ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПСИХІАТРИЧНИХ ПОРУШЕНЬ ПРИ ХВОРОБІ ПАРКІНСОНА

Рухові порушення при хворобі Паркінсона (ХП) становлять ядро клінічної картини. Разом з тим існує ряд інших розладів (немоторних симптомів), які можуть істотно ускладнити перебіг захворювання. До них належать вегетативні, сенсорні, а також психічні порушення, серед яких основне місце посідає деменція. В окремих випадках психічні розлади можуть сягати психотичного рівня. Частота їх за даними літератури коливається в дуже широких межах — від 6 до 42%, залежно від стадії захворювання. Психотичні порушення при ХП представлені ілюзорно-галюцинаторними і маячними розладами, делірієм і епізодами сплутаності свідомості. Поява психотичних розладів різко обмежує терапевтичні можливості корекції моторних проявів хвороби, призводячи до суттєвого поглиблення соціальної дезадаптації і утруднення догляду за хворими. Наскільки взаємопов’язані паркінсонізм, деменція і психотичні порушення і яка ймовірність розвитку двох останніх при паркінсонізмі? Яка нейрохімічна і морфологічна основа деменції і психотичних розладів у таких хворих? Пошук відповідей на ці запитання дуже важливий як для теоретичної, так і для практичної неврології і психіатрії.

За даними D. Aarsland et al., ризик розвитку деменції у пацієнтів з ХП в шість разів вищий, ніж у відповідної вікової групи людей, що не страждають на це захворювання. За даними різних авторів, деменція виникає в 30–40% випадків ідіопатичного паркінсонізму. При цьому ймовірність її розвитку з віком різко зростає. Так, у хворих віком від 50 до 59 років вона становить близько 12,4%, а в групі понад 80 років сягає вже 68,7%. Наявність когнітивних порушень підвищує ризик розвитку психотичних розладів, особливо на фоні терапії дофаміноміметиками.

Вважають, що в формуванні когнітивних розладів при ХП має значення ураження не тільки дофамінергічних нейронів медіальної частини чорної субстанції і вентральної частини оболонки середнього мозку, котрі формують мезокортикальний шлях, а й нарадренергічних нейронів у блакитній плямі, а також холінергічних нейронів у базальному ядрі Майнерта і корі головного мозку. Певну роль у прояві когнітивних порушень відіграє також дефіцит дофаміну в хвостатому ядрі, оскільки воно за допомогою фронтальних-субкортикальних нейрональних проекцій пов’язане з дорзолатеральними префронтальними і латеральними орбітофронтальними відділами кори, які, в свою чергу, регулюють психічні процеси.

Останніми роками появились дані й про роль глютаматергічних механізмів у розвитку деменції. Відомо, що глютамат є важливим збуджувальним медіатором у ЦНС, близько 70% активуючих нейронів мають глютаматергічну нейротрансмісію. В фізіологічних умовах остання є основною для нормальної синапсичної трансмісії, забезпечує формування довготривалої пам’яті і підтримку пластичності мозку. Патологія глютаматергічної нейротрансмісії розгядається як одна з основних ланок патогенезу багатьох нейродегенеративних захворювань — не тільки ХП, а й різних варіантів деменції, хореї Гантінгтона та ін. Це пов’язано з тим, що в структурах мозку, котрі відіграють провідну роль у процесах навчання (селективні ділянки кори і гіпокамп), щільність глютаматних рецепторів особливо висока. При деменції в них відбувається прогресуюче руйнування і зменшення щільності цих рецепторів. При цьому вираженість загибелі глютаматергічних асоціативних волокон корелює з тяжкістю когнітивного дефекту. Іншими словами, з нейрохімічних позицій деменція — це стан гіпофункції глютаматергічної системи внаслідок прогресуючої втрати глютаматних рецепторів.

Нині відомо про існування кількох типів глютаматних рецепторів. При молекулярно-біологічних дослідженнях ідентифіковано 15 генів, які поділяються на три сімейства, відповідні функціональним групам іонотропних глютаматних рецепторів, — NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонова кислота) та каїнатного, а також 8 генів, що становлять три групи метаболотропних глютаматних рецепторів. NMDA-рецептори — найбільш строго регульований варіант, що керує іонним каналом з високою провідністю. Вони локалізовані в постсинаптичних скупченнях кори головного мозку, стріатумі, перегородці, гіпокампі, де існує найвища щільність закінчень колатеральних і комісурально-асоціативних шляхів. Згідно з даними електрофізіологічних досліджень, NMDA-рецептори забезпечують повільну фазу внутрішньоклітинного потоку іонів Са2+, з яким пов’язано багато внутрішньоклітинних месенджерів і сигнальних шляхів, що забезпечують процеси синаптичної пластичності. Надлишкова і тривала стимуляція NMDA-рецепторів призводить до каскаду патологічних процесів, що закінчуються загибеллю нейронів. Така патологічна стимуляція глютаматних рецепторів і лежить в основі практично всіх прогресуючих нейродегенеративних захворювань. При ХП, деменціях, а також ішемічних ушкодженнях мозку доведено роль NMDA-рецепторів.

У процесі пояснення механізмів виникнення психотичних розладів при ХП акцент робиться на здатності дофаміноміметиків викликати надлишкову стимуляцію дофамінових рецепторів у лімбічній системі мозку. Встановлено, що така стимуляція, особливо на тлі гіперчутливості рецепторів, може спровокувати виникнення галюцинацій, марень та інших, ще тяжчих, психічних розладів. Тому не випадково розвиток психічних порушень при ХП пов’язують з дією дофамінергічних протипаркінсонічних ліків. Велику роль у формуванні цих уявлень відіграла і дофамінова гіпотеза шизофренії, згідно з якою психічні порушення при цьому захворюванні виникають внаслідок посилення дофамінергічної нейротрансмісії; деякі симптоми хвороби можуть відтворюватися препаратами, які посилюють дофамінергічну передачу. Однак при посмертному вивченні мозку хворих на шизофренію далеко не завжди виявляли відхилення в концентрації дофаміну чи зміни дофамінових рецепторів. Нині існує глютаматергічна теорія патогенезу шизофренії. Певною мірою вона ґрунтується на спостереженнях, пов’язаних із застосуванням антагоністів NMDA-рецепторів — кетаміну, дизоцилпіну, фенциклідину, що викликають тривалу блокаду. Всі ці препарати здатні провокувати появу психічних порушень — когнітивних, поведінкових і психотичних симптомів.

Дослідження A. Mohn et al. засвідчили, що в мишей з генетичним дефектом експресії NMDA-рецепторів (тільки 5–10% від норми) виникають поведінкові порушення, які можуть бути усунені такими антипсихотичними засобами, як галоперидол і клозапін. При цьому ефективність останнього, що є атиповим нейролептиком, який меншою мірою блокує дофамінові D2-рецептори, в цьому випадку вища, ніж галоперидолу. Останній був ефективний тільки в дозах, що пригнічують активність дофамінергічної системи. Це може вказувати на те, що поведінкові порушення і посилена моторна активність тварин із дефіцитом NMDA-рецепторів не є наслідком вибіркового посилення дофамінової нейротрансмісії. До сказаного можна додати, що клозапін має виражену антагоністичну активність щодо 5-НТ-серотонінових рецепторів і взаємодіє з Н1-гістаміновими і α-адренергічними рецепторами.

Стан гіпофункції NMDA-рецепторів може бути викликаний не тільки їх тривалою блокадою різними антагоністами або вродженими генетичними дефектами, а й надмірним і тривалим вивільненням і накопиченням глютамату в синапсах кори й інших ділянках мозку. Передбачається, що таке надлишкове накопичення збуджуючих медіаторів і подальша гіперстимуляція постсинаптичних рецепторів можуть призводити до нейродеструктивних змін із вторинною гіпофункцією NMDA-рецепторів. У дослідженні Т. Corso et al. засвідчено, що стійка блокада NMDA-рецепторів із розвитком їх гіпофункції викликає незворотну дегенерацію і загибель нейронів у кортико-лімбічній системі мозку, включаючи пірамідні й мультиполярні нейрони в префронтальній, задній поясній, потиличній, скроневій, тім’яній корі головного мозку, а також нейрони нюхового та мигдалеподібного ядра та гіпокампу. З урахуванням поширеності вторинних нейро-дегенеративних змін на тлі стійкої блокади глютаматних рецепторів стає очевидним, що при цьому розвивається складний комплекс інших пов’язаних нейротрансмітерних розладів. Перш за все це стосується α2-адренергічних, ГАМК-ергічних, σ- і 5-НТ-серотонінергічних і М3-мускаринових типів нейрорецепторів. З’ясувалося, що глютамат не тільки виконує функцію збудливого медіатора в мозку, а й діє як інгібіторний регулятор. Це досягається тонічною активацією NMDA-рецепторів на ГАМК-, серотонін- і норадренергічних нейронах. Вплив на ці нейрони дозволяє пригнічувати активність основних збуджуючих шляхів (глютамат- і холінергічного) за механізмом зворотного зв’язку, які, в свою чергу, конвергентно іннервують первинні нейрони в кіркових і лімбічних ділянках мозку. Останні, використовуючи глютамат як нейротрансмітер для підтримки власної активності, посилають зворотні інгібіторні колатералі до NMDA-рецепторів на ГАМК-ергічних нейронах, які надалі також підходять до первинних нейронів. Коли NMDA-рецептори в мозку тривало блокуються або пошкоджуються, це призводить до складного “синдрому розгальмовування”, при якому головні збуджуючі шляхи вивільняються від гальмівного контролю, що згодом викликає гіперстимуляцію первинних кортико-лімбічних нейронів. Іншими словами, первинні нейрони стають перезбудженими внаслідок розгальмованих активних впливів. Це створює умови для розвитку немодульованого “медіаторного шуму” в кортико-лімбічних синапсах, запускаючи психічні порушення, подібні до психотичних симптомів шизофренії. Крім того, синдром гіпофункції NMDA-рецепторів супроводжується гіпофункцією мускаринових рецепторів, тому стає зрозумілим існування когнітивного дефекту, зокрема порушень пам’яті й уваги, що розвиваються при тривалій стійкій блокаді NMDA-рецепторів. Якщо надлишковий збудливий тон щодо первинних нейронів зберігається тривалий час, він може викликати їх пошкодження і навіть загибель, що формує основу для прогресуючого погіршення перебігу захворювання.

Слід докладніше охарактеризувати зв’язок глютаматергічних і дофамінергічних систем. J. Olney et al. зазначають, що вони можуть модулювати активність одна одної у вигляді NMDA-рецепторів. При цьому через D2-рецептори можна впливати на вивільнення глютамату в синаптичну щілину. Також припускають, що антагоністи D2-рецепторів можуть усувати гальмівний вплив D2-залежного дофамінергічного шляху на вивільнення глютамату, тим самим відновлюючи активність глютаматергічної нейротрансмісії і перериваючи психотичну симптоматику. Разом з тим існує думка, що сама гіпофункція NMDA-рецепторів може призводити до активації дофамін- і серотонінергічної нейротрансмісії в мезолімбічній системі й розвитку психозів. Мабуть, послідовність подій більшою мірою залежить від того, яка з систем страждає в першу чергу при тому чи іншому захворюванні. При цьому не викликає сумнівів досить чітко окреслена антагоністична взаємодія цих двох нейротрансмітерних систем.

Якщо звернутися знову до зіставлення ХП і шизофренії, то можна зробити висновок, що вони відрізняються патобіохімічним дефектом, що призводить до розвитку основних клінічних симптомів. З викладеного вище випливає, що при ХП встановлено наявність дефіціту дофаміну, норадреналіну і посилення глютаматергічної і холінергічної нейротрансмісії в стріатумі, при шизофренії ж ідеться про посилення дофамінергічної і послаблення глютаматергічної нейромедіації в кортико-лімбічній системі. Необхідно згадати про те, що на ранніх стадіях ХП не буває деменції і дофамінергічних психотичних розладів. Останні з’являються через кілька років, а в деяких хворих не розвиваються взагалі. Цим типова ХП відрізняється від іншої форми паркінсонізму — хвороби дифузних тілець Леві, при якій деменція розвивається вже в перший рік хвороби. При ній відносно рано з’являються і психотичні порушення.

За даними численних досліджень, факторами ризику розвитку психотичних порушень у хворих з паркінсонізмом є вік хворих, наявність супутніх когнітивних порушень, загальна тяжкість захворювання і меншою мірою — наявність депресії і порушень сну.

Вік хворих і наявність деменції визнаються провідними факторами ризику в формуванні психотичних розладів. Деякі автори розглядають психози як перший симптом або маркер початку деменції. Йдеться про те, що в процесі прогресування ХП наявна певна спільність патогенезу деменції і психотичних порушень.

Природно, що деменція або галюциноз можуть розвиватися незалежно від ХП, проте їх висока частота при паркінсонізмі, цілком ймовірно, свідчить про існування певних нейрохімічних підстав для їх виникнення. На перший погляд, посилення глютамат- і холінергічної нейротрансмісії не може пояснити причин розвитку деменції при ХП, оскільки для синдрому деменції характерна гіпофункція обох цих систем. Але, як з’ясувалося, така гіпофункція все ж є, тільки вона розвивається не в стріатумі, а в холінергічних структурах ядра Майнерта, гіпокампі, лімбічних структурах і корі головного мозку. Це відбувається внаслідок того, що тривала тонічна гіперстимуляція NMDA-рецепторів закономірно призводить до загибелі нейронів (один з варіантів набутої гіпофункції NMDA-рецепторів) і розвитку вторинної гіпофункції глютаматних рецепторів цього типу, а з урахуванням тісних нейро-хімічних взаємодій — і до ураження холінергічної нейротрансмісії та ряду інших систем. Крім того, в умовах зниження синтезу і вивільнення дофаміну при ХП відсутній контролюючий вплив дофаміну на пресинаптичне вивільнення глютамату, що посилює нейромедіаторні розлади. Тому зрозумілі висока частота і можливі механізми розвитку деменції і психотичних симптомів при ХП.

Найважчим питанням при аналізі цієї проблеми є вибір напрямів фармакологічної корекції складних нейромедіаторних порушень, оскільки терапія дофаміноміметиками, які є основою лікування хворих на паркінсонізм, на фоні вже сформованого синдрому вторинної гіпофункції NMDA-рецепторів у кортико-лімбічній системі буде закономірно призводити до психотичних розладів. Більше того, застосування типових антипсихотиків при психозах (галоперидол, хлорпромазин) може викликати розвиток тяжкого ускладнення — акінетичного кризу з летальністю 50–60%.

Перший підхід, який нині найчастіше широко використовують у лікуванні психозів при паркінсонізмі, полягає в застосуванні атипових нейролептиків. Прикладом може служити клозапін, який, поліпшуючи глютаматергічну нейротрансмісію, усуває психотичні прояви. Разом з тим цей препарат хоч і невеликою мірою, але все ж таки погіршує рухові можливості пацієнтів і може викликати серйозні побічні ефекти (в деяких випадках — агранулоцитоз) і тому не застосовується у таких хворих тривалий час. Ще один атиповий нейролептик, оланзапін, не завжди ефективний в низьких дозах, а підвищення дози усуває психічні порушення ціною погіршення рухових функцій. Новим перспективним агентом є кветіапін. З урахуванням неминучого впливу нейролептиків на дофамінові рецептори бажано уникати їх пролонгованого застосування для корекції психотичних розладів при ХП.

Іншим підходом до лікування психозів при ХП може бути застосування холіноміметиків, які реалізовують антипсихотичний вплив у хворих з деменцією дифузних тілець Леві. Є повідомлення про позитивний ефект інгібіторів холінестерази ривастигміну і донепезилу, що підтверджує доцільність такого підходу. Однак і в цьому випадку ми констатуємо відсутність вибірковості дії холіноміметиків, вплив яких поширюється і на холінорецептори в стріатумі, наслідком чого є посилення тремору, слинотечі, гіпокінезії, а в деяких випадках — пригніченість настрою й апатія. Мабуть, ці препарати можна використовувати для переривання гострих психотичних і поведінкових проявів деменції у хворих з паркінсонізмом, але навряд чи їх варто застосовувати тривалий час, беручи до уваги ймовірність вищеописаних побічних ефектів.

В основі третього напряму медикаментозної терапії можуть лежати глютаматергічні механізми. Якщо взяти до уваги, що глютамат є свого роду “замовним убивцею” дофаміну і холінергічних нейронів, то стає очевидною необхідність усунення його нейротоксичних ефектів. Однак всі високоафінні неконкурентні антагоністи NMDA-рецепторів не можуть бути застосовані з цією метою, оскільки вони самі викликають психотичні розлади внаслідок блокади рецепторних каналів, порушуючи функцію синапсів. Обов’язковою умовою дії такого препарату повинно бути не тільки збереження, а й відновлення нормальної роботи NMDA-рецепторів, що дозволить уникнути згубних наслідків їх гіпофункції для нейронів. Такий підхід можливий при застосуванні низькоафінних неконкурентних антагоністів NMDA-рецепторів. Препарати цього класу здатні вступати в антагонізм з патологічними ефектами тривалих, але невеликих збільшень концентрації глютамату в синаптичній щілині і при цьому швидко і легко залишати рецепторний канал при його фізіологічній активації, тим самим відновлюючи процеси пластичності, пов’язані з NMDA-рецепторами. Сьогодні цим вимогам відповідає тільки мемантин. Результати його застосування при деменціях різного генезу (хвороба Альцгаймера, судинна, алкогольна деменція та ін.) засвідчили високу ефективність, а саме — чітке зменшення когнітивного дефекту. Цікавою властивістю препарату є здатність поліпшувати процес передачі сигналу в глютаматергічних синапсах завдяки швидкій деблокуючій кінетиці. Слід також відзначити його здатність активно взаємодіяти з NMDA-рецепторами в гіпокампі — головною мішенню нейродегенеративного процесу при деменції. До цього слід додати, що цей агент викликає виразний нейропротекторний ефект в умовах хронічного запалення і при впливі такого мітохондріального токсину, як 3-нітропропіонова кислота, що відрізняє його від препаратів інших класів. Іншими словами, мемантин має здатність не тільки поліпшувати стан хворих з деменцією, а й гальмувати її прогресування. Однак як проявить себе препарат у пацієнтів з ХП, ускладненою когнітивними і психотичними порушеннями, можуть засвідчити лише тривалі рандомізовані, плацебо-контрольовані дослідження. Попередні результати застосування мемантину в цієї категорії хворих дають підставу розраховувати на підтвердження його ефективності. Важливо було б встановити дію препарату і в хворих з початковими проявами когнітивного дефекту, оскільки запобігання розвиткові когнітивних розладів може стати профілактикою психозів. За даними ряду авторів, деякі порушення зорово-просторового гнозису корелюють з частотою розвитку галюцинацій, а зміна лобових (виконавчих) функцій може бути продромальним предиктором розвитку деменції при ХП.

Сказане свідчить про необхідність об’єднання зусиль фахівців у ділянці психології, нейровізуалізації, неврологів і психіатрів для визначення ранніх маркерів когнітивних порушень. Засвідчено, наприклад, що за допомогою протонної магнітно-резонансної спектроскопії можна отримати інформацію про початкові обмінні порушення на рівні мозку, які призводять до структурно-морфологічних змін, що є біологічною основою деменції. Важливо, що цей метод дозволяє виявити ранні нейрохімічні зрушення ще до появи клінічних ознак деменції. Зниження рівня N-ацетиласпартату в скронево-тім’яних ділянках і потиличній частці було виявлено у хворих з паркінсонізмом без клінічних ознак деменції при використанні зазначеного вище методу в поєднанні з МРТ, а також з позитронно-емісійною томографією і деякими іншими методами нейровізуалізації. Однак щодо того, чи є ці зміни церебрального метаболізму доклінічними маркерами майбутньої деменції, остаточної відповіді не отримано. Відповісти на це питання можуть подальші дослідження. Проте дослідження церебрального метаболізму глюкози за допомогою позитронно-емісійної томографії з фтордеоксиглюкозою дозволило встановити прямий зв’язок між метаболізмом цього вуглеводу в лівих відділах лімбічної системи (поясна, парагіпокампальна і середня лобова звивини) і зворотний — в тім’яно-потиличній ділянці при ХП з порушенням когнітивних функцій.

При проведенні емісійної комп’ютерної томографії у хворих з ХП з супутніми галюцинаторними розладами встановлено зниження мозкового кровоплину в лівій скроневій частці порівняно з пацієнтами без такого ускладнення. Накопичення даних дозволить переконливіше міркувати про первинні метаболічні зміни, які формують когнітивні й психотичні порушення при ХП.

На підставі результатів експериментальних нейрохімічних і деяких клінічних досліджень можна зробити припущення про пов’язаність розвитку нейропсихіатричних розладів при ХП та інших формах дегенеративної патології головного мозку, яка реалізується модульованим впливом глютаматергічної нейротрансмісії на стан дофамін-, серотонін- і холінергічної церебральних систем. Виходячи з цього можна вважати, що засобами успішної профілактики і терапії таких станів є препарати, які нормалізують глютаматергічну передачу в ЦНС. Для підвищення ефективності терапії когнітивних і психотичних порушень слід також розглянути питання про можливість комбінованого застосування мемантину з центральними антихолінестеразними середниками.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Bruno V, Caraci F, Copani A, Matrisciano F, Nicoletti F, Battaglia G. The impact of metabotropic glutamate receptors into active neurodegenerative processes: A "dark side" in the development of new symptomatic treatments for neurologic and psychiatric disorders. Neuropharmacology. 2016 Apr 30. pii: S0028-3908(16)30184-8.
  2. Féger J, Worbe Y, Galineau L, Tremblay L. Basal ganglia and psychiatric disorders: an experimental validation. Ann Pharm Fr. 2009 Sep;67(5):320-34.
  3. Fonda D. Parkinson’s disease in the elderly: psychiatric manifestations. Geriatrics. 1985 Apr;40(4):109-12, 114.
  4. Goldman JG, Weintraub D. Advances in the treatment of cognitive impairment in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015 Sep 15;30(11):1471-89.
  5. Kansal K, Irwin DJ. The use of cerebrospinal fluid and neuropathologic studies in neuropsychiatry practice and research. Psychiatr Clin North Am. 2015 Jun;38(2):309-22.
  6. Lardenoije R, Iatrou A, Kenis G, Kompotis K, Steinbusch HW, Mastroeni D, Coleman P, Lemere CA, Hof PR, van den Hove DL, Rutten BP. The epigenetics of aging and neurodegeneration. Prog Neurobiol. 2015 Aug;131:21-64.
  7. Lyketsos CG, Kozauer N, Rabins PV. Psychiatric manifestations of neurologic disease: where are we headed? Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(2):111-24.
  8. Mak E, Su L, Williams GB, O’Brien JT. Neuroimaging correlates of cognitive impairment and dementia in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2015 Aug;21(8):862-70. Marras C, Chaudhuri KR. Nonmotor features of Parkinson’s disease subtypes. Mov Disord. 2016 Aug;31(8):1095-102.
  9. Politis M, Niccolini F. Serotonin in Parkinson’s disease. Behav Brain Res. 2015 Jan 15;277:136-45.
  10. Rodriguez-Oroz MC, Jahanshahi M, Krack P, Litvan I, Macias R, Bezard E, Obeso JA. Initial clinical manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol. 2009 Dec;8(12):1128-39.
  11. Simuni T, Sethi K. Nonmotor manifestations of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2008 Dec;64 Suppl 2:S65-80.