ОБСТЕЖЕННЯ ТА ЛІКУВАННЯ ЖІНОК З ГІРСУТИЗМОМ

Скорочений виклад

M. H. Hunter, P. J. Carek
Am Fam Physician 2003;67:2565-72

Гірсутизм — надмірний ріст довгого волосся на андроген-залежних ділянках тіла — уражає до 8% жінок. Цей синдром є ознакою підвищеного впливу андрогенів на волосяні фолікули внаслідок зростання рівня циркулюючих андрогенів (ендогенних чи екзогенних) або підвищення чутливості фолікулів до нормального рівня андрогенів.

При гірсутизмі довге волосся росте з андроген-чутливих волосяних фолікулів. Хоча у 60–80% жінок з гірситузмом рівень циркулюючих андрогенів підвищений, ступінь гірсутизму погано корелює з рівнем андрогенів. У таких жінок основним джерелом підвищеного рівня тестостерону є яєчники. Дегідроепіандростерону сульфат (ДГЕАС) — андроген, який синтезується майже виключно в наднирниках, проте рідко викликає гірсутизм. Майже весь циркулюючий тестостерон поєднаний з глобуліном, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), та альбуміном, проте найбільш біологічно активним є саме вільний тестостерон. При підвищеному рівні інсуліну вміст ГЗСГ знижується, тоді як фракція вільного тестостерону — зростає.

Ступінь оволосіння у жінок коливається у значних межах, тому важливо віддиференціювати гіпертрихоз від справжнього гірсутизму. Гіпертрихоз — дифузне підвищення росту пушкового оволосіння, яке не залежить від дії андрогенів. Гіпертрихоз може бути вродженим (наприклад, синдром Хурлера, трисомія 18 хромосоми або фетальний алкогольний синдром) або бути пов’язаним з гіпотироїдизмом, порфирією, бульозним епідермолізом, нервовою анорексією, недоїданням або дерматоміозитом, а також може виникати після важкої травми голови, у місцях травми шкіри або під впливом медикаментів (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Медикаменти, які можуть викликати гірсутизм і/або гіпертрихоз
(за A. K. Leung et al., 1993)
Гірсутизм Гіпертрихоз

Анаболічні стероїди

Даназол

Метоклопрамід

Метилдопа

Фенотіазини

Прогестини

Резерпін

Тестостерон

Циклоспорин

Діазоксид

Гідрокортизон

Міноксидитил

Пеніциламін

Фенітоїн

Псораленс

Стрептоміцин

Етіологія гірсутизму

Обстежуючи хвору з гірсутизмом, слід пам’ятати, що це тільки один із симптомів гіперандрогенізму (див. таблицю 2). Підвищена активність андрогенів, яка викликає гірсутизм, може бути спадковою, ідіопатичною або спричинюватися надлишковою секрецією андрогенів яєчниками (наприклад, пухлинами, синдромом полікістозу яєчників (СПЯ)), наднирниками (наприклад, вродженою гіперплазією наднирників (ВГН), синдромом Кушинга, пухлинами) або екзогенним фармакологічним джерелом андрогенів. У таблиці 3 подано результати тестів крові залежно від етіології гірсутизму.

Таблиця 2. Симптоми, пов’язані з надлишком андрогенів
(за Gilchrist V. J. et al., 1995 та Speroff L. et al., 1999)
  • Вугрі
  • Алопеція
  • Відкладання жирової клітковини за чоловічим типом
  • Серцево-судинні захворювання
  • Дисліпідемія
  • Порушення толерантності до глюкози або резистентність до інсуліну
  • Гірсутизм
  • Гіпертензія
  • Непліддя
  • Порушення менструального циклу

Ідіопатичний гірсутизм трапляється часто і нерідко має сімейний анамнез. Це діагноз виключення, він, як вважають, пов’язаний з розладами периферичної активності андрогенів. Захворювання починає повільно проявлятися незабаром після досягнення статевої зрілості. Пацієнтки з ідіопатичним гірсутизмом, як звичайно, мають нормальні менструальні цикли та нормальний рівень тестостерону, 17a-гідроксипрогестерону (17-ОНП) та дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕАС).

Таблиця 3. Етіологічні чинники гірсутизму з результатами лабораторних тестів та рекомендованими додатковими методами обстеження (за V. J. Gilchrist, 1995)
Діагноз Тестостерон 17-OHП ЛГ/ФСГ Пролактин ДГЕАС Кортизол Додаткові тести
Вроджена гіперплазія наднирників N або ↑ N/N N N або ↑ N або ↑ Для встановлення діагнозу може виникнути потреба у пробі зі стимуляцією АКТГ
Синдром полікістозу яєчників N або ↑ N ЛГ: N або ↑
ФСГ: N або ↓
N або ↑ N або ↑ N Діагноз встановлюється переважно на основі клініки.
Лабораторні тести та УЗД яєчників показані для виключення інших розладів/пухлин.
При потребі — скринінг рівня ліпідів та глюкози.
Пухлина яєчників N N/N N N N Для візуалізації пухлини — УЗД або КТ
Пухлина наднирника N N/N N N або ↑ Для візуалізації пухлини — УЗД або КТ
Медикаменти N N N/N N N N Відмінити препарат
Ідіопатичний N N N/N N N N
Спадковий N N N/N N N N
Примітки. 17-OHП — 17a-гідроксипрогестерон, ЛГ — лютеїнізуючий гормон, ФСГ — фолікулостимулюючий гормон, ДНЕАС — дегідроепіандростерону сульфат, АКТГ — адренокортикотропний гормон, КТ — комп’ютерна томографія, N — нормальний рівень гормону, ↑ або ↓ — підвищений або знижений рівень гормону.

Синдром полікістозу яєчників (СПЯ) трапляється приблизно у 6% жінок репродуктивного віку і проявляється хронічною ановуляцією та гіперандрогенемією, за винятком інших причин, таких як ВГН, що почала проявлятися в дорослому віці, гіперпролактинемія та андроген-продукуючі пухлини. Пацієнти часто скаржаться на нерегулярний менструальний цикл, непліддя, ожиріння та симптоми, пов’язані з надлишком андрогенів; діагноз базується радше на клінічних, ніж на лабораторних даних. У 70% хворих з СПЯ наявні ознаки гіперандрогенізму.

Вроджена гіперплазія наднирників (ВГН) — низка вроджених розладів наднирникового стероїдогенезу із зниженим виділенням кортизолу, що призводить до надмірного синтезу андрогенних стероїдів і, як наслідок, до появи гірсутизму, вугрів, розладів менструального циклу та непліддя в пубертатному і дорослому віці.

Під час диференціальної діагностики також слід розглянути синдром Кушинга, хоча він трапляється рідко. Цей синдром може спричинюватися підвищеним синтезом адренокортикотропного гормону (АКТГ) гіпофізом, карциномою/аденомою наднирників або секрецією ектопічного АКТГ. Виражений гірсутизм спостерігається переважно у хворих з макронодулярною гіперплазією, а клінічні симптоми синдрому Кушинга є досить вираженими.

Гірсутизм може спричинюватися медикаментами. Оральні контрацептиви, які містять левоноргестрел, норетиндрон та норгестрел, мають більш виражену андрогенну дію, тоді як препарати з діацетатом етинодіолу, норгестиматом та дезогестрелем є менш андрогенними. Препарати, які можуть спричинювати гіперпролактинемію, також можуть викликати гірсутизм (див. таблицю 1).

Андроген-продукуючі пухлини яєчників та наднирників звичайно проявляються вірилізацією (розвитком чоловічих ознак у жінок), швидким прогресуванням гірсутизму та припиненням менструацій. Вірилізація трапляється менш ніж в 1% жінок з гірсутизмом (див. таблицю 4). Найчастішою пухлиною яєчників є аренобластома. Андроген-продукуючі пухлини наднирників трапляються рідше, у момент діагностики часто мають великі розміри, а їх прогноз несприятливий.

Таблиця 4. Симптоматика вірилізації
(за V. J. Gilchrist et al., 1995)
  • Вугрі
  • Кліторомегалія
  • Огрубіння голосу
  • Гірсутизм
  • Підвищене лібідо
  • Зростання м’язової маси (в основному плечового пояса)
  • Нечасті менструації або їх відсутність
  • Втрата тканини молочних залоз або нормального жіночого контуру тіла
  • Потовиділення з неприємним запахом
  • Зменшення оволосіння або облисіння у вискових ділянках

Клінічне обстеження

Щоб визначити, які пацієнтки потребують додаткового обстеження, важливо ретельно зібрати анамнез та провести фізикальне обстеження. 50% жінок з гірсутизмом мають ускладнений сімейний анамнез щодо цього захворювання. Ключові моменти зібрання анамнезу та фізикального обстеження подано в таблиці 5. Для оцінки вираженості та прогресування росту оволосіння слід звернути увагу на заходи, за допомогою яких хвора намагалася лікувати гірсутизм, включаючи методи видалення оволосіння. Також важливо обговорити психосоціальні ефекти гірсутизму та побоювання хворої щодо розвитку непліддя.

Таблиця 5. Ключові моменти під час збирання анамнезу та фізикального обстеження з приводу гірсутизму
(за V. J. Gilchrist et al., 1995 та L. Speroff et al., 1999)

Анамнез

  • Розлади ШКК Abdominal symptoms
  • Сімейний анамнез
  • Виділення з молочних залоз
  • Дані про менструації, репродуктивну функцію та застосування ліків
  • Зміни на шкірі (наприклад, вугрі, розтяжки — striae, акантокератодермія)
  • Симптоми вірилізації
  • Застосування різних методів видалення оволосіння
  • Набуття ваги тіла

Фізикальне обстеження

  • Зріст, вага, артеріальний тиск (може свідчити про надлишок андрогенів, пов’язаний із дефіцитом ферментів у наднирниках)
  • Виявити ступінь, розподіл та характеристику оволосіння
  • Галакторея
  • Обстеження/пальпація органів черевної порожнини та таза на наявність пухлинних утворів
  • Фізикальні ознаки синдрому Кушинга (наприклад, розтяжки, слабість проксимальних м’язів, “місяцеподібне” обличчя, ожиріння центральної частини тулуба)
  • Ознаки вірилізації

Під час фізикального обстеження слід віддиференціювати нормальний ступінь оволосіння від гірсутизму та гіпертрихозу. Діагноз гірсутизму можна встановити на основі клінічних даних або за допомогою обмеженої кількості лабораторних тестів. Також слід звернути увагу на наявність акантокератодермії — маркера інсулінорезистентності.

Приблизно 95% хворих з гірсутизмом мають СПЯ або ідіопатичний гірсутизм. За допомогою анамнезу та фізикального обстеження можна виключити більшість основних захворювань, повне гормональне обстеження показане тільки пацієнткам з швидким прогресуванням, раптовим початком розвитку гірсутизму або з вірилізацією.

У жінок з гірсутизмом, який виник у перипубертатному віці і прогресував повільно, з регулярними менструаціями, без ознак вірилізації та нормальними даними під час фізикального обстеження, імовірність наявності пухлини невисока. Серед експертів немає одностайної думки щодо необхідності проведення лабораторних тестів для виключення пухлин яєчників, наднирників та гіперплазії наднирників, яка почала проявлятися в дорослому віці. З діагностичною метою, як звичайно, достатньо визначити рівень тестостерону та 17-гідроксипрогестерону. Діагностичний алгоритм подано на рисунку 1.

img 1
img 2

Рисунок 1. Алгоритм обстеження з приводу гірсутизму (за V. J. Gilchrist et al., 1995 та L. Speroff et al., 1999)

Примітки. АКТГ — адренокортикотропний гормон, ВГН — вроджена гіперплазія наднирників, ДГЕАС — дегідроепіандростерону сульфат, СПЯ — синдром полікістозу яєчників, 17-ОНП — 17 альфа-гідроксипрогестерон.

У пацієнток з нерегулярними менструаціями, ановуляцією, СПЯ, гіперплазією наднирників, яка проявилася в пізньому віці, та ідіопатичним гірсутизмом для виключення дисфункції щитовидної залози та пухлин гіпофізу можна дослідити рівень пролактину та гормонів щитовидної залози. Для виключення галактореї слід провести тести на рівень цукру, тестостерону та 17-гідроксипрогестерону в поєднанні з ретельним обстеженням молочних залоз.

Про наявність пухлини яєчників або наднирників може свідчити поява гірсутизму в позапубертатному віці, швидке прогресування гірсутизму та ознаки синдрому Кушинга або вірилізації. Діагностичне обстеження повинне включати визначення рівня тестостерону, 17-гідроскипрогерстерону та ДГЕАС. Рівень тестостерону в сироватці більш як 6,94 нмоль/л і/або ДГЕАС більш як 24,3 нмоль/л дуже характерний для вірилізаційних пухлин. У пацієнток з таким рівнем гормонів або даними анамнезу, підозрілими на наявність пухлини, слід провести візуалізаційні методи обстеження, включаючи комп’ютерну томографію наднирників. При негативних результатах візуалізаційного обстеження та наявності переконливих клінічних ознак про наявність пухлини слід провести селективну венозну катетеризацію.

Лікування

Лікування гірсутизму поділяють на два напрями: місцеву терапію та фармакологічне лікування первинного захворювання, яке викликає гірсутизм.

Місцеве лікування

Для пацієнток з маловираженими проявами гірсутизму достатні місцеві заходи, такі як бриття, застосування відбілюючих агентів, депіляторів та електролізу. Бриття — найлегший та найдешевший метод, проте часто неприйнятний для пацієнток. Відбілюючі препарати часто неефективні, якщо росте темне волосся, часто виникає подразнення шкіри. Хімічні депілятори забезпечують результати, подібні до бриття, проте також часто виникає подразнення шкіри. Електроліз — один з найефективніших методів видалення волосся, він може застосовуватися в поєднанні з гормональним лікуванням. Проте цей метод дорогий і потребує багато часу, тепер він витісняється лазерними технологіями.

Потреба у швидких методах позбавлення від волосся привела до появи лазеротерапії. У більшості пацієнток після одного лікування настає ремісія протягом 2–6 місяців, у деяких з них після кількох сеансів лікування взагалі перестає рости волосся. Найкращий ефект досягається з волоссям темного кольору, хоча після лікування може виникнути гіперпігментація.

У повних пацієнток слід рекомендувати схуднення, оскільки за допомогою цього підвищується рівень ГЗСГ і знижується резистентність до інсуліну, а також рівень андрогенів та лютеїнізуючих гормонів. Жінок з надмірною вагою тіла, підвищеним рівнем андрогенів або інсуліну у крові слід проконсультувати щодо ризику розвитку цукрового діабету або серцево-судинних захворювань у майбутньому.

Фармакологічне лікування

Мета фармакологічного лікування гірсутизму полягає у блокуванні дії андрогенів на волосяні фолікули або пригніченні продукування андрогенів (див. таблицю 6). Результат досягається повільно, протягом багатьох місяців. Якщо медикаментозне лікування для хворих неприйнятне, слід комбінувати місцеві заходи з ліками.

Таблиця 6. Медикаменти, які часто застосовують для лікування гірсутизму
Група препаратів Назва препарату Доза Побічна дія та застереження Коментар Орієнтовна ціна в $ у США (генерики)
Оральні контрацептиви Етинілу естрадіол з норгестиматом, дезогестрелом, норетхіндроном, етинодіолу діацетатом 1 таблетка на день протягом 21 дня з 7-денною перервою Розлади ШКК, болючість молочних залоз, біль голови, непереносимість контактних лінз Препарат категорії X під час вагітності1. Не схвалений FDA для лікування гірсутизму. Слід віддавати перевагу препаратам, які містять прогестин з найменшою андрогенною активністю. $31 на місяць
Етинілу естрадіол з дроспіреноном Може виникнути гіперкаліємія.

Протипоказаний при порушенні функції печінки, нирковій недостатності та захворюваннях наднирників.

Проводити моніторинг рівня калію сироватки крові протягом першого циклу застосування при одночасному прийомі НСПЗП, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів до ангіотензину ІІ, гепарину, калієвмісних додатків та калієзберігаючих діуретиків. $29 на місяць
Антиандрогени (не схвалені FDA для лікування гірсутизму) Спіронолактон 50–200 мг на день Гіперкаліємія (рідко), теоретично можлива фемінізація плода чоловічої статі, гінекомастія Препарат категорії D під час вагітності. Можуть виникнути нерегулярні кровотечі. Моніторинг електролітів крові. $29 на місяць
Флутамід 250 мг 2–3 рази на день Моніторинг функції печінки Поєднувати з іншими методами контрацепції. Препарат категорії D під час вагітності $144 на місяць
Фінастерид (Проскар) 5 мг на день Моніторинг функції печінки Препарат категорії X під час вагітності $70 на місяць
Глюкокортикоїди (не схвалені агенцією FDA для лікування гірсутизму) Дексаметазон 0.5 мг на ніч Набуття ваги тіла, гіпокаліємія, зниження щільності кісток, імуносупресія Препарат категорії C під час вагітності. Можна комбінувати з оральними контрацептивами або агоністами Г-РГ у випадку вираженого гірсутизму $20 на місяць
Преднізолон 5–10 мг на день Препарат категорії C під час вагітності $1,50 на місяць
Агоністи Г-РГ (не схвалені FDA для лікування гірсутизму) Леупролід 3,75 мг в/м на місяць протягом не більш як 6 місяців Гарячі припливи, остеомаляція, атрофічний вагініт Препарат категорії X під час вагітності. Застосовувати обережно протягом коротких періодів у зв’язку з гіпоестрогенною дією $535 на місяць
11,25 мг в/м кожні 3 місяці (депо-форма) Може потребувати повторного призначення гормонального лікування. Протягом лікування застосовувати негормональну контрацепцію $1605 на 3 місяці
Протигрибкові препарати (не схвалені FDA для лікування гірсутизму) Кетоконазол (Нізорал) 400 мг на день Облисіння на скальпі, сухість шкіри, біль у животі, загальна слабість, біль голови, поява плям на слизовій піхви, гепатотоксичність Препарат категорії C під час вагітності. Застосовувати як препарат останнього вибору $231 на місяць
Необхідний моніторинг функції печінки
Сповільнювачі росту волосся місцевого застосування Ефлорнітин Наносити на обличчя двічі на день з інтервалом щонайменше 6 годин Побічна дія з боку шкіри: вугрі, еритема, печія, сухість.

Схвалено FDA для зменшення кількості волосся на обличчі

Препарат категорії C під час вагітності. Може спричинювати легкі коливання рівня трансаміназ. Взаємодія з іншими препаратами невідома $42 за тюбик (30 г)
Препарати, які підвищують чутливість до інсуліну (не схвалені FDA для лікування гірсутизму) Метформін 500 мг двічі на день (максимальна доза — 2,0–2,5 г на день) Розлади ШКК, лактоацидоз (рідко, однак смертність сягає 50%), часта взаємодія з іншими препаратами.

Моніторинг функції печінки та нирок, перед призначенням переконатися у відсутності ниркової недостатності

Препарат категорії B під час вагітності. Можуть відновитися овуляції. Не схвалено FDA для лікування СПЯ $47 на місяць
Примітки. НСПЗП — нестероїдні протизапальні препарати;, FDA — Агенція США з контролю за ліками та харчовими продуктами; Г-РГ — гонадотропін-рилізинг гормон.

Крем з ефлорнітоном у 32% жінок знижує швидкість росту довгого волосся і може застосовуватися разом із звичайними методами видалення волосся. При його відміні ріст волосся повертається до попереднього рівня в середньому через 8 тижнів.

У жінок з ідіопатичним гірсутизмом, СПЯ або ВГН, яка розпочалася у пізньому віці, вибір оптимального лікування залежить від бажання хворих народжувати дітей. Жінки, які не хочуть вагітніти, повинні вживати оральні контрацептиви (ОК) в низьких дозах. Найкращий вибір — препарати, які містять менше прогестинів з андрогенними властивостями: норгестимат, гестоден та дезогестрел, хоча деякі автори вважають, що всі препарати однаково ефективні. Ці ліки підвищують рівень ГЗСГ і таким чином знижують виділення яєчниками андрогенів, одночасно знижуючи ризик гіперплазії ендометрію, яка часто трапляється в жінок з ановуляцією.

Антиандрогени можна комбінувати з ОК: до 75% жінок відзначають клінічне поліпшення від такого лікування, проте деякі дослідження вказують, що комбінована терапія не набагато ефективніша, ніж монотерапія. Пацієнтки, які вживають тільки антиандрогени, можуть скаржитися на нерегулярні кровотечі з матки та овуляції.

З антиандрогенів найчастіше застосовують спіронолактон та флутамід (проте жоден антиандроген не схвалений FDA — Агенцією США з контролю за ліками та харчовими продуктами — для лікування гірсутизму). Спіронолактон застосовують найчастіше завдяки його безпечності та низькій вартості. Флутамід за ефективністю не відрізняється від спіронолактону, проте слід проводити моніторинг функції печінки. Фінастерид (Проскар) — конкурентний інгібітор 5a-редуктази, виявився ефективним для лікування гірсутизму з відносно нечисленними побічними ефектами. Ефект від застосування антиандрогенів настає повільно (до 18 місяців). Тривалість лікування невизначена, проте після відміни ліків, як звичайно, ріст волосся відновлюється.

Аналоги гонадотропін-рилізинг гормонів (АГРГ) слід застосовувати лише в тих жінок, у яких комбіноване гормональне лікування було неефективним або які не переносять ОК. Ці препарати слід застосовувати обережно через можливі довготермінові наслідки (наприклад, гарячі припливи, демінералізація кісток, атрофічний вагініт).

У пацієнтів, у яких унаслідок лікування ріст довгого волосся значно не зменшується, слід розглянути можливість призначення препаратів, які підвищують чутливість клітин до інсуліну. Доведено, що метформін підвищує чутливість до інсуліну та знижує рівень тестостерону в пацієнтів з СПЯ. Після лікування метформіном клінічні прояви гіперандрогенізму зменшуються. Тому доцільно провести тримісячне лікування метформіном для оцінки його ефективності.

Підвищений синтез андрогенів унаслідок неспецифічної гіперсекреції або гіперплазії наднирників, яка розвинулася в дорослому віці, піддається супресії за допомогою дексаметазону. Виділення андрогенів наднирниками більш чутливе до дексаметазону, ніж секреція кортизолу. Загалом, лікування пацієнток з неускладненою гіперплазією наднирників глюкокортикоїдами приводить до нормалізації менструальних циклів та зменшення проявів гірсутизму або вугрів. У важких випадках комбіноване лікування АГРГ, ОК та антиандрогенами може бути більш ефективним. У зв’язку з побічною дією довготермінове лікування глюкокортикоїдами показане тільки хворим з непліддям або при неефективності інших видів антиандрогенної терапії.

Кетоконазол (Нізорал) — протигрибковий препарат — виявився ефективним для лікування гірсутизму. Можливий розвиток серйозних побічних ефектів, включаючи алопецію, сухість шкіри, біль у животі та гепатотоксичність, тому препарат повинен застосовуватися тільки в пацієнток з різко вираженим гірсутизмом, у яких інші методи лікування виявилися неефективними. Перед початком лікування і періодично протягом курсу терапії слід перевіряти печінкові тести.