное лечение. По сравнению с характеристиками пациентов в клинических исследованиях II и III фаз, у больных в этом исследовании продолжительность заболевания была более длительной, вероятно, они принимали другие препараты из группы базисных в прошлом и имели меньшую активность РА. Несмотря на все это, эффективность и безопасность препарата были подобными, что подтверждает положительное соотношение между преимуществами и риском применения лефлуномида в повседневной медицинской практике. Необходимо провести дальнейшие исследования для сравнения эффективности и безопасности лефлуномида с метотрексатом и сульфалазином у амбулаторных пациентов с РА.

Подготовил Роман Шиян