ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Мозочок. Деякі аспекти нейрофункціональної і нейротрансмітерної організації

img 1

Мозочок традиційно вважають ділянкою мозку, що бере участь — разом із руховою корою і базальними гангліями — в регуляції моторних функцій. Нові дані, отримані протягом двох останніх десятиліть із застосуванням морфологічних, нейрофізіологічних, функціональних нейровізуалізаційних і нейропсихологічних методів дослідження, значно розширили наші уявлення про функціональне значення цього утвору. Доведено його роль у контролі не тільки рухових, а й когнітивних функцій, афективних і поведінкових реакцій, розвитку емоційно-особистісних і психічних змін, а також у регуляції церебрального кровоплину і метаболізму. Водночас нейрофізіологічні й нейрохімічні механізми участі мозочка в здійсненні та контролі різних церебральних функцій залишаються нині недостатньо з’ясованими. Потребує вивчення нейротрансмітерна організація мозочка і роль нейротрансмітерів у розвитку рухових, когнітивних та інших порушень, пов’язаних з його ураженням.

Встановлено, що мозочок виконує різні рухові функції, пов’язані з організацією його нейрональних зв’язків з іншими структурами мозку. Він отримує імпульси практично від усіх сенсорних систем головного і спинного мозку, а також інформацію про сплановані дії від рухових ділянок церебральної кори. Одна з основних функцій мозочка в руховому контролі полягає в порівнянні спланованих дій з сенсорними сигналами про їх виконання та корекцію рухових програм у разі їх відхилення від складеного плану. У зв’язку з тим його розглядають як своєрідний комп’ютер, який отримує інформацію як від периферичних структур, так і від кіркових рухових центрів. Після обробки настільки великої за обсягом інформації мозочок посилає відповідні модулюючі команди до первинної рухової кори і рухових систем мозкового стовбура, а також регулює силу і ступінь рухів, бере участь в їх підготовці, програмуванні рухової кори і руховому навчанні.

Поряд з тим отримано дані, що свідчать про роль латеральних півкуль мозочка в контролі складніших рухових функцій, пов’язаних з асоціативними ділянками церебральної кори. Засвідчено його участь у механізмах спостереження, насамперед візуально-просторового сприйняття рухів, що має велике значення в повсякденному житті та спілкуванні людей, а також у розумінні значення рухових дій і передбаченні їх результатів.

У хворих з ураженням лівої церебелярної півкулі відзначено дефіцит зорової оцінки рухів тіла. Встановлено також ключове значення мозочка в генерації й регуляції відчуттів часу і тимчасового патерну рухів. Порушення цієї функції вважають важливим патофізіологічним механізмом розвитку тремору.

Про роль мозочка в контролі когнітивних функцій свідчать результати великої кількості досліджень. Так, з’ясовано, що хворі з його ураженням зазнають труднощів при виконанні завдань, що вимагають участі когнітивних процесів. З використанням сучасних методів нейровізуалізації відзначалася активація мозочка при виконанні таких завдань здоровими людьми.

Ідентифіковано двосторонні зв’язки мозочка з лобовою, тім’яно-скроневою і потиличною асоціативними ділянками церебральної кори. При тому на підставі аналізу результатів морфологічних, клінічних і функціональних нейровізуалізаційних досліджень припускають, що різні функції мозочка пов’язані з його різними відділами. Передня частина в основному бере участь у руховому контролі й при порушенні її зв’язків з церебральними і спінальними руховими системами розвиваються такі рухові симптоми, як дисметрія, дизартрія, атаксія. Задні відділи і їх зв’язки з асоціативними ділянками церебральної кори залучаються до регуляції когнітивних функцій і розвитку когнітивних порушень. Водночас афективні та психічні розлади можуть бути пов’язані з ураженням задніх відділів хробачка і його зв’язків із лімбічною системою.

