КОНСУЛЬТАНТ

ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5 ТИПУ
ПРИ ЛЕГЕНЕВІЙ АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Скорочений виклад

S. L. Archer, E. D. Michelakis
N Engl J Med 2009;361(19):1864-1871

Клінічний випадок: 46-річну жінку госпіталізовано з приводу прогресуючої задишки при навантаженні і повторних епізодів синкопе, які виникали при навантаженні. Венозний тиск, виміряний на яремній вені, становить 16 см водного стовпчика, наявні також помірні периферичні набряки. При аускультації виявляється виражений легеневий компонент другого тону серця і голосистолічний шум тристулкової недостатності інтенсивністю 2/6. При ехокардіографії виявили середньої вираженості дилятацію правого шлуночка і правого передсердя, систолічну дисфункцію правого шлуночка і з використанням допплерівського методу оцінили, що систолічний тиск у правому шлуночку становить приблизно 100 мм рт. ст. Пацієнтці виконали катетеризацію серця: середній тиск у правому передсерді — 13 мм рт. ст., тиск у легеневій артерії — 80/40 мм рт. ст. (середній 58), середній тиск заклинювання в легеневих капілярах — 10 мм рт. ст. і серцевий викид — 5 л/хв. Результати додаткових досліджень, які були спрямовані на виявлення причин вторинної легеневої гіпертензії чи асоційованих станів, нічого не дали, і пацієнтці встановили діагноз ідіопатичної легеневої артеріальної гіпертензії. Під час катетеризації серця було виконано пробу з інгаляцією оксиду азоту і тиск у легеневій артерії при цій пробі не знижувався. Рекомендували лікування силденафілом.

Клінічна проблема

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) — це захворювання легеневого судинного русла, яке діагностують, коли є одночасно підвищення середнього тиску в легеневій артерії (>25 мм рт. ст. у спокої чи >30 мм рт. ст. при навантаженні) і тиск заклинювання в легеневих капілярах становить менше 15 мм рт. ст. Такий діагноз також вимагає того, щоб було виключено причини вторинної легеневої гіпертензії, такі як захворювання легень, гіпоксія, тромбоемболія легеневої артерії, а також ураження міокарда лівого шлуночка чи клапанів. Легенева артеріальна гіпертензія може траплятись у досить рідкісній ідіопатичній формі (при якій 10% випадків є сімейними), але частіше асоціюється з іншими станами, такими як захворювання сполучної тканини, вроджені захворювання серця, аорто-легеневе захворювання, інфекція ВІЛ, а також застосуванням анорексигенів. ВООЗ адаптувала систему функціональної класифікації за NYHA, щоб її можна було використовувати при класифікації симптомів у пацієнтів із легеневою гіпертензією (таблиця 1).

Таблиця 1. Функціональна класифікація
легеневої артеріальної гіпертензії за ВООЗ
Клас Опис
І Відсутні обмеження звичайної фізичної активності; стандартна фізична активність не викликає посилення задишки, втому, біль у ділянці грудної клітки чи пресинкопе
ІІ Незначне обмеження фізичної активності; у спокої дискомфорту немає, але звичайна фізична активність викликає посилення задишки, втому, біль у ділянці грудної клітки чи пресинкопе
ІІІ Виражене обмеження фізичної активності; у спокої дискомфорту немає, але мінімальна ординарна активність викликає посилення задишки, втому, біль у ділянці грудної клітки чи пресинкопе
IV Нездатність виконувати будь-яку фізичну активність і можливі ознаки правошлуночкової недостатності; задишка, втома чи те й інше можуть бути наявні у спокої, і симптоми посилюються практично будь-якою фізичною активністю

Хоч ідіопатична легенева артеріальна гіпертензія (ІЛГ) трапляється досить рідко, цей синдром завдячує широкому застосуванню ехокардіографії виявляють усе частіше при асоціації з іншими станами. У національних базах даних Франції та Шотландії повідомляють про частоту ЛАГ 2,4 випадку і 7,1 випадку на 1 млн. осіб на рік відповідно і про поширеність 15 і 26–52 випадки на 1 млн. відповідно. Очікується, що поширеність ЛАГ зростатиме, оскільки тепер визнано, що ця патологія може бути наслідком шистосоміазу (імовірно, досить поширена причина легеневої гіпертензії у світі) і гемоглобінопатій, і рання діагностика цих захворювань поліпшується. Прогноз пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією останніми роками поліпшився; 1-річне виживання тепер становить приблизно 85%, тоді як у 1980-х роках цей показник становив приблизно 68%.

Патофізіологія та ефект лікування

Причина легеневої артеріальної гіпертензії невідома, хоча ранньою ознакою цього захворювання є ендотеліальна дисфункція в легеневих артеріях і артеріолах. Легенева артеріальна гіпертензія може відображати подвійний вплив — генетичних порушень і додаткових факторів, таких як препарати, віруси чи токсини. Ендотеліальна дисфункція асоціюється з вазоконстрикцією, яка є наслідком дисбалансу між вазодилятаторами, що виробляються ендотелієм (такими як оксид азоту і простациклін), і вазоконстрикторами (такими як ендотелін-1 і тромбоксан). Із прогресуванням легеневої артеріальної гіпертензії відбувається судинне ремоделювання, яке характеризується проліферативним і антиапоптичним станом клітин у межах судинної стінки (гладком’язові клітини, фібробласти та ендотеліальні клітини), і цей процес нагадує неоплазію. Клони ендотеліальних клітин проліферують і призводять до формування плексиформних уражень, що є патанатомічною ознакою цього стану, тоді як гладком’язові клітини і міофібробласти проліферують і спричиняють гіпертрофію медії і гіперплазію адвентиції. Комбінація таких патологічних процесів, як порушення структури позаклітинного матриксу при активації еластази, інфільтрація запальними клітинами і тромбоз in situ, призводить до зменшення площі поперечного перерізу маленьких легеневих артерій і збільшення жорсткості великих легеневих артерій, зростання післянавантаження на правий шлуночок і, врешті-решт, до правобічної серцевої недостатності.

Двома важливими патофізіологічними ознаками легеневої артеріальної гіпертензії (рисунок 1) є зменшене продукування оксиду азоту ендотелієм і підвищення експресії та активності фосфодіестерази 5 типу у гладком’язових клітинах легеневої артерії та міокарді правого шлуночка. Оксид азоту активує розчинну гуанілатциклазу, яка стимулює вироблення циклічного гуанозинмонофосфату, а фосфодіестераза 5 типу гідролізує циклічний гуанозинмонофосфат. Обидва процеси, а саме, зменшене продукування оксиду азоту і зростання активності фосфодіестерази 5 типу, призводять до зниження рівнів циклічного гуанозинмонофосфату, що, своєю чергою, збільшує кількість внутрішньоклітинного кальцію і калію, сприяє вазоконстрикції, проліферації гладком’язових клітин і підвищенню резистентності до апоптозу.

img 1

Рисунок 1. Ефекти інгібіторів фосфодіестерази 5 типу при легеневій артеріальній гіпертензії.

Комбінований ефект інгібіторів фосфодіестерази 5 типу на правий шлуночок і легеневу артерію (посилення скоротливості правого шлуночка і зниження післянавантаження на правий шлуночок) може мати переваги над препаратами, які впливають лише на легеневу артерію. Оскільки протеїнкіназа G (PKG) набагато менш поширена в міокарді порівняно з судинним руслом і активність PKG ще більше знижується при гіпертрофії правого шлуночка, основним ефектом інгібіторів фосфодіестерази 5 типу є опосередковане через циклічний гуанозинмонофосфат інгібування протеїнкінази А (подібний до мілринону ефект, який посилює скоротливість правого шлуночка). На противагу цьому, у гладком’язових клітинах легеневої артерії ефекти інгібіторів фосфодіестерази 5 типу опосередковуються через PKG та її множинні мішені, що приводить до вазодилятації, зменшення проліферації клітин і посилення апоптозу. Ці комбіновані ефекти знижують резистентність легеневого судинного русла.

BKCa — чутливий до кальцію калієвий канал високої провідності; ГМФ — гуанозинмонофосфат; ФДЕ-3 — фосфодіестераза 3 типу; ФДЕ-5 — фосфодіестераза 5 типу; СР — саркоплазматичний ретикулум.

Мета терапії при легеневій артеріальній гіпертензії включає сприяння вазорелаксації, пригнічення клітинної проліферації та індукування апоптозу в межах стінки легеневої артерії. Крім того, оскільки ЛАГ асоціюється з правобічною серцевою недостатністю, ще однією метою терапії, як і в пацієнтів із лівошлуночковою недостатністю, є збільшення серцевого викиду через зниження післянавантаження (резистентності легеневого судинного русла) і посилення шлуночкової інотропії. При лікуванні ЛАГ виникає унікальна ситуація, коли поєднується відносно фіксована висока резистентність легеневого судинного русла і нормальне системне судинне русло, тому терапія неселективним вазодилятатором збільшує ризик виникнення гіпотензії внаслідок системної вазодилятації, яка не може бути компенсована зростанням правошлуночкового викиду, і наслідком може стати серцево-судинний колапс. Ідеальні методи лікування легеневої артеріальної гіпертензії повинні знижувати резистентність легеневого судинного русла, не впливати на системну циркуляцію і посилювати правошлуночкову інотропію. Уже ідентифіковано молекулярні порушення, які в майбутньому потенційно можуть стати цілями для лікування, однак тепер інгібування фосфодіестерази 5 типу відповідає багатьом вимогам для ідеального методу лікування.

Обґрунтуванням для застосування інгібіторів фосфодіестерази 5 типу при легеневій артеріальній гіпертензії є посилення шляху циклічного гуанозинмонофосфату. Інгібуючи гідроліз циклічного гуанозинмонофосфату, препарати цього класу підвищують його рівні, унаслідок чого виникають вазодилятаторні, антипроліферативні та проапоптичні ефекти, які можуть викликати реверсію ремоделювання легеневих артерій. У системних судинах фосфодіестераза 5 типу експресована на мінімальних рівнях (за винятком циркуляторного русла пеніса), що пояснює відносну селективність інгібіторів фосфодіестерази 5 типу стосовно легеневого циркуляторного русла. Крім того, є докази, що інгібітори фосфодіестерази 5 типу можуть безпосередньо посилювати скоротливість правого шлуночка шляхом опосередкованого через циклічний гуанозинмонофосфат інгібування фосфодіестерази 3 типу (рисунок 1).

Інгібітор фосфодіестерази 5 типу силденафіл (Реваціо) був схвалений для лікування легеневої артеріальної гіпертензії FDA (США) і Європейською агенцією з препаратів (EMEA) у 2005 році. Тадалафіл (Адцирка) отримав схвалення FDA для цього медичного показання у 2009 році. Третій препарат із цього класу, варденафіл, ще не отримав схвалення для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Силденафіл переважно інгібує фосфодіестеразу 5 типу і дуже незначною мірою інгібує також фосфодіестеразу 6 і 1 типу. Одна доза силденафілу (100 мг), призначена пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, викликає рівень препарату у плазмі 1,2 мкмоль/л, і цей рівень також інгібує фосфодіестеразу 1 типу, регуляція якої також підвищена при легеневій артеріальній гіпертензії. Деякі зі сприятливих ефектів силденафілу можуть бути опосередковані через інгібування фосфодіестерази 1 типу і, як наслідок, через антипроліферативні ефекти зростання рівня циклічного АМФ.

Експресія фосфодіестерази 5 типу у правому шлуночку і легенях дорослих людей пригнічена. Однак у пацієнтів із легеневою гіпертензією відбувається індукція фосфодіестерази 5 типу в маленьких легеневих артеріях і міоцитах правого шлуночка, що, ймовірно, є наслідком реактивації фетального пакета генів. У невеликому дослідженні на тваринах, в якому порівнювали оральний силденафіл (75 мг) з інгаляціями оксиду азоту, виявлено, що два втручання викликали подібне зниження середнього тиску в легеневій артерії. однак лише силденафіл приводив до зростання серцевого викиду, що може вказувати на посилення скоротливості правого шлуночка. Пізніше цю знахідку підтвердили в людей, в яких безпосередньо вимірювали скоротливість правого шлуночка. Індуковане силденафілом зростання рівня циклічного гуанозинмонофосфату в гіпертрофованому міокарді правого шлуночка (але не в нормальному лівому шлуночку, де регуляція фосфодіестерази 5 типу перебуває на мінімальному рівні) приводить до інгібування фосфодіестерази 3 типу і посилення скоротливості правого шлуночка подібно до того, як це викликає мілринон (рисунок 1).

Клінічні докази

Позитивний ефект силденафілу при легеневій артеріальній гіпертензії був засвідчений у рандомізованому дослідженні SUPER (the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension). У цьому дослідженні 278 пацієнтів (39% мали ЛАГ ІІ ФК за ВООЗ і 58% — ІІІ ФК) отримували плацебо або силденафіл (20, 40 або 80 мг орально три рази на день) протягом 12 тижнів. Середнє скориговане за плацебо зростання дистанції, яку пацієнт проходив за 6 хвилин (первинна кінцева точка дослідження), для трьох доз силденафілу становило 45, 46 і 50 метрів відповідно. Вихідна дистанція, яку пацієнти проходили за 6 хвилин на момент залучення в дослідження, становила від 339 до 347 метрів. Середнє зниження резистентності легеневого судинного русла склало 171, 192 і 310 дин x с x см-5 відповідно. В однорічному дослідженні, яке стало продовженням цього дослідження і в якому силденафіл призначали в дозі 80 мг три рази на день, також виявили тривале зростання середньої дистанції, яку пацієнт проходив за 6 хвилин (на 51 м).

Тадалафіл оцінювали в 16-тижневому рандомізованому дослідженні PHIRST (the Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil). У дослідження залучили 405 пацієнтів (які або не отримували бозентан, або отримували цей препарат, і практично всі пацієнти мали ЛАГ ІІ або ІІІ ФК за ВООЗ). Дози препарату 2,5, 10, 20 і 40 мг порівнювали з плацебо. Лише в пацієнтів, які отримували дозу 40 мг, відзначили суттєве поліпшення первинної кінцевої точки, а саме, скоригованої за плацебо дистанції, яку пацієнт проходив за 6 хвилин (на 33 м). У пацієнтів, які не отримували бозентан, зростання дистанції, яку проходили пацієнти, було більш вираженим, ніж у пацієнтів, які отримували цей препарат (44 м порівняно з 23 м). Тадалафіл не змінював у пацієнтів функціональний клас ЛАГ за ВООЗ, але дещо подовжував час до настання клінічного погіршення.

Клінічне застосування

Пацієнтів, які є кандидатами для лікування інгібітором фосфодіестерази 5 типу, повинен уважно оцінити щодо клінічного стану спеціаліст, який є експертом у лікуванні легеневої гіпертензії. Важливою складовою такої оцінки є катетеризація серця. Під час катетеризації проводять тест із селективним вазодилятатором легеневого судинного русла інгаляційним оксидом азоту, який дає змогу оцінити пацієнта щодо наявності зворотної вазоконстрикції легеневих артерій і артеріол. Якщо виявляють зворотну вазоконстрикцію, то це свідчить про відносно добрий прогноз і вказує на те, що пацієнт може отримати користь від застосування блокатора кальцієвих каналів. Пацієнти з легеневою гіпертензією також повинні пройти детальну оцінку стосовно вторинних причин цієї патології. Хоча є деякі дослідження, які свідчать, що інгібітори фосфодіестерази 5 типу можуть бути корисними в пацієнтів із вторинною легеневою гіпертензією, FDA не схвалила ці препарати для такого застосування і докази на підтримку такого застосування обмежені.

Силденафіл і тадалафіл обидва показані для застосування в пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, які мають симптоми від легких до помірно тяжких (ІІ або ІІІ ФК за ВООЗ). На підставі критеріїв виключення, які використовувались у дослідженнях SUPER і PHIRST, немає доказів на підтримку застосування цих препаратів у пацієнтів з тяжкими симптомами (ФК IV за ВООЗ; дистанція, яку пацієнт проходив за 6 хвилин, <100 м) чи в пацієнтів, які є відносно безсимптомними (ФК I за ВООЗ; дистанція, яку пацієнт проходив за 6 хвилин, >450 м).

У клінічній практиці при легеневій артеріальній гіпертензії застосовують кілька альтернатив інгібіторам фосфодіестерази 5 типу. Пацієнти, які під час катетеризації засвідчили клінічно значущу відповідь на гострий тест із вазодилятатором, можуть мати користь від призначення блокатора кальцієвих каналів. Інші препарати, які використовують у пацієнтів із легкими чи середньої тяжкості симптомами, включають оральні антагоністи ендотелінових рецепторів бозентан, ситакссентан та амбрисентан, інгаляційний аналог простацикліну ілопрост і підшкірний аналог простацикліну трепростиніл. У пацієнтів із тяжкими симптомами (ФК IV) перевагу віддають внутрішньовенним епопростенолу чи трепростинілу. Хоча невідомо, який препарат у вигляді монотерапії є оптимальним, малоймовірно, щоб фармкомпанії проспонсорували безпосереднє порівняльне дослідження між нині схваленими препаратами для лікування ЛАГ.

Із двох нині схвалених для застосування при ЛАГ інгібіторів фосфодіестерази 5 типу триваліший досвід є для силденафілу, ніж для тадалафілу, крім того, дані з досліджень SUPER і PHIRST свідчать, що силденафіл дещо ефективніший. Перевагою тадалафілу є те, що його призначають 1 раз на день.

І FDA, і EMEA рекомендують, щоб силденафіл застосовувався в дозі 20 мг три рази на день. Ця рекомендація базується на результатах дослідження SUPER, в якому позитивний ефект силденафілу стосовно дистанції, яку пацієнт проходив за 6 хвилин, не залежала від дози. Однак ефект на гемодинамічні параметри був дозозалежним і посилювався при дозах 40 і 80 мг. Крім того, дослідження титрування дози свідчать про покрокове поліпшення функціональної спроможності пацієнтів при добових дозах силденафілу принаймні до 225 мг. Тому у своїй практиці ми починаємо лікування таких пацієнтів із дози 20 мг 3 рази на день і збільшуємо її кожні 2 тижні до максимальної 80 мг 3 рази на день або доки не виникнуть побічні ефекти, що обмежують дозу (переважно біль голови, закладеність носа чи диспепсія).

Дозу силденафілу не треба коригувати в пацієнтів, які мають легку чи середньої тяжкості ниркову чи печінкову дисфункцію. І навпаки, дозу тадалафілу в таких пацієнтів рекомендують зменшувати до 20 мг один раз на день.

Пацієнти, які отримують лікування інгібітором фосфодіестерази 5 типу, повинні регулярно обстежуватись у клініці, яка має досвід лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Хоча при моніторингу терапії інгібітором фосфодіестерази 5 типу жодні специфічні тести не потрібні (наприклад, не треба перевіряти печінкові ферменти, як при терапії бозентаном), у своїй практиці ми щороку повторюємо гемодинамічну оцінку і контролюємо функціональну спроможність за допомогою дистанції, яку пацієнт проходить за 6 хвилин, і тредміл-тесту. Також ми це робимо, коли змінюються симптоми чи медикаменти.

Середня вартість одного року лікування силденафілом у США (20 мг три рази на день) становить приблизно $13000; для порівняння: вартість одного року лікування бозентаном становить $40000.

Побічні ефекти

Рандомізовані клінічні дослідження силденафілу й тадалафілу дають змогу оцінити побічні ефекти, які асоціюються з лікуванням цими препаратами. У дослідженні SUPER найпоширенішими побічними ефектами при дозі силденафілу 20 мг 3 рази на день були біль голови (46% порівняно з 39% при плацебо), диспепсія (13% порівняно з 7%), приплив крові до обличчя (10% порівняно з 4%) і носові кровотечі (9% порівняно з 1%) (рисунок 2). Побічні ефекти тадалафілу подібні до побічних ефектів силденафілу.

img 2

Рисунок 2. Терапевтичні і побічні ефекти силденафілу при легеневій артеріальній гіпертензії.

Сприятливі і небажані ефекти силденафілу можна передбачити на основі розподілу у тканинах його цільового ферменту, фосфодіестерази 5 типу, а також позацільових ефектів цього препарату на деякі інші фосфодіестерази. Переважна активність силденафілу в кавернозних м’язах і артеріях статевого члена і легеневому судинному руслі висока, що відображає високу базальну експресію фосфодіестерази 5 типу в цих тканинах. При легеневій артеріальній гіпертензії індукується експресія фосфодіестерази 5 типу в легеневому судинному руслі і відбувається нова експресія фосфодіестерази 5 типу в гіпертрофованих міоцитах правого шлуночка, що дає змогу силденафілу селективно діяти в міокарді правого шлуночка і легеневому циркуляторному руслі, чинячи сприятливі і відносно селективні ефекти. Силденафіл може безпосередньо інгібувати фосфодіестерази 6 типу в сітківці, змінюючи сприйняття кольору, і цей препарат може непрямим чином інгібувати фосфодіестерази 3 типу у правому щлуночку, посилюючи його скоротливість. Побічні ефекти наведено зліва; це, властиво, ті ефекти, про які найчастіше повідомляли у клінічних дослідженнях і постмаркетингових дослідженнях. Побічні ефекти є відображенням опосередкованих через циклічний гуанозинмонофосфат ефектів на системне судинне русло та інші типи м’язів.

ФДЕ-1 — фосфодіестераза 1 типу; ФДЕ-3 — фосфодіестераза 3 типу; ФДЕ-5 — фосфодіестераза 5 типу; ФДЕ-6 — фосфодіестераза 6 типу.

Найчастіше при застосуванні інгібіторів фосфодіестерази 5 типу лікарі побоюються виникнення гіпотензії. Ризик виникнення гіпотензії клінічно значущий перш за все тоді, коли ці препарати застосовуються разом із нітратами, оскільки індуковане нітратами зростання рівня циклічного гуанозинмонофосфату потенціюється і підтримується інгібуванням фосфодіестерази 5 типу. Така комбінація може призвести до тяжкої рефрактерної гіпотензії. Тому нітрати не можна застосовувати в комбінації з силденафілом чи тадалафілом. Якщо пацієнт має низький системний тиск, то доцільно зменшити початкову дозу цих препаратів.

У пацієнтів, яких лікували силденафілом із приводу еректильної дисфункції, повідомляли про проблеми з зором (змінене сприйняття кольору, підвищена чутливість до світла, розмитість зору). Вважають, що це може бути пов’язано з інгібуванням у сітківці фосфодіестерази 6 типу. У пацієнтів, які отримували силденафіл у дозі 80 мг 3 рази на день з приводу ЛАГ, частота виникнення таких побічних ефектів становила 7%.

Питання, щодо яких зберігається невизначеність

У дослідженнях SUPER і PHIRST вивчали застосування силденафілу і тадалафілу майже виключно в пацієнтів із функціональним класом ІІ чи ІІІ за ВООЗ. Отже, ще не визначено, чи ці препарати чинять сприятливий ефект у пацієнтів із функціональними класами І і IV. EMEA схвалила силденафіл лише для застосування в пацієнтів із ФК ІІІ, тоді як схвалення FDA не містить обмежень щодо ФК за ВООЗ.

Якщо в пацієнта не виявляють адекватної реакції на призначення інгібітору фосфодіестерази 5 типу, то залишається можливість перейти на інший препарат або спробувати комбіновану терапію. На сьогодні є досить мало даних стосовно комбінованої терапії. У невеликих короткотривалих дослідженнях комбінація силденафіