РАК ЯЄЧНИКІВ: КОНСЕНСУС І ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Ярослав Шпарик, Микола Томич
Львівські онколоґічний та перинатальний центри

Рак яєчників (РЯ) є одним з найпоширеніших злоякісних процесів у жінок економічно розвинених країн світу. У 90-х pp. в Україні РЯ займає 7-ме місце за частотою злоякісних новотворів у жінок (4200-4600 випадків за рік, тобто 15-17 випадків на 100 000 жіночого населення), що складає майже 3% всієї онкологічної патології в нашій країні. Дуже тривожним є те, що протягом першого року після встановлення діагнозу в Україні гине майже 40% хворих на РЯ.

У розвинених країнах РЯ також один з частих типів злоякісних процесів. Наприклад, очікується, що в 1997 р. в США буде виявлено 26 800 нових випадків цієї патології (це складає 4% всіх злоякісних пухлин), а для 14 200 пацієнток вона стане причиною смерті (5% всіх смертей від злоякісних процесів). У США 5-10% жінок протягом життя піддаються оперативному втручанню з приводу підозри на РЯ, причому в кожної п'ятої-сьомої з них виявляють злоякісні новотвори. Тому зрозумілий інтерес, з яким очікуються результати досліджень, присвячених лікуванню цього захворювання. Проблемі РЯ присвячено чимало публікацій, висновки яких іноді є протилежними. Через те особливо важливими для практичних лікарів є такі рекомендації, з якими погоджується більшість провідних спеціалістів (т. зв. “консенсуси”), а також рекомендації для повсякденної роботи (“practice guidelines”). У 1995 p. опубліковано “Консенсус” Національного інституту здоров'я США, більшість рекомендацій якого є актуальними і нині (їх у тексті виділено), а весною 1997 р. в США відбулася конференція NCCN (National Comprehensive Cancer Network), яка прийняла початкову версію практичних рекомендацій (“Версія 1.1”) щодо лікування РЯ.

Клініка

Більшість хворих на РЯ належать до середньої та старшої вікових груп (40-70 років). Середній вік становить приблизно 55 років. Симптоми захворювання в ранніх стадіях РЯ незначні або взагалі відсутні. Найчастіше непокоять болі в черевній порожнині. Болі можуть пояснюватися розривами, подразненням очеревини або здуттям живота. У частини хворих першими симптомами можуть бути дисфункціональні або постменопаузальні кровотечі. Крім того, лікаря повинні насторожувати диспепсія, відчуття дискомфорту в ділянці таза, здуття живота та запори. Незалежно від віку, але особливо в постменопаузі, наявність пухлини будь-якого розміру в ділянці яєчників повинна трактуватися як рак доти, доки ця можливість не буде виключена.

Як визначити покази до оперативного втручання при наявності пухлиноподібних утворів яєчників? У “Консенсусі” вказано, що "вік хворої є найважливішим фактором, який зумовлює характер утворів. У жінок в премєнопаузі без клінічної симптоматики при наявності кіст розміром до 6-10 см допускається спостереження, бо до 70% таких утворів розсмоктуються без лікування. Недопустимим є застосування оральних контрацептивів з метою пригнічення функції яєчників. Спостереження за хворими повинно включати повторні фізикальні огляди, обстеження органів таза, трансваґінальне ультразвукове дослідження. Зміни в клінічній та ультразвуковій картині в бік симптомів, що характерні для злоякісного росту, а також відсутність динаміки утворів відносно більших розмірів, є показами для оперативного втручання. У постменопаузі більшість пухлиноподібних утворів вимагає хірургічної оцінки. Винятком можуть бути поодинокі безсимптомні кісти діаметром до 5 см при нормальних показниках СА-125. Показники СА-125 мають лише відносне значення для визначення діагностичної тактики, причому більше в постменопаузі, бо в пременопаузі значна частина доброякісних утворів яєчників супроводжується підвищенням рівня цього показника".

Диференційний діаґноз проводиться з іншими захворюваннями, для яких характерна наявність додаткових утворів у порожнині таза: дивертикульозом, ектопічною вагітністю, функціональними кістами яєчників, ендометріозом. Необхідно виключити і вторинні пухлини таза: метастази раку шлунка, груді, товстої кишки і т. д. У табл. 1 подано клінічні характеристики, які дозволяють уточнити діагностичну тактику щодо тазових утворів.

Таблиця 1. Клінічний підхід до визначення тактики
щодо утворів у ділянці яєчників
Характеристики Спостереження і повторне обстеження через 4-6 тижнів Хірургічне втручання
Вік Репродуктивний Постменопауза1
Розміри утвору в ділянці яєчників <8см >8 см
Дані ультразвукового дослідження Проста кіста Багатокамерна кіста
Динаміка розмірів Зменшення Збільшення або незмінні розміри протягом 2—3 менструальних циклів
Характер утвору Кістозний і гладкий Солідний і нерівномірний
Рухливість Рухливий Фіксований
Сторона ураження Однобічний Двобічний
Симптоматика Безсимптомний Біль або інші симптоми внутрішньочеревного процесу
Асцит Немає Наявний

Яким способом повинно проводитися оперативне втручання? "Даних про ефективність та безпечність лапароскопічного видалення підозрілих утворів яєчників недостатньо. Встановлення при діагностичній лапароскопії злоякісного характеру новотвору є показом до негайної лапаротомії і максимальної циторедукції2. Причому оперативне втручання повинно проводитися онкоґінеколоґом".

Безсимптомність ранніх стадій РЯ призводить до того, що більшість хворих (майже 70%) як в Україні, так і в США виявляються вже з поширеними процесами. Зрозуміло, що показники тривалого виживання чітко залежать від поширеності первинного процесу.


1Прості кісти розміром до 3-5 см можуть підлягати спостереженню із застосуванням ультразвукових методів.

2Під циторедукцією розуміють видалення мас пухлини (тобто зменшення її клітинної маси).


Основним шляхом поширення епітеліальних злоякісних пухлин яєчника в організмі є контактний — по органах черевної порожнини та очеревині, а також фланґами, по сальнику, серозній оболонці печінки, діафрагмі (особливо правій її половині). Ріст пухлини в діафраґмальних лімфатичних вузлах спричинює обструкцію шляхів відтоку перитонеальної рідини і вторинний асцит. У 10-20% пацієнток біопсія ретроперитонеальних лімфатичних вузлів вже при ранніх стадіях хвороби свідчить про їх ураження. Гематогенні метастази у віддалені ділянки (печінку, кістки, центральну нервову систему та паренхіму легень) трапляються дуже рідко і можуть свідчити на користь первинної пухлини поза яєчниками.

Стадіювання

Поширеність злоякісних клітин по організму, оцінена на основі даних клінічного огляду, хірургічного втручання (табл. 2) та гістологічного дослідження, визначає стадію захворювання і є основою для вибору оптимального методу лікування. Слід зауважити, що адекватне хірургічне стадіювання в неспеціалізованих (загальнохірурґічних та гінекологічних) клініках проводиться рідше, ніж у спеціалізованих онкологічних закладах. Навіть у клінічно ранніх стадіях (І-II) повне проведення процедур хірургічного стадіювання (особливо лімфаденектомії) дозволяє встановити більшу поширеність процесу, ніж це очікувалося.

Сучасне стадіювання здійснюється за системою TNM, яка узгоджена з відповідною класифікацією FIGO (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique, Міжнародна Федерація Гінекологів та акушерів) (табл. 3).

Таблиця 2. Хірургічні процедури для оцінки стадії
у хворих на ранній РЯ (за даними Hoskins, 1993)
  • Повна абдомінальна гістеректомія та двобічна сальпінґо-оваріектомія
  • Біопсія очеревини таза
  • Біопсія латеральної бокової стінки таза (принаймні по одній ділянці з кожного боку)
    • Заднього склепіння
    • Матково-міхурової складки
    • Серозної оболонки прямої кишки і сечового міхура
  • Біопсія абдомінальної очеревини
    • Сальника
    • Обох флангів черевної порожнини
    • Обох половин діафрагми
    • Будь-яких спайок
  • Лімфатичні вузли
    • Праві і ліві парааортальні
    • Праві і ліві тазові
  • Промивання очеревини
    • Таза
    • Обох флангів черевної порожнини
    • Обох підіафрагмальних поверхонь
Таблиця 3. Класифікація раку яєчників (код Міжнародної класифікації хвороб для онколоґів — С56) за системою TNM (5-те видання, 1997 рік) та FIGO
Т — Первинна пухлина
TNM категорії FIGO стадії
ТХ Не досить даних для оцінки первинної пухлини
Т0 Первинна пухлина не визначається
Т1 І Ріст обмежений тільки яєчниками
Т1а ІА Пухлина уражає один яєчник, капсула інтактна, відсутні ознаки пухлини на зовнішній поверхні яєчника, в асцитичнїй рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини
T1b IB Пухлина уражає обидва яєчники, капсула інтактна, відсутні ознаки пухлини на зовнішній поверхні яєчника, в асцитичній рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини
Т1с 1C Пухлина обмежена одним або двома яєчниками з будь-якою з таких характеристик: розрив капсули, ознаки пухлини на поверхні одного або обох яєчників, наявність злоякісних клітин в асцитичній рідині чи змивах з очеревини
Т2 II Пухлина захоплює один або обидва яєчники з поширенням на таз
Т2а IIА Поширення і/або метастазування в матку і/або одну чи обидві труби, в асцитичній рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини
Т2b ІІВ Поширення на інші органи таза, в асцитичній рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини
Т2с ІІС Поширення на таз (2а або 2b), але з наявністю злоякісних клітин в асцитичній рідині чи змивах з очеревини
Т3 і/або N1 III Пухлина захоплює один або обидва яєчники з мікроскопічно підтвердженими перитонеальними метастазами поза тазом і/або ураження реґіонарних лімфатичних вузлів
Т3а ІІІА Мікроскопічні перитонеальні метастази поза межами таза
Т3b ІІІВ Макроскопічні перитонеальні метастази поза межами таза, жоден з них не перевищує 2 см у найбільшому вимірі
Т3с і/або N1 IIIС Перитонеальні метастази поза межами таза, розмірами понад 2 см у найбільшому вимірі і/або метастази в реґіонарні лімфатичні вузли
М1 IV Віддалені метастази (за винятком перитонеальних метастазів)
Примітка: Метастази в капсулу печінки належать до ТЗ/стадії III, паренхімальні печінкові метастази — до МІ /стадії N. Якщо є плевральний випіт, то необхідне цитологічне підтвердження для зарахування випадку до МІ /стадії IV.
N — Реґіонарні лімфатичні вузли
NX Не досить даних для оцінки стану реґіонарних лімфатичних вузлів
N0 Немає ознак ураження реґіонарних лімфатичних вузлів3
N1 Наявні метастази в реґіонарних лімфатичних вузлах
М — Віддалені метастази
MX Не досить даних для визначення віддалених метастазів
M0 Віддалені метастази не визначаються
М1 Наявні віддалені метастази

3У новому виданні TNM (1997 р.) уточнено вимоги для констатації патоморфолоґічної катеґорії pNO — вона справедлива лише в тому випадку, якщо у видаленому препараті досліджено не менше 10 лімфатичних вузлів.


Поширеність РЯ (а отже, стадія процесу) є найважливішим фактором проґнозу, який визначає ймовірність тривалого виживання хворих. Перед оперативним втручанням необхідне клінічне обстеження, яке допомагає відрізнити первинний РЯ і метастази в цей орґан (контрастне дослідження шлунково-кишкового каналу, ґастрофіброскопія, колоноскопія, мамоґрафія) і попередньо оцінити поширеність злоякісного процесу (ультразвукове обстеження черевної порожнини, комп'ютерна томографія, рентгенівське обстеження органів грудної порожнини, внутрішньовенна пієлоґрафія, іноді цитологічне дослідження). Слід зауважити, що всі ці методи обстеження не замінюють оперативного втручання, спрямованого на хірургічне стадіювання. Передопераційне обстеження печінки, кісток (сканування), головного мозку менш доцільне, бо метастази в ці орґани трапляються рідко.

Більшість злоякісних пухлин яєчників (80-90%) походять з епітеліальної тканини (серозні, муцинозні, недиференційовані і т. д. карциноми)4. Проте клітинний тип пухлини має малий (якщо взагалі його має) вплив на проґноз, на відміну від поширеності процесу і гістологічного ступеня диференціації (категорія G). Методи оцінки ступеня диференціації пухлини дотепер є предметом суперечок, і консенсусу в цій галузі не досягнуто. З іншого боку, дуже важливим практичним зауваженням є те, що прогностичне значення гістологічної диференціації пухлин є значно більшим при ранніх стадіях (I-II стадії), ніж при запущених процесах (III-IV стадії).

Пухлинні маркери

У 1981 p. Bast та співавт. виявили вид моноклонального антитіла, що реагує з антигеном, концентрація якого підвищується приблизно у 80% хворих на РЯ немуцинозного типу. Цей антиґен (його назвали СА-125) наявний в амніоні, ембріональній тканині яєчників і т. д., але відсутній у нормальній тканині яєчника. Необхідно зазначити, що підвищений рівень СА-125 у плазмі крові (понад 35 од/мл) мають приблизно 25% хворих (особливо в пременопаузі) зі злоякісними пухлинами Гінекологічної сфери (шийка матки, ендометрій) та новотворами поза Геніталіями (раки легені, груді, підшлункової залози), 5% осіб із незлоякісними процесами (ендометріоз, лейоміома матки, неспецифічний коліт, вагітність) і навіть 1% здорових людей. Відомо, що підвищення СА-125 спостерігається частіше при відносній запущеності процесу (80% хворих у III-IV стадіях і майже 50% у II стадії).

Проґностичні фактори при раку яєчників

До прогностичних факторів належать характеристики пухлини та хворого, які допомагають визначити біологічний перебіг процесу і ризик смерті від його прогресування. "Найважливішими незалежними прогностичними факторами тривалого виживання є молодий вік хворих, рання стадія, низький ступінь злоякісності, невеликий залишковий (після оперативного втручання) об'єм пухлини і швидкий розвиток ефекту хіміотерапії (XT). Менш важливими факторами є початковий об'єм пухлинних мас, стан парааортальних лімфатичних вузлів. Рівень СА-125 через 4 тижні після операції є важливим прогностичним фактором, але самостійного значення не має".


*У цій статті не розглядаються ґерміноґенні пухлини яєчників, які мають значно кращий проґноз й інші принципи лікування.


Принципи хірургічного лікування

При РЯ можна розрізнити п'ять типів оперативних втручань: первинну циторедукцію (проводиться до початку XT), інтервенційну циторедукцію (проводиться після закінчення принаймні одного циклу XT, але до закінчення первинного курсу XT), вторинну циторедукцію (проводиться після повного завершення первинного курсу XT), повторні операції (“second look”), паліативні операції. Особливо підкреслимо, що специфіка хірургічних втручань при РЯ вимагає того, щоб їх проводили в спеціалізованих онкоґінеколоґічних стаціонарах лікарі, які мають досвід саме в цій ділянці хірурґії. Численні оцінки, що проводилися в багатьох державах світу, засвідчили, що віддалені результати лікування хворих на РЯ кращі в спеціалізованих онкоґінеколоґічних центрах порівняно з неспеціалізованими Гінекологічними та хірургічними клініками. Разом з тим, кожен акушер-ґінеколоґ та хірурґ повинні бути готовими надати хворим на РЯ допомогу в адекватному обсязі, бо інколи діагноз злоякісного новотвору може бути встановленим лише під час оперативного втручання.

"У більшості хворих на РЯ І стадії необхідно провести повну абдомінальну гістеректомію та двобічну сальпінґо-оваріектомію5. Лише в частини хворих дітородного віку з ІА стадією можна зберегти матку і здоровий яєчник, а в частини хворих з IB стадією — матку".

У "Консенсусі" під запущеним РЯ розуміють всі випадки, крім І стадії (в США це складає 75% всіх первинних хворих): "Особливо важливим є доопераційне встановлення запущеності РЯ".

Видалення якнайбільшої маси пухлини до початку XT називається первинною циторедукцією. "Максимальна циторедукція є надзвичайно важливою, бо мінімальні розміри залишкової пухлини корелюють з поліпшенням показників виживання". Важливість оперативного втручання при РЯ підкреслюється тим, що сучасна система стадіювання РЯ (табл. 3) ґрунтується саме на даних, отриманих під час лапаротомії.

Ще в 1934 p. Meigs з'ясував, що максимальна циторедукція поліпшує результати лікування РЯ. У 1968 p. Munnetl вперше повідомив про поліпшення результатів лікування III-IV стадій РЯ, якщо одночасно з операцією на ґеніталіях проводиться резекція сальника.

Серед онкоґінеколоґів немає повної згоди, що вважати "оптимальним" розміром залишкової пухлини, який має значення для виживання. Скільки це — 1 см, 1,5 см чи навіть 2 см (на жаль, і в "Консенсусі" немає визначення "оптимальна циторедукція"). Можливо, що "оптимальність" розмірів залишкової пухлини залежить і від типу подальшої XT. Техніка "аґресивних" оперативних втручань, спрямованих на якнайповніше видалення пухлинних мас при РЯ, описана на рубежі 70-80-х pp. Рекомендується видалення пухлини в ділянці таза з ретроперитонеальною дисекцією вздовж здухвинних судин, видалення ураженої пухлиною очеревини з внутрішніми геніталіями. Якщо можливо, проводиться повне висічення сальника. Іноді необхідна часткова резекція товстої кишки. Корисною є така практична рекомендація: резекція кишок доцільна лише тоді, коли це втручання підвищує циторедукцію. Тобто, якщо залишаються маси пухлини в інших ділянках черевної порожнини, то сенсу в резекції кишок немає. Важливо відзначити, що при РЯ повинна проводитися нижньо-серединна лапаротомія з продовженням розрізу вище пупка. Це необхідно для повноцінної ревізії орґанів черевної порожнини. Розріз за методом Пфаненштіля в цієї категорії хворих є недоцільним, бо не дає змоги провести повноцінну циторедуктивну операцію і стадіювання.

На жаль, доволі частою практичною проблемою в наших умовах є проведення неадекватних оперативних втручань (найчастіше в неспеціалізованих стаціонарах), коли діаґноз РЯ встановлюється лише після гістолоґічного дослідження. Отже, після операції виявляється, що вона мала недостатній обсяг (наприклад, залишені матка, яєчник, сальник) або не проведено відповідних процедур для хірургічного стадіювання (табл. 2). Тактика у таких випадках може бути різною (рис).

Значення видалення парааортальних та тазових лімфатичних вузлів у хворих III-IV стадій залишається нез'ясованим. "Гістологічна оцінка стану тазових і парааортальних лімфатичних вузлів є частиною хірургічного стадіювання процесу".


5У наших умовах цю рекомендацію слід доповнити вказівкою про видалення сальника, бо під час операції в реальних обставинах складно впевнитися, що маємо справді І стадію.


img3

Цікавим напрямком досліджень є визначення доцільності систематичного повного видалення тазових і парааортальних лімфатичних вузлів (незалежно від їх ураження) під час первинних чи вторинних циторедуктивних операцій при IIIC-IV стадіях.

Теоретично вважається (підставою є дані, отримані при раку груді), що XT повинна впливати на метастази РЯ в лімфатичні вузли так само, як і на вогнища на очеревині. Проте виявилося, що при проведенні лімфаденектомії при III стадії РЯ після закінчення курсу XT (тобто під час операції "second look") ураження лімфатичних вузлів реєструється в 40-90% хворих, що значно більше, ніж передбачалося теоретично. Мало того, в 10-15% хворих такі метастази є єдиним проявом РЯ. Звідси вимога обов'язкої систематичної лімфаденектомії всіх тазових та парааортальних вузлів (замість біопсії тільки вузлів, що викликають підозру на метастазування) принаймні при III стадії РЯ. Отже, обґрунтування необхідності систематичної лімфаденектомії має такі аргументи: 1) уточнення стадії процесу; 2) редукція пухлинних мас; 3) відносна резистентність метастазів у лімфатичні вузли до XT; 4) частота ретроперитонеальних рецидивів.

Більшість онкоґінеколоґів вважають, що найбільше значення має максимальна циторедукція під час першого оперативного втручання (воно може проводитися як до початку XT, так і після кількох циклів неоад'ювантної XT). "В окремих хворих неможлива оптимальна циторедукція під час первинного хірургічного втручання. У них допускається проведення серед курсу XT інтервенційної циторедукції, роль якої в такій ситуації продовжує вивчатися".

"Повторні циторедуктивні втручання ефективні лише в невеликої частини хворих, наприклад, при тривалому безрецидивному періоді (понад 2 роки). Але оперативне втручання може успішно проводитися з паліативною метою. Наприклад, при розвитку симптомів кишкової непрохідності".

Внаслідок того, що РЯ звичайно обмежений черевною порожниною, повторні оперативні втручання є найчутливішим засобом виявлення пухлинних депозитів. Проте навіть саме визначення операції "second look" є дискусійним питанням. Найчастіше під нею розуміють хірургічне втручання після закінчення повного курсу лікування за радикальною програмою (циторедуктивна операція та XT) у пацієнток, у яких відсутні клінічні ознаки захворювання як при фізикальному огляді, так і за даними рутинних методів обстеження (рентгенографія орґанів грудної клітки, комп'ютерна томографія, визначення функції печінки, СА-125). "Повторне оперативне втручання ("second look") поза клінічними дослідженнями може проводитися лише в тих випадках, коли очікується, що воно може змінити тактику подальшого лікування. Розвиток рецидивів у хворих, у яких патологічні зміни при повторній операції були відсутніми, ставить на порядок денний вивчення можливостей закріплення успіху лікування".

Концепція операції "second look" запропонована в 1951 р. американським онкологом Wangenstein (в оригіналі — при колоректальному раку). На початку 60-х pp. повідомлено перші результати застосування цієї концепції при РЯ. Згідно зі своєю метою, операції "second look" вимагають не тільки ретельного візуального огляду черевної порожнини, але і систематичного проведення численних біопсій (не менше 20-40), забору промивних вод з різних зон. Якщо під час операції "second look" виявляються вогнища процесу, то їх, якщо можна, необхідно видалити. У такому випадку фактично виконується операція іншого типу — повторна циторедукція.

Розмір пухлини під час повторної операції є найважливішим фактором, що може оцінити індивідуальний проґноз. Хворі без ознак хвороби при релапаротомії мають приблизно 60% шанси на принаймні 5-річне виживання. При наявності мікроскопічних залишків пухлини ці шанси зменшуються до 40%.

Роль і час проведення повторних операцій у плані лікування запущеного РЯ визначаються тим, чи може таке втручання змінити тактику подальшого лікування. Якщо очікується, що подальше лікування не буде застосовуватися через надмірну токсичність або якщо XT II лінії недоступна (останнє особливо важливе для ситуації в Україні), то детальна інформація про наявність чи відсутність залишкової пухлини не має практичного сенсу. Тим більше, що дотепер жодне дослідження не встановило впливу повторної лапаротомії на виживання хворих. Це тільки напрямок дослідження, який поки що не має практичного застосування. Тому такий лікувальний підхід може застосовуватися лише в програмах досліджень, особливо комбінацій XT в якості II лінії чи методів "відчаю".

Паліативні втручання звичайно проводяться для зменшення симптомів обструкції кишок або на випадок асциту.

(Закінчення в наступному номері)