Описано мозочковий когнітивний афективний синдром, що включає класичні мозочкові симптоми (рухові порушення, запаморочення, ністагм), а також когнітивні розлади й афективно-особистісні зміни. Засвідчено зв’язок цього синдрому, а також певних когнітивних і поведінкових дефектів розвитку (дефіцит уваги, гіперактивність) і деяких психічних захворювань — аутизму, дислексії, шизофренії зі структурною патологією мозочка.

Разом з тим дані, отримані останніми роками, свідчать про роль цього утвору, зокрема його правої півкулі, в патофізіологічних механізмах мовних порушень; засвідчено також залучення мозочка в розвитку наркоманії, що, як було встановлено, пов’язана зі зміною активності його синаптичних механізмів і реорганізацією функціональних зв’язків з іншими структурами мозку.

Заслуговують на увагу результати дослідження вищих психічних функцій у хворих з ізольованими інфарктами мозочка. Так, з 25 спостережуваних хворих певні когнітивні порушення (зміни пам’яті, уваги, абстрактного мислення, мовні та зорово-просторові порушення), що свідчать про дисфункцію передніх і задніх асоціативних ділянок, були відзначені у 22 осіб (88%). Найбільш виражені вони були у хворих з ураженням задніх відділів. В одному випадку в хворої з ішемічним інсультом у ділянці васкуляризації правої верхньої і задньої нижньої мозочкових артерій при психологічному дослідженні виявлено грубий дефіцит робочої вербальної пам’яті, опосередкованої лобовою і медіально-тім’яною структурами кори головного мозку.

Великий інтерес пвикликають також дані, що свідчать про залучення ядра шатра (nucl. fastigii) — глибокого ядра хробачка мозочка — до контролю серцево-судинних реакцій, церебрального кровоплину і метаболізму, а також до механізмів ендогенного захисту мозку від ішемічного пошкодження. Засвідчено, що електрична стимуляція цього ядра запобігає загибелі нервових клітин у ділянці ішемічної напівтіні (penumbra) і значно зменшує розміри ішемічного інфаркту, викликаного оклюзією середньо-мозкової артерії. При тому нейропротекторний ефект цієї системи є тривалим і може зберігатися протягом декількох тижнів. На підставі отриманих даних передбачається зв’язок згаданої нейропротекції зі зниженням імунореактивності дрібних судин мозку, зменшенням збудливості кіркових нейронів і блокуванням експресії NO-синтази в ділянці ішемічної напівтіні. При цьому нейрональні шляхи і молекулярні механізми функціонування нейропротекторної системи nucl. fastigii, яка захищає мозок як при фокальній, так і при глобальній його ішемії, багато в чому залишаються нез’ясованими і потребують подальших досліджень.

Сьогодні можна вважати встановленим, що в основі головної функції мозочка, яка полягає в контролі й координації зв’язку між зовнішніми стимулами і реакцією організму (включаючи рухові, когнітивні, часові та просторові складові), лежить складна взаємодія різних нейротрансмітерних систем. Доведено, що трансмітером гранулярних клітин кори мозочка — найчисленнішої клітинної популяції як у цілому головному мозку — є глютамат. Аксони гранулярних клітин (паралельні волокна) закінчуються на шипах дендритів клітин Пуркіньє — проекційних нейронів кори мозочка і її інтернейронах (зірчасті й корзинчасті клітини, а також клітини Гольджі). При цьому активація глютаматних NMDA-рецепторів на клітинах Пуркіньє є тригером сигнального шляху, що включає генерацію нейротрофічних з’єднань і електричної активності, необхідних для диференціації дендритів клітин Пуркіньє, що підвищує їх взаємодію з гранулярними клітинами.

Просторову взаємодію між різними типами клітин кори мозочка представлено на рис. 1.

img 2

Рис. 1. Клітинна організація мозочкової кори.


Встановлено також збудливу глютаматергічну природу аферентних систем мозочка — мохуватих волокон, які починаються від латерального ретикулярного і базилярного ядер варолієвого моста і передають різну за функціональною значущістю інформацію від спинного і головного мозку, а також від повзучих волокон від нижньої оливи. Передбачається, що трансмітером останніх разом з глютаматом може бути аспартат.

Отримані дотепер дані свідчать, що оливо-церебральні зв’язки відіграють ключову роль у руховому контролі. Їх порушення призводить до розвитку рухового дефіциту як у людини, так і в експериментальних тварин. Встановлено унікальний анатомічний зв’язок між дендритами клітин Пуркіньє і повзучими волокнами, які передають сигнали про помилкові рухи, що приводить до модифікації глютаматергічних синапсів, утворених гранулярними клітинами на клітинах Пуркіньє і лежить в основі різних форм синаптичної пластичності. При цьому через активацію глютаматних АМРА-рецепторів повзучі волокна здійснюють як пряму збудливу дію щодо клітини Пуркіньє, так і гальмують інгібіторну ГАМК-ергічну трансмісію до цих клітин від інтернейронів кори мозочка. Оливо-церебральна система втягується в контроль більш складної рухової поведінки, будучи генератором тимчасового патерну в регуляції рухових, сенсорних і когнітивних функцій. У зв’язку з цим навіть допускається, що мозочок і його зв’язок з нижньою оливою можуть належати до верхнього ешелону ієрархії функціонування мозку (якщо така існує).

Глютамат є також основним трансмітером проекційних нейронів глибоких ядер мозочка, в яких переключаються всі аферентні й еферентні системи його кори. Глютаматергічні проекції ядер мозочка йдуть до ядер ретикулярної формації мозкового стовбура і спинного мозку, а також до зорового горба і різних ділянок церебральної кори. Наявні дані свідчать про те, що важливою функцією глютаматергічних систем від глибоких ядер хробачка і проміжних півкуль мозочка до спинного мозку є регуляція м’язового тонусу. Збуджуючі імпульси, що йдуть від цих ядер, модулють активність γ-мотонейронів, що іннервують м’язові веретена. Ураження nucl. fastigii і nucl. interpositus призводить до розвитку гіпотонії, яка, як відомо, є однією з клінічних ознак церебелярного пошкодження.

Водночас глютаматергічні проекції зубчастого ядра (nucl. dentatus), що міститься в півкулях мозочка, беруть участь у регуляції більш складних рухових функцій в корі головного мозку, в тому числі для зорового контролю довільних рухів і координації тимчасового скорочення м’язів-антагоністів, а також є морфологічною основою інших, не пов’язаних з моторикою функцій мозочка. Припускають, що порушення функціонування саме цих систем має важливе значення в механізмах розвитку інтенційного тремору.

Інгібіторному впливу масивних ГАМК-ергічних проекцій клітин Пуркіньє на ядра мозочка надається ключове значення в модуляції активності їх еферентних систем. Глибокі ядра мозочка є важливим інтеграційним центром, в якому відбувається складна переробка збуджуючих і гальмівних синаптичних імпульсів і генеруються різні еферентні потенціали дії. Поряд з глютаматергічними в ядрах мозочка ідентифіковано ГАМК-ергічні проекції, які йдуть до нижньої оливи, і, в свою чергу, отримують опосередковувані глютаматом збуджуючі імпульси від спинного мозку, мозкового стовбура і церебральної кори. Двостороннім зв’язкам мозочка з нижньою оливою, аспартатергічними гіллястими волокнами і ГАМК-ергічними проекціями його глибоких ядер відведено важливу роль у регуляції різних рухових функцій. Отримано також дані, що свідчать про наявність внутрішньої ГАМК-ергічної системи ядер мозочка, функціональне значення якої залишається недостатньо з’ясованим.

ГАМК є також трансмітером інтернейронів кори мозочка, зірчастих і корзинчастих клітин, що реалізовують інгібуючий вплив на клітини Пуркіньє. Водночас в інтернейронах Гольджі, які здійснюють інгібіторний контроль гранулярних клітин, відзначено колокалізацію двох інгібіторних нейротрансмітерів ГАМК і гліцину. При цьому на гранулярних клітинах ідентифіковано дві популяції ГАМК рецепторів типу А, яким надається ключове значення в формуванні електричного патерну і, отже, функціональної активності нейронів.

Деякі дані свідчать і про те, що синаптична трансмісія в мозочку може бути опосередкована оксидом азоту (NO), основним джерелом якого є зірчасті інтернейрони кори мозочка. Газ NO легко проникає в мозкову тканину і бере участь у механізмах синаптичної пластичності, що має ключове значення в руховому навчанні. NO сприяє збільшенню трансмісії про помилкові сигнали з нижньої оливи до клітин Пуркіньє, модулюючи тим самим активність синапсів, утворених на цих клітинах глютаматергічними проекціями гранулярних клітин. У зв’язку з тим, що NO опосередковує також судинні реакції, однією з функцій зірчастих интернейронів кори мозочка є здійснення зв’язку між нейрональною активністю і кровоплином.

Важливе значення в нейротрансмітерних механізмах функціонування мозочка, яке залишається недостатньо з’ясованим, надається біогенним амінам — норадреналіну і серотоніну. Проекції голубої плями (locus coeruleus) — основного норадренергічного центру мозку, які йдуть у складі глютаматергічних мохуватих волокон, локалізуються головним чином на дендритах клітин Пуркіньє, а також на гранулярних клітинах, зірчастих і корзинчастих інтернейронах. В експериментальних дослідженнях засвідчено, що норадренергічна трансмісія в корі мозочка є паракринною й опосередковується β2-адренергічними рецепторами.

Норадреналін чинить полегшувальний ефект на ГАМК-ергічну трансмісію до клітин Пуркіньє, а також консолідує зміни їх активності під впливом глютаматергічних сигналів, які передаються гранулярними клітинами кори мозочка і повзучими волокнами нижньої оливи. У зв’язку з тим припускається важлива роль норадренергічних систем мозочка в модуляції рухового навчання, яке ґрунтується на постійній оцінці власних рухів з використанням інформації, отриманої в процесі їх виконання. Ці функції дуже важливі для адаптації до змін навколишнього середовища, лежать в основі реабілітації хворих при інсульті, травмах спинного мозку і нейродегенеративних захворюваннях.

Аферентні серотонінергічні системи мозочка від ядер шва середнього мозку також йдуть в складі мохуватих волокон. Засвідчено їх зв’язок із ще недостатньо вивченими інгібіторними інтернейронами Люгаро, що мають синаптичні контакти з клітинами Гольджі. Заслуговує на увагу той факт, що кожна клітина Люгаро має контакти з більш ніж 100 інтернейронами Гольджі. У зв’язку з цим передбачається модулюючий вплив серотоніну на взаємодію нейронів у корі мозочка. Засвідчено роль порушень серотонінергічної нейромодуляції в розвитку різних типів експериментальної атаксії, що вказує на важливе функціональне значення серотонінергічних систем мозочка, яке потребує подальших досліджень.

На підставі наявних даних можна думати також і про нейротрансмітерну або нейромодуляторну роль нейропептиду — речовини Р і гормону, що вивільняє тиротропін. З’ясовано, що речовина Р бере участь у механізмах рухового навчання, підсилюючи утворення нових синаптичних контактів між паралельними волокнами гранулярних клітин і шипами дендритів клітин Пуркіньє. Значне зниження вмісту гормону, що вивільняє тиротропін, у корі та ядрах мозочка, а також кількості його рецепторів у клітинах Пуркіньє, яке спостерігалося при руйнуванні нижньої оливи, призводило до розвитку вираженої атаксії в експериментальних тварин.

Великий інтерес викликають результати останніх морфологічних досліджень, що свідчать про наявність двосторонніх гістамінергічних зв’язків мозочка з гіпоталамусом. Ідентифіковано прямі гіпоталамо-церебелярні проекції, які починаються майже від усіх ділянок гіпоталамуса і закінчуються в корі та ядрах мозочка. Встановлено їх збудливий вплив на гранулярні клітини, клітини Пуркіньє і ядра мозочка, опосередкований метаботропними Н2- і/або Н1-гістаміновими рецепторами. Засвідчено також прямі проекції до різних ділянок і ядер гіпоталамуса від всіх ядер мозочка.

Нейрофізіологічні й нейровізуалізаційні дослідження засвідчили, що гістамінергічні зв’язки мозочка з гіпоталамусом залучаються до контролю різних як церебральних, так і нецеребральних функцій, в тому числі емоційного стану, а також регуляції травлення, сечовипускання, серцево-судинної, дихальної та імунної систем. На думку багатьох авторів, ці дані підтверджують гіпотезу, що мозочок через зв’язок з гіпоталамусом може здійснювати ключову модуляцію й інтеграцію рухових, вісцеральних і поведінкових реакцій.

І, нарешті, важливе значення в модуляції активності нейротрансмітерних систем мозочка, так само, як і інших структур мозку, надається ендоканабіноїдній сигнальній системі, що включає канабіноїдні рецептори, ендоканабіноїди, а також білки, які беруть участь в їх синтезі, транспорті й метаболізмі. Різні елементи ендоканнабіноїдної системи були ідентифіковані в нижній оливі, корі та глибоких ядрах мозочка. Засвідчено роль ендоканабіноїдів, головним чином 2-арахідоноїлгліцеролу, як ретроградних месенджерів у синапсах клітин Пуркіньє, утворених глютаматергічними паралельними волокнами, гіллястими волокнами від нижньої оливи, а також ГАМК-ергіченими інтернейронами — зірчастими і корзинчастими клітинами. Отримані дані дали підстави зробити висновок про участь ендоканабіноїдів — через модуляцію вивільнення нейротрансмітерів — у різних формах синаптичної пластичності.

На закінчення слід зазначити, що подальше вивчення функціональної ролі й механізмів взаємодії великої кількості багато в чому ще не з’ясованих нейротрансмітерних систем мозочка має велике значення для розуміння патогенезу, а також розробки підходів до лікування та профілактики пов’язаних з його патологією як рухових, так і нерухових порушень.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Baillieux H, De Smet HJ, Paquier PF, De Deyn PP, Mariën P. Cerebellar neurocognition: insights into the bottom of the brain. Clin Neurol Neurosurg. 2008 Sep;110(8):763-73.
  2. Gazulla J. An update on neurochemistry and pharmacological therapy of the cerebellar ataxias. Rev Neurol. 2007 Jul 1-15;45(1):31-41.
  3. Glickstein "M, Doron K. Cerebellum: connections and functions. Cerebellum. 2008;7(4):589-94.
  4. Gordon N. The cerebellum and cognition. Eur J Paediatr Neurol. 2007 Jul;11(4):232-4.
  5. Gruol D.L., Koibuchi N., Manto M. Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders: A Primer For Graduate Students. - Springer; 2016. — 656 p.
  6. Leiner HC, Leiner AL, Dow RS. Reappraising the cerebellum: what does the hindbrain contribute to the forebrain? Behav Neurosci. 1989 Oct;103(5):998-1008.
  7. Leiner HC, Leiner AL, Dow RS. The human cerebro-cerebellar system: its computing, cognitive, and language skills. Behav Brain Res. 1991 Aug 29;44(2):113-28.
  8. Manto M. The cerebellum, cerebellar disorders, and cerebellar research--two centuries of discoveries. Cerebellum. 2008;7(4):505-16.
  9. Manto M., Gruol D., Schmahmann J. Handbook of the Cerebellum and Cerebellar Disorders / In 4 vol. — Springer; 2013. — 2424 p.
  10. Marien P, Engelborghs S, De Deyn PP. Cerebellar neurocognition: a new avenue. Acta Neurol Belg. 2001 Jun;101(2):96-109.
  11. Marin-Lahoz J, Gironell A. Linking Essential Tremor to the Cerebellum: Neurochemical Evidence. Cerebellum. 2016 Jun;15(3):243-52.
  12. Martin P, Albers M. Cerebellum and schizophrenia: a selective review. Schizophr Bull. 1995;21(2):241-50.