КОНСУЛЬТАНТ

Діагностика та лікування хвороби Кавасакі

Хвороба Кавасакі, також відома як синдром ураження слизових, шкіри та лімфовузлів, — це гострий системний васкуліт з ураженням артерій дрібного або середнього калібру, на який переважно хворіють пацієнти віком менш як 5 років. Це найважливіша причина набутої патології коронарних артерій у дитинстві (Huang SK et al., 2013).

Хворобу Кавасакі вперше описали в 1967 р., етіологічні фактори невідомі. Теоретично патанатомічні зміни викликані надмірною імунною відповіддю на патоген у хворих з відповідною генетичною схильністю. Патологічний синтез α-фактору некрозу пухлин (TNF-α), IL-6 та інших запальних цитокінів, очевидно, сприяє взаємодії між лейкоцитами й ендотеліальними клітинами, яка зумовлює ушкодження ендотелію (Takahashi K et al., 2014).

Щорічна частота госпіталізацій пацієнтів із хворобою Кавасакі в США (19 випадків на 100 000 дітей віком менш як 5 років) протягом останніх 20 років суттєво не змінилася. Негри та азіати мають у 2,5 і 1,5 разів вищий ризик захворіти на хворобу Кавасакі, ніж білошкірі, що вказує на можливу генетичну схильність. Приблизно 75–80% усіх випадків у США виникають у дітей віком менш як 5 років, середній вік встановлення діагнозу — 1,5 року, а співвідношення хлопчиків до дівчаток становить 1,5:1. Пік захворюваності припадає на період між січнем і березнем, що вказує на можливий вплив факторів зовнішнього середовища (Uehara R, Belay ED., 2012).

Критерії встановлення діагнозу

У 2004 р. Американська кардіологічна асоціація (AHA) опублікувала діагностичні критерії для класичної (типової) і неповної (нетипової) хвороби Кавасакі (див. таблицю 1). Ці критерії схожі на аналогічні критерії Японського товариства кровообігу (Japanese Circulation Society). Хвороба Кавасакі — це клінічний діагноз. Немає специфічних діагностичних тестів, хоча для проведення обстеження при відповідній клінічній підозрі та диференціальної діагностики з іншою патологією можуть допомогти результати лабораторних обстеження та ЕхоКГ (наприклад, підвищена ШОЕ та рівень СРБ, гіпонатріємія, гіпоальбумінемія, аневризми коронарних артерій) — див. таблицю 2. Патологія коронарних артерій, така як аневризми, може розвинутися протягом першого тижня хвороби, тому дуже важливо якомога швидше встановити діагноз та розпочати лікування.

Таблиця 1. Клінічні прояви хвороби Кавасакі (заKawasaki T., 1967; Newburger JW et al., 2004; Cox JR, Sallis RE., 2009)

Діагностичні критерії для підтвердження класичної хвороби Кавасакі
Гарячка протягом як мінімум 5 днів та наявність як мінімум 4 з 5 основних клінічних симптомів:
Клінічний симптом Частота (%)
Зміни ротової порожнини і губ: потріскані та гіперемійовані губи, “полуничний” язик 96,5
Поліморфна висипка: макулопапулярна, типу мультиформної еритеми або скарлатиноподібна, включаючи кінцівки, тулуб та перианальні ділянки 96,0
Двосторонній негнійний кон’юнктивіт 89,0
Зміни на кінцівках (еритема долонь та стоп, злущення долонь та пальців ніг на 2–3 тиждень) 75,6
Шийна лімфаденопатія (>1,5 см у діаметрі), зазвичай одностороння 62,7
Альтернативні діагностичні критерії для класичної хвороби Кавасакі
Гарячка протягом як мінімум 5 днів та два або три основні симптоми; виявлення патології коронарних артерій за допомогою трансторакальної ЕхоКГ
Додаткові лабораторні критерії (не потрібні для встановлення діагнозу)
  • Анемія
  • Плеоцитоз спинномозкової рідини
  • Підвищення рівня С-реактивного білка та ШОЕ
  • Підвищення рівня печінкових ферментів
  • Гіпоальбумінемія ≥30 г/л
  • Гіпонатріємія
  • Рівень тромбоцитів ≥450 × 109/л через 1 тиждень
  • Стерильна піурія
  • Лейкоцитоз ≥15,0 × 109
Інші клінічні симптоми (не потрібні для встановлення діагнозу)
  • З боку серцево-судинної системи: патологія коронарних артерій, зниження функції лівого шлуночка, регургітація мітрального клапана, випіт у перикарді
  • З боку ШКК: біль у животі, діарея, нудота, блювання
  • З боку опорно-рухового апарату: артрит, артральгія

Таблиця 2. Диференціальна діагностика хвороби Кавасакі (за Newburger JW et al., 2004; Cox JR, Sallis RE., 2009)

  • Підвищена чутливість до деяких препаратів
  • Ювенільний ідіопатичний артрит
  • Синдром Лайєла (токсичний епідермальний некроліз)
  • Синдром Стівена-Джонсона
  • Скарлатина
  • Синдром токсичного шоку
  • Вірусна інфекція

Класичні (типові) критерії

Класичну хворобу Кавасакі діагностують тоді, коли пацієнт має гарячку протягом 5 або більше днів та як мінімум чотири з п’яти основних клінічних симптомів: двосторонній кон’юнктивіт, зміни на губах та в ротовій порожнині, лімфаденопатію шиї, зміни на кінцівках та поліморфну висипку (див. таблицю 1). У хворих, які не відповідають поданим вище критеріям, можна діагностувати хворобу Кавасакі, якщо в них виявлено менше клінічних симптомів, проте за допомогою ЕхоКГ виявлено патологію коронарних судин.

Ці клінічні симптоми з’являються послідовно, що допомагає віддиференціювати хворобу Кавасакі від інших захворювань (див. таблицю 2). Під час гострої фази хвороби кон’юнктивіт (рис. 1) виникає незабаром після гарячки і зазвичай буває двостороннім, неболючим, без гнійних виділень та ураження лімба рогівки. Зміни в оральній порожнині включають еритему губ, появу тріщин та “полуничного” язика (рис. 2). Шийна лімфаденопатія одностороння і включає як мінімум один лімфовузол діаметром більш як 1,5 см. Поліморфна висипка зазвичай виникає протягом 5 днів після початку гарячки і може виглядати як генералізована макулопапулярна екзантема (рис. 3), мультиформна еритема або скарлатиноподібна висипка (рис. 4). Зміни на кінцівках виглядають як індурація й еритема долонь (рис. 5)та стоп (рис. 6); під час підгострої фази — через 2–3 тижні після початку гарячки — можливе злущення шкіри на пальцях рук та ніг. Хоча вони і не мають діагностичного значення, у пацієнтів з хворобою Кавасакі можна виявити чимало інших симптомів, включаючи ураження ШКК (діарея, блювання та біль у животі), дихальної (кашель та нежить) та опорно-рухової системи (біль та набряк суглобів).

img 1

Рис. 1. Кон’юнктивіт. Еритема не поширюється на лімб і супроводжується ексудатом.

img 2

Рис. 2. Зміни губ у пацієнта з хворобою Кавасакі. Зверніть увагу на характерні потріскані, гіперемійовані губи.

img 3

Рис. 3. Висипка у пацієнта з хворобою Кавасакі: макулопапулярна, як тут продемонстровано, або може нагадувати скарлатину чи мультиформну еритему.

img 4

Рис. 4. Висипка у пацієнта з хворобою Кавасакі. Зверніть увагу на десквамацію шкіри в ділянці промежини та скарлатиноподібну висипку на животі.

img 5

Рис. 5. Еритема долоні. Пізніше може настати десквамація шкіри.

img 6

Рис. 6. Еритема стопи. Еритема може супроводжуватися болючою індурацією.

Неповні (атипові) критерії

У деяких випадках пацієнти не відповідають класичним критеріям хвороби Кавасакі і тоді вважають, що вони мають неповний (атиповий) перебіг. За даними останнього австралійського дослідження, це трапляється у 9,6% випадків (Saundankar J et al., 2014). Атиповий перебіг хвороби частіше трапляється в немовлят та дітей старшого віку, його запідозрюють на підставі наявності гарячки протягом як мінімум 5 днів та лише двох або трьох основних клінічних критеріїв. Тому важливо запідозрити хворобу Кавасакі і призначити ЕхоКГ у всіх дітей віком менш як 6 місяців з гарячкою невідомої етіології тривалістю як мінімум 7 днів з лабораторними ознаками системного запалення 7.

Обстеження з приводу підозри на хворобу Кавасакі (за Newburger JW et al., 2004)

img 7

Рис. 7. Обстеження з приводу підозри на хворобу Кавасакі (СРБ – C-реактивний протеїн; ХК – хвороба Кавасакі).

*Враховуючи відсутність золотого стандарту для встановлення діагнозу, цей алгоритм не може базуватися на доказовій медицині, а радше представляє інформовану думку комітету експертів. При потребі в будь-який час слід проконсультуватися з експертом.

У немовлят віком ≤6 місяців на ≥7 день гарячки невідомої етіології слід виконати лабораторне обстеження і при виявленні ознак системного запалення — ЕхоКГ, навіть якщо дитина не відповідає клінічним критеріям.

Симптоми, характерні для хвороби Кавасакі, подано в таблиці 1. Симптоми, які дозволяють виключити хворобу Кавасакі, включають ексудативний кон’юнктивіт, ураження ротової порожнини, бульозну або везикулярну висипку та генералізовану лімфаденопатію. Розгляньте альтернативні діагнози (див. таблицю 2).

§ Додаткові лабораторні критерії включають рівень альбуміну ≤3,0 г/дл, анемію згідно з віковими нормами, підвищення рівня АЛТ, рівень тромбоцитів після 7 днів ≥450 000/мм3, лейкоцитоз ≥15 000/мм3, лейкоцитурію ≥10 лейкоцитів у полі зору.

|| Лікування можна розпочати до виконання ЕхоКГ.

Ехокардіографічний діагноз вважають позитивним при застосуванні цього алгоритму, якщо виявляють будь-який із трьох таких станів: бал Z для лівої передньої низхідної коронарної артерії (ЛПНКА) чи правої коронарної артерії (ПКА) ≥2,5, коронарні артерії відповідають критеріям, встановленим для аневризм японським Міністерством охорони здоров’я, або існують понад 3 інших ознак, які вказують на діагноз, а саме: яскравість у периваскулярних зонах, відсутність поступового звуження коронарних артерій, зниження систолічної функції лівого шлуночка, наявність мітральної регургітації, перикардіального випоту або бал Z у ЛПНКА чи ПКА в діапазоні 2–2,5.

** Якщо результати ЕхоКГ вказують на наявність хвороби Кавасакі, лікування показане дітям протягом 10 днів від початку гарячки та пізніше при наявності клінічних і лабораторних ознак (СРП, ШОЕ) триваючого запального процесу.

†† Типове злущення шкіри починається під нігтевим ложем на пальцях рук і потім — ніг.


ВІЗУАЛІЗАЦІЙНІ МЕТОДИ ОБСТЕЖЕННЯ

Трансторакальна ЕхоКГ — візуалізаційний метод вибору для діагностики аневризм та інших аномалій коронарних судин при хворобі Кавасакі; він показаний тоді, як тільки виникне клінічна підозра на цей діагноз на підставі відповідної симптоматики. При потребі додаткову інформацію можна отримати за допомогою інших методів обстеження. 3D-ЕхоКГ дозволяє виявити тромби в коронарних судинах, проте цей метод обстеження важко виконувати в дітей з більшою частотою серцевих скорочень. Радіоізотопна сцинтиграфія допомагає дослідити наявність та оцінити тяжкість ураження коронарних судин, проте її застосовують для оцінки перфузії серця в пацієнтів з персистуючими змінами коронарних судин. МРТ-коронарна ангіографія показана після лікування гострого захворювання для візуалізації стенозу коронарних артерій, тромбів та гіперплазії інтими в локалізаціях, які важко візуалізувати іншими методами, зокрема дистальної частини артерій або звивистих судин.

Лікування гострого захворювання

Традиційно наріжними каменями лікування хвороби Кавасакі були внутрішньовенне введення IgG та аспірин у високих дозах, хоча роль аспірину викликає сумніви (Terai M, Shulman ST., 1997; Lee G et al., 2013). Для лікування гострої та рефрактерної ХБ досліджували ефект від кортикостероїдів. Результати метааналізу Chen S et al. (2013) за участю 1011 пацієнта продемонстрували, що комбінація IgG з кортикостероїдами як лікування першої лінії значно знизило ризик розвитку аномалій коронарних артерій порівняно з монотерапією IgG (співвідношення ризиків [OR] = 0,3; 95% довірчий інтервал [ДІ] від 0,20 до 0,46). Якщо пацієнти відповідають клінічним критеріям, лікування слід розпочинати негайно, не очікуючи на виконання ЕхоКГ.

IgG запобігає розвитку аневризм коронарних артерій, ефективність залежить від дози. Однократно вводять IgG в дозі 2 г/кг в інтервалі 10 днів від початку захворювання або пізніше, якщо пацієнт має персистуючу гарячку, аневризми або запалення. Такий підхід дозволяє зменшити частоту розвитку аномалій коронарних артерій з 25% до менш як 5%; ризик розвитку гігантських аневризм зменшується до 1% (Terai M, Shulman ST, 1997). Механізм дії IgG невідомий, можливо, він модулює виділення цитокінів, впливає на активність Т-лімфоцитів і пригнічує синтез антитіл (Sato YZ et al., 2013).

Гострий період також проявляється запаленням та активацією тромбоцитів; вважається, що аспірин впливає на запалення та запобігає тромбозу, проте не запобігає розвитку аневризм коронарних артерій. Згідно з рекомендаціями Американської кардіологічної асоціації (AHA), потрібно призначити аспірин у високій дозі (80–100 мг/кг/день), розділеній на 4 прийоми, поки в пацієнта не буде фебрильної гарячки протягом 48–72 годин (деякі автори рекомендують продовжити лікування до 14-го дня хвороби). Після цього хворий повинен приймати аспірин у низькій дозі (3–5 мг/кг/день) один раз на день до 6–8 тижня від початку хвороби; якщо виникають або персистують аномалії коронарних артерій, може виникнути потреба у тривалому прийомі аспірину. Враховуючи небезпеку розвитку синдрому Рейє, пацієнти, які тривалий час отримують аспірин, повинні отримати вакцинацію проти грипу і вітряної віспи, слід уникати потенційного контакту з інфекційними хворими.

Лікування рефрактерного перебігу хвороби

У приблизно 10% пацієнтів хвороба рефрактерна для початкового лікування (тобто гарячка персистує або виникає повторно через 36 годин після введення першої дози IgG). Таким пацієнтам зазвичай вводять повторно IgG в дозі 2 г/кг. Згідно з рекомендаціями Американської кардіологічної асоціації (AHA), роль повторного введення IgG та іншої додаткової терапії (наприклад, кортикостероїдів, антагоністів TNF-α, обмінного переливання плазми та циклофосфану) залишається невідомою, хоча нині з’явилися додаткові дані. За даними ретроспективного дослідження Kobayashi T et al. (2013, n = 359), додавання кортикостероїдів до лікування IgG рефрактерного перебігу хвороби Кавасакі забезпечило зменшення кількості пацієнтів, стан яких не реагував на проведене лікування (скореговане співвідношення шансів = 0,16; 95% ДІ 0,09–0,31), та зменшувало ризик розвитку аномалій коронарних артерій через 1 місяць (скореговане співвідношення шансів = 0,40; 95% ДІ 0,27–0,90).

Проведено дослідження ефективності антагоністів TNF-α для лікування хвороби Кавасакі, яка не реагує на IgG (Mori M et al., 2012). Результати відкритого дослідження продемонстрували купіювання симптомів та маркерів запалення в 18 з 20 пацієнтів, які отримували інфліксимаб (Remicade) після невдалого лікування IgG. За даними ретроспективного когортного дослідження Son MB et al. (2011), у пацієнтів (n = 20), які отримували інфліксимаб, скорше минула гарячка, а результати обстеження коронарних артерій були подібні до результатів, отриманих при лікуванні IgG (n = 86). Результати ІІІ фази рандомізованого контрольованого дослідження (Tremoulet AH et al., 2014; n = 196) ефективності інфліксимабу для первинного лікування хвороби Кавасакі засвідчили, що хоча цей препарат зменшував тривалість гарячки та рівень деяких маркерів запалення, проте він не поліпшував відповідь на лікування порівняно з IgG та аспірином.

Результати лікування 125 пацієнтів з ХК, рефрактерною до IgG, у яких потім проводили обмінне переливання плазми крові, продемонстрували, що у пацієнтів без аномалій коронарних артерій на початку лікування під час подальшого спостереження не виявлено розвитку цієї патології, тоді як симптоматика минула в 12 з 14 хворих з дилятацією коронарних артерій і в двох з 6 хворих з аневризмами на початку переливання плазми крові (Hokosaki T et al., 2012).

Пацієнтів з аневризмами невеликого або середнього розміру лікують аспірином у режимі монотерапії або в комбінації з іншими антитромбоцитарними препаратами, такими як клопідрогель або дипіридамол. Гепарин та варфарин показані при наявності аневризм великого діаметра, а тромбоз коронарних артерій лікують тромболітиками в комбінації з аспірином і гепарином.

Довготермінове лікування

У рекомендаціях Американської кардіологічної асоціації (2004) подано рекомендації щодо довготермінового лікування та спостереження за кардіоваскулярним ризиком в осіб з хворобою Кавасакі; вони відображають рекомендації Об’єднаної робочої групи Японського товариства кровообігу (2010 р.). Довготерміновий ризик ІХС є результатом потовщення інтими та стенозу в сегментах, які прилягають до гігантських аневризм, і в ділянках аневризм меншого діаметра. У пацієнтів без аневризм чи стенозу немає тенденції до розвитку пізніх ускладнень, хоча дані щодо довготермінового ризику розвитку атеросклерозу неоднозначні. У таблиці 3 подано рекомендації щодо періодичної оцінки кардіоваскулярного ризику та довготермінового лікування хвороби Кавасакі. Також варто згадати про корисні веб-ресурси Фундації хвороби Кавасакі (Kawasaki Disease Foundation, http://www.kdfoundation.org) та Дослідницького центру хвороби Кавасакі (Kawasaki Disease Research Center, https://www.pediatrics.ucsd.edu/research/Research_Centers/Kawasaki-Disease/Pages/default.aspx).

Таблиця 3. Оцінка ризику та довготермінове лікування пацієнтів з хворобою Кавасакі (за Newburger JW et al., 2004)

Рівень ризику Фармакотерапія Фізична активність Диспансеризація та діагностичне обстеження Інвазивні візуалізаційні методи обстеження
I На будь-якій стадії хвороби нем"ає змін з боку коронарних артерій Відмінити після перших 6–8 тижнів лікування Немає обмежень після перших 6–8 тижнів лікування Оцінка серцево-судинного ризику, консультації кожні 5 років Не рекомендовані
II Транзиторна ектазія коронарних артерій, яка зникає протягом перших 6–8 тижнів Відмінити після перших 6–8 тижнів лікування Немає обмежень після перших 6–8 тижнів лікування Оцінка серцево-судинного ризику, консультації кожні 5 років Не рекомендовані
III 1 аневризма коронарної артерії невеликого або середнього калібру / основної коронарної артерії Аспірин у низьких дозах (3–5 мг/кг/день), як мінімум до підтвердженої регресії хвороби Для пацієнтів віком <11 років — немає обмежень після перших 6–8 тижнів лікування; для пацієнтів віком 11–20 років обсяг фізичної активності залежить від результатів 2-річного стрес-тесту, радіоізотопної сцинтиграфії перфузії міокарда; пацієнтам, які приймають антитромбоцитарні препарати, контактні або високотравматичні види спорту не рекомендуються Щорічна консультація кардіолога з ЕхоКГ + ЕКГ, оцінка серцево-судинного ризику; кожні 2 роки — стрес-тест, радіоізотопна сцинтиграфія перфузії міокарда Якщо результати неінвазивних тестів вказують на ішемію, ангіографія
IV ≥1 великої або гігантської аневризми коронарної артерії або множинні чи складні аневризми в тій самій коронарній артерії, без обструкції При гігантських аневризмах слід комбінувати довготривале лікування антитромбоцитарними препаратами з варфарином (цільовий МНІ на рівні 2,0–2,5) або НМГ (цільовий рівень антифактору Xa в межах 0,5–1,0 Од/мл) Враховуючи ризик розвитку кровотечі, контактних або високотравматичних видів спорту слід уникати; обсяг іншої фізичної активності залежить від результатів стрес-тесту, радіоізотопної сцинтиграфії перфузії міокарда Кожні 2 роки обстеження з ЕхоКГ + ЕКГ; щорічно — стрес-тест / радіоізотопна сцинтиграфія перфузії міокарда Перша ангіографія через 6–12 місяців або раніше, якщо є клінічні показання; повторна ангіографія, якщо на підставі неінвазивного тесту, лабораторного обстеження або клініки запідозрено наявність ішемії; планова повторна ангіографія при певних обставинах
V Обструкція коронарної артерії Довготривало аспірин у невеликих дозах; при наявності гігантської аневризми — варфарин або НМГ; для зменшення споживання O2 міокардом можна призначити β-блокатори Враховуючи ризик розвитку кровотечі, контактних або високотравматичних видів спорту слід уникати; обсяг іншої фізичної активності залежить від результатів стрес-тесту, радіоізотопної сцинтиграфії перфузії міокарда Кожні 2 роки обстеження з ЕхоКГ + ЕКГ; щорічно — стрес-тест / радіоізотопна сцинтиграфія перфузії міокарда Для вибору лікувальної тактики рекомендується виконати ангіографію

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Cox JR, Sallis RE. Recognition of Kawasaki disease. Perm J. 2009;13(1):57–61.
  2. Fargo M, Grogan S, Eisenhower DD.Diagnosis and Management of Kawasaki Disease.Am Fam Physician. 2015 Mar 15;91(6):365-371.
  3. Hokosaki T, Mori M, Nishizawa T, et al. Long-term efficacy of plasma exchange treatment for refractory Kawasaki disease. Pediatr Int. 2012;54(1):99–103.
  4. Huang SK, Lin MT, Chen HC, Huang SC, Wu MH. Epidemiology of Kawasaki disease: prevalence from national database and future trends projection by system dynamics modeling. J Pediatr. 2013;163(1):126–131.e1.
  5. JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease (JCS 2008) — digest version. Circ J. 2010;74(9):1989–2020.
  6. Kawasaki T. Acute febrile mucocutaneous syndrome with lymphoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in children. Arerugi. 1967;16(3):178–222.
  7. Kobayashi T, Kobayashi T, Morikawa A, et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin combined with prednisolone following resistance to initial intravenous immunoglobulin treatment of acute Kawasaki disease. J Pediatr. 2013;163(2):521–526.
  8. Lee G, Lee SE, Hong YM, Sohn S. Is high-dose aspirin necessary in the acute phase of Kawasaki disease? Korean Circ J. 2013;43(3):182–186.
  9. Mori M, Imagawa T, Hara R, et al. Efficacy and limitation of infliximab treatment for children with Kawasaki disease intractable to intravenous immunoglobulin therapy: report of an open-label case series. J Rheumatol. 2012;39(4):864–867.
  10. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110(17):2747–2771.
  11. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110(17):2764.
  12. Sato YZ, Molkara DP, Daniels LB, et al. Cardiovascular biomarkers in acute Kawasaki disease. Int J Cardiol. 2013;164(1):58–63.
  13. Saundankar J, Yim D, Itotoh B, et al. The epidemiology and clinical features of Kawasaki disease in Australia. Pediatrics. 2014;133(4):e1009–e1014.
  14. Son MB, Gauvreau K, Burns JC, et al. Infliximab for intravenous immunoglobulin resistance in Kawasaki disease: a retrospective study. J Pediatr. 2011;158(4):644–649.e1.
  15. Takahashi K, Oharaseki T, Yokouchi Y. Update on etio and immunopathogenesis of Kawasaki disease. Curr Opin Rheumatol. 2014;26(1):31–36.
  16. Terai M, Shulman ST. Prevalence of coronary artery abnormalities in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but independent of salicylate dose. J Pediatr. 1997;131(6):888–893.
  17. Tremoulet AH, Jain S, Jaggi P, et al. Infliximab for intensification of primary therapy for Kawasaki disease: a phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2014;383(9930):1731–1738.
  18. Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79–85.