КОНСУЛЬТАНТ

Сахарный диабет 1 типа у детей и подростков

Обзор

Francine Ratner Kaufman, MD
Pediatrics in Review 2003; 24(9): 291-300

Патогенез

Естественная динамика развития сахарного дибета 1 типа изображена на рисунке. У лиц с генетической предрасположенностью к диабету после взаимодействия с внешними факторами (триггерами) происходит постепенное, опосредованное Т-лимфоцитами разрушение бета-клеток поджелудочной железы и продукция гуморальных антител. Масштабы разрушения бета-клеток можно определить с помощью теста толерантности к глюкозе, исследуя интенсивность первой фазы секреции инсулина. Высокий риск развития диабета имеют лица с утраченной первой фазой секреции инсулина. В дебюте заболевания у пациентов еще сохраняются остатки популяции бета-клеток, что вскоре после диагностики и начала терапии обуславливает фазу т. н. "медового месяца", или ремиссии диабета. Если бы можно было сохранить эти клетки, лечить далее сахарный диабет было бы намного проще. Методы сохранения остаточных бета-клеток наряду с попытками остановить аутоиммунную реакцию, вызвавшую их поражение, находятся в фокусе внимания исследователей.

Рис. 1. Естественная динамика развития сахарного диабета 1 типа.

Развитию сахарного диабета первого типа способствует присутствие нескольких генетических локусов (аллелей) в участках основного комплекса гистосовместимости (HLA). Наибольшую склонность к диабету имеют лица с такой комбинацией DR класса ІІ и DQ аллелей: DR 3/4 и DQ 0201/0302 и DR 4/4 и DQ 0300/0302. Риск развития диабета можно установить путем HLA-типирования на наличие аллелей DR/DQ у родственников первого и второго порядка и в популяции. Например, родственники первого порядка с аллелями DR 3/4 и DQ 0201/0302 имеют самый высокий риск развития диабета — 1 к 4–5, тогда как в целом в популяции лиц с этим генотипом он составляет 1 к 15.

Многие из факторов внешней среды, с которыми организм контактирует в раннем возрасте, могут быть триггерами, стимулирующими иммунную систему к разрушению собственных бета-клеток. Это инфекционные факторы (вирусы), пищевые компоненты и токсины. Энтеровирусы, такие как Kоксаки типа В и возбудители кори, по механизму молекулярной мимикрии могут индуцировать деструкцию бета-клеток. Вскармливание коровьим молоком и смесями, приготовленными на его основе, в раннем детском возрасте может быть диабетогенным фактором у лиц, имеющих генетическую склонность к болезни. Риск развития диабета может возрастать также при недостаточном поступлении витамина Д в организм ребенка. Существовала гипотеза, что возрастание частоты диабета может быть следствием интенсивной иммунизации в молодом возрасте, однако группа экспертов в 1998 году пришла к выводу, что данных, подтверждающих это предположение, нет.

О повышенной реактивности островков поджелудочной железы свидетельствует наличие антител к островковым клеткам (английская транскрипция — ІСА), аутоантител к инсулину (ІАА), антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD/GAD₆₅) и трансмембранной тирозиновой фосфатазы ІА-2 или ІСА512. В прошлом "золотым стандартом" аутоиммунности считалось обнаружение высокого титра ІСА. Однако биохимические наборы для определения GAD и ІСА512 имеют лучшие показатели воспроизводимости и доступны для коммерческого использования, поэтому именно их целесообразно применять в клинической практике для подтверждения наличия аутоиммунности к бета-клеткам. Если обнаружен высокий титр двух или более типов антител в какой-либо комбинации, риск развития диабета высок.

Сейчас продолжается несколько исследований, изучающих разные стратегические направления профилактики диабета или сохранения остатков бета-клеток у пациентов с впервые выявленным диабетом 1 типа. Это: 1) исследование профилактики диабета 1 типа (DPT-1), которое в последнее время перешло в исследование TrialNet; 2) Европейское исследование использования никотинамида с целью профилактики диабета (ENDIT); 3) исследование профилактики диабета в популяции с высоким генетическим риском (TRIGR).

В исследовании DPT-1, проведенном в США и Kанаде, изучалось применение инсулина для профилактики диабета. Исследовалось последствия парентерального применения инсулина (в группе лиц высокого риска) и орального (в группе лиц среднего риска) у родственников первого и второго порядка больных сахарным диабетом. Риск развития заболевания у них подтверждался высоким титром ІСА наряду с утратой первой фазы секреции инсулина (группа высокого риска) или сохраненной первой фазой секреции инсулина (группа среднего риска). В июне 2003 года было принято решение о прекращении дальнейших исследований в связи с отсутствием данных о способности этой превентивной терапии предотвращать заболевание либо отдалять его начало. В середине 2001 года исследование DPT-1 стало составляющей TrialNet. В этом большом многоцентровом исследовании будут изучаться другие методы профилактики диабета и попытки сохранить тот небольшой пул бета-клеток, которые остались непораженными на момент дебюта сахарного диабета. Будут изучаться, в частности, антигенная терапия, использование моноклональных антител (CD3 и анти-CD25), а также такие иммунорегуляторы, как сиролимус, микофенолат, внутривенный иммуноглобулин и омега-3 жирные кислоты.

В Европе в ходе исследования ENDIT изучался никотинамид в связи с тем, что это соединение в эксперименте проявило способность замедлять деструкцию бета-клеток. Он назначался ежедневно ІСА-положительным родственникам пациентов с сахарным диабетом. Обнаружено, что он не помогает отдалить начало болезни. В проводящемся в Финляндии исследовании TRIGR ставится цель установить, может ли уменьшить исключение контакта с белком коровьего молока, по меньшей мере в первые 6 месяцев жизни, частоту диабета у новорожденных, являющихся родственниками первого порядка пациентов с диабетом. Предыдущие данные указывают на более редкое наличие ІСА у лиц, вскормленных грудным молоком либо белковыми гидролизатами, по сравнению с вскормленными коровьим молоком или смесями на его основе. Если окажется, что какой-либо из этих подходов отдаляет начало сахарного диабета либо сохраняет остатки бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом, стандартной практикой может стать массовый популяционный скрининг для выявления лиц с риском заболеть сахарным диабетом и лечение одним или несколькими препаратами всех лиц с впервые выявленным диабетом.

Диабетический кетоацидоз

По данным Rewers и соавторов в дебюте сахарного диабета диабетический кетоацидоз (ДKА) развивается у 25–40% всех пациентов. У больных с диабетом 1 типа, выявленным не впервые, ДKА случается с частотой 8 на 100 лиц/год. У пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом о диабетическом кетоацидозе следует подумать, если у них наблюдается рвота, признаки дегидратации, одышка, боль в животе или нарушение сознания. Наличие в прошлом полиурии, полидипсии, потери массы тела, изменения аппетита, слабости свидетельствуют о вероятности диабета. У пациентов с установленным диабетом проявления ДKА часто ошибочно принимают за признаки ОРЗ. Поэтому рвоту у какого-либо пациента с диабетом следует считать проявлением ДKА до тех пор, пока не будет доказано, что это не так, даже если появлению рвоты предшествовали симптомы интекуррентного заболевания. Принципы лечения ДKА, которое, как правило, начинается в отделении интенсивной терапии, отражены в таблице 1.

Таблица 1. Терапия диабетического кетоацидоза

ДKА остается основной причиной смертности, преимущественно вследствие развития отека мозга — тяжелейшего осложнения ДKА. Отек мозга развивается в 1–5% случаев ДKА. В большинстве случаев отек мозга развивается через 6–12 часов от начала терапии. Симптомы, предшествующие этому осложнению, и факторы риска приведены в таблице 2. Важно установить тщательное наблюдение за пациентом с ДKА, чтобы своевременно обнаружить осложнения и начать их лечение.

Таблица 2. Ранние симптомы и факторы риска развития отека мога

Препараты инсулина

В настоящее время доступны пять категорий препаратов инсулина (таблица 3). Эти препараты принадлежат к разным категориям в зависимости от времени начала и продолжительности действия. Доступность на сегодняшний день биоинженерных инсулинов как короткого, так и пролонгированного действия имеет много преимуществ.

Таблиця 3. Начало, пик и продолжительность действия пяти категорий инсулина

Генно-инженерное манипулирование молекулой инсулина обусловило появление новых инсулинов ультракороткого действия, характеризующихся ускоренным началом и более короткой продолжительностью действия по сравнению с обычными простыми инсулинами. Инсулин Лизпро (Lys(B28), Pro(B29)) синтезируют, изменяя порядок аминокислот в положении 28 и 29 В-цепи. Инсулин аспарт — аналог человеческого инсулина, в котором аминокислота пролин замещена аспартовой кислотой в положении 28. Инсулины ультракороткого действия можно вводить сразу после еды, что имеет особенное значение у детей раннего возраста, у которых употребление адекватной по калорийности пищи может быть проблемой. Доказано, что использование инсулинов ультракороткого действия вызывает уменьшение частоты гипергликемий после еды и гипогликемий в позднем постпрандиальном периоде и ночью, хотя уровень гликозилированного гемоглобина (HbA_1C) в большинстве исследований не снижался либо снижался незначительно.

Инсулин гларгин* — препарат инсулина, который можно применять для создания базальной инсулинемии в связи с его "беспиковостью". Он содержит две дополнительные молекулы аргинина, прикрепленные к В-цепи, и замещенный глицином аспарагин в положении 21 А-цепи. Эти изменения обуславливают смещение изоэлектрической точки молекулы, вследствие чего инсулин начинает действовать через 1 час после введения, а продолжительность действия возрастает до 24 часов. Доказано, что при его применении у взрослых уменьшается частота гипогликемий. В настоящее время он в основном используется в качестве базального компонента интенсивного режима инсулинотерапии.

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Авентис" под названием ЛАНТУС.

Предварительно смешанные инсулины — препараты, содержащие в одном флаконе инсулины короткого или ультракороткого действия и инсулины средней продолжительности действия в заранее установленном соотношении. Kомбинации могут быть разными: 70/30 (70% НПХ/30% простого), 50/50 (50% НПХ/50% простого) и 75/25 (75% НПЛ [нейтральный протамин лизпро]/25% лизпро). Поскольку соотношение инсулинов в этих препаратах пациент не может самопроизвольно изменять, их роль в педиатрической практике минимальная.

Ингаляционный инсулин ("Экзубера", Pfizer) находится на стадии масштабных клинических испытаний. Пик действия ингаляционного быстродействующего инсулина — через 0,25–0,5 ч. после вдыхания, а продолжительность действия — 3 часа, то есть его свойства подобны тем, которыми обладают инсулины ультракороткого действия. Предыдущие исследования доказали, что ингаляционный инсулин может быть эффективным при использовании перед приемами пищи в комбинации с инъекциями базального инсулина. В исследовании участвовали дети старше 6 лет, и, согласно доступным на сегодняшний день данным, эффективность этого препарата была хорошей. Токсических проявлений не было, хотя имеются определенные предостережения относительно возможного отрицательного влияния на легкие. У пациентов, использовавших ингаляционный инсулин, обнаруживался повышенный титр антител к инсулину. Однако значение этого феномена не известно.

Для введения инсулина применяются различные устройства (таблица 4).

Таблица 4. Устройства для введения инсулина

Начало инсулинотерапии

Большинство детей в дебюте болезни нуждаются в лечении в условиях стационара, однако, если у ребенка нет кетоацидоза и признаков дегидратации, терапию можно начинать и амбулаторно. Пациенты в периоде реконвалесценции после перенесенного ДKА и большинство других пациентов получают инсулин три раза в сутки, хотя некоторым достаточно и двухразового режима инсулинотерапии. Применяющие инъекции три раза в сутки, как правило, получают 2/3 общей суточной дозы утром (1/3 инсулина короткого или ультракороткого действия, 2/3 инсулина средней продолжительности действия), 1/6 суточной дозы в обеденное время в форме инсулина короткого или ультракороткого действия и 1/6 суточной дозы перед сном в виде инсулина средней продолжительности действия. Величина начальной дозы инсулина колеблется в широких пределах. Детям, выздоравливающим после перенесенного ДKА, иногда требуется от 1 до 2 ед/кг/сутки. Дети младшего возраста и без проявлений кетоацидоза в дебюте, как правило, получают инсулин в дозе от 0,5 до 1,0 ед/кг/сутки.

На протяжении первого месяца с момента начала инсулинотерапии у большинства детей наступает период временной ремиссии, или т. н. "медовый месяц" диабета. Правда, у детей очень маленького возраста этой фазы может не быть. Пациенты в этот период требуют небольших доз экзогенного инсулина, часто ниже 0,3 ед/кг/сутки, однако отменять инъекции им не следует. Даже если в будущем окажется, что остаточный пул бета-клеток можно сохранить, используя иммуномодуляторную терапию, необходимость в инсулинотерапии все равно останется.

Режимы

Основная концепция инсулинотерапии — попытки имитировать его нормальную физиологическую секрецию. Двух или трех инъекций для этого может быть недостаточно. Поэтому разработаны и внедрены базисно-болюсные режимы инсулинотерапии (другие названия — интенсивная, гибкая инсулинотерапия), основанные на многократных инъекциях (четыре и более в течение суток), а также инсулиновые помпы (постоянная подкожная инфузия инсулина), ставящие целью обеспечить поступление достаточного количества инсулина в течение суток для основных нужд, наряду с болюсным введением инсулина для предотвращения гипергликемии после приемов пищи.

Последние исследования доказали, что использовать базисно-болюсные режимы инсулинотерапии и инсулиновые помпы может молодежь и дети любого возраст. Результат всегда лучше, если использование данного режима комбинируется с обучением, поддержкой, тщательным подбором доз и мониторингом гликемии.

Базальный компонент базисно-болюсного режима обеспечивается введением инсулина средней продолжительности действия или базального инсулина дважды в сутки (перед завтраком и ужином) или раз в сутки (как правило — перед сном). Болюсные дозы — это введение инсулина ультракороткого действия непосредственно перед употреблением пищи или инсулина короткого действия за 20–30 минут до еды. Величина болюсной дозы определяется потребностью в инсулине для усваивания углеводного компонента пищи (иногда также белкового) и уровнем гликемии перед употреблением пищи. В целом, базальная доза инсулина составляет около 50% общей суточной потребности, а болюсные дозы — оставшиеся 50%. Терапия с использованием инсулиновых помп может быть наиболее эффективным вариантом базисно-болюсного режима инсулинотерапии и оптимальным методом у детей любого возраста. Доказано, что терапия с использованием инсулиновых помп является идеальным методом у пациентов, желающих оптимизировать уровень гликемии, улучшить качество жизни, уменьшить частоту гипогликемий и предотвратить эпизоды рецидивирующего ДKА или прогрессирование осложнений.

Мониторинг гликемии и кетоновых тел

Все пациенты с диабетом 1 типа, в особенности получающие терапию с использованием базисно-болюсного режима, должны тщательно контролировать уровень гликемии (таблица 5). Уровень глюкозы крови нужно определять несколько раз в течение дня и время от времени — ночью. Доказано, что чем чаще пациенты проводят мониторинг уровня гликемии, тем лучшие у них показатели компенсации диабета, и наоборот. В исследовании Levin и соавт. в большой когорте детей в возрасте от 7 до 16 лет частота мониторинга по уровню гликемии оказалась единственным прогностическим фактором, оказывающим влияние на уровень HbA_1C.

Таблица 5. Мониторинг гликемии и кетоновых тел

Технический прогресс упростил и ускорил мониторинг уровня глюкозы, сделал его менее болезненным и более надежным (таблица 6). Кроме того, появились полуинвазивные приспособления для постоянного или практически постоянного мониторинга гликемии. В условиях эксперимента такие сиcтемы контроля, как "Medronic MiniMed CGMS" и "Cygnus Gluco-Watch Automatic Glucose Biographer", помогали лучше определить особенности гликемического профиля, определяли его тенденции и способствовали улучшению контроля. Когда системы для постоянного мониторинга уровня глюкозы найдут широкое клиническое применение, можно будет надеяться на существенное улучшение краткосрочного и долгосрочного прогноза диабета. В конце концов, эти системы можно будет объединить с устройствами для инфузии инсулина, что фактически приведет к созданию практически искусственной поджелудочной железы.

Таблица 6. Прогресс в методах мониторинга гликемии

Критерии компенсации диабета

Дальнейшая интенсификация терапии диабета ограничивается риском развития тяжелых гипогликемий. Поскольку у маленьких детей тяжелые гипогликемии встречаются чаще, желаемые показатели компенсации диабета (уровни гликемии и HbA_1C) у них в целом выше (таблица 7). Правда, в многочисленных исследованиях не выявлено ассоциации между уровнями HbA_1C и частотой тяжелых гипогликемий и доказано отсутствие возрастания частоты гипогликемий у пациентов с низкими уровнями HbA_1C после перехода на интенсивный режим инсулинотерапии. Недавно Levin и соавт. продемонстрировали, что при общей частоте гипогликемий 62 случая на 100 лиц/год. гипогликемии встречались достаточно часто и у лиц с неудовлетворительным метаболическим контролем. Таким образом, страх перед гипогликемиями, не должен быть фактором, тормозящим переход на интенсивный режим инсулинотерапии с целью улучшения гликемического контроля.

Таблица 7.
Kритерии компенсации на основании желаемых показателей гликемии и НвА_1С

Для быстрой коррекции неудовлетворительных показателей гликемии применяется соответствующий алгоритм коррекции дозы наряду с оптимизацией питания и физической активности (таблица 8). В таблице 9 приведены принципы коррекции доз инсулина при стойко неудовлетворительных уровнях гликемии.

Таблица 8. Алгоритм быстрой коррекции дозы инсулина

Таблица 9. Принципы коррекции доз инсулина
при стойко неудовлетворительных показателях гликемии

Амбулаторный прием

Дети, больные диабетом, должны ежеквартально проходить углубленное обследование в амбулаторных условиях при участии специалистов различного профиля. Цель этих обследований такова:

• оценить общее состояние здоровья;
• по показаниям провести коррекцию инсулинотерапии;
• улучшить понимание пациентом особенностей своего заболевания и компетентность в его контроле;
• повысить мотивацию пациентов и членов их семей к достижению положительных кратко- и долгосрочных результатов.

Во время амбулаторного приема важно получить информацию о том, что изменилось за время, прошедшее с прошлого визита. Критически важными являются следующие моменты:

• частота, причины и тяжесть эпизодов гипо- и гипергликемий;
• результаты мониторинга гликемии в домашних условиях по записям в дневнике;
• установить, умеет ли пациент или его семья проводить коррекцию инсулинотерапии;
• интеграция самоконтроля, поведения пациента и понимания им диабета и критериев его компенсации;
• индивидуальные потребности пациента;
• посистемное обследование с целью выявления сопутствующих проблем или осложнений диабета;
• выяснить, какие медикаменты принимает пациент;
• психосоциальные вопросы;
• изменения стиля жизни;
• обучение в школе, активность после школы, в выходные, занятия спортом;
• вредные привычки, особенно в подростковом возрасте.

Диабетологи должны убедиться, что пациента регулярно обследует педиатр с целью диагностики и терапии других медицинских или психосоциальных проблем и проведения иммунизации.

В ходе углубленного клинического обследования с соответствующим лабораторным мониторингом акцентируется внимание на признаках, приведенных в таблице 10.

Таблица 10. Амбулаторный прием

Прогноз и отдаленные осложнения

Профилактика отдаленных микро- и макрососудистых осложнений диабета должна начинаться еще в периоде детского возраста, потому что эта болезнь не имеет "светлых" промежутков. Осложнения диабета могут развиваться очень быстро, возможно, уже на начальных клинических стадиях болезни, и начальные проявления этих осложнений можно увидеть уже через 2–5 лет с момента диагностики. Поскольку появление отдаленных осложнений зависит от продолжительности заболевания и качества гликемического контроля, у детей и молодежи нужно всегда пытаться достичь максимальной компенсации сахарного диабета, в первую очередь — хороших показателей гликемии. Исследование DCCT доказало, что интенсивная терапия диабета обуславливает такое снижение риска развития осложнений:

• возникновения первичной ретинопатии — на 76%;
• прогрессирования ретинопатии — на 54%;
• развития пролиферативной либо тяжелой непролиферативной ретинопатии — на 47%;
• микроальбуминурии — на 39%;
• выраженной альбуминурии — на 54%;
• клинической нейропатии — на 60%.

Kроме уровня гликемии на развитие осложнений диабета влияют семейная и генетическая предрасположенность, гиперлипидемия, гипертензия, активное и пассивное курение и пубертатные гормональные изменения, в частности, интенсивная продукция организмом гормона роста. Доказана взаимосвязь между качеством гликемического контроля и развитием макрососудистых осложнений. Гипергликемия непосредственно, а также опосредовано через нарушения липидного обмена способствует развитию атеросклероза.

Выводы

Последние 10–20 лет отмечены существенным сдвигом в терапии диабета. Появились новые, более качественные препараты инсулина, системы для его введения, приспособления для контроля уровня гликемии и методы лабораторного контроля. Кроме того, более глубокими стали понимание патогенеза диабета и знания о способах сохранения остаточного пула бета-клеток. Научно-технический прогресс, вероятно, позволит в будущем излечивать это тяжелое заболевание. В данное время актуальной остается потребность в эффективном ежедневном контроле диабета. Обязательными являются регулярные осмотры специалиста. Пациенты, родители, семья, школа и работники дошкольных учреждений, работники диабетических клиник и участковые врачи должны объединить усилия, чтобы обеспечить соблюдение многокомпонентного диабетического режима — наиболее интенсивного и безопасного одновременно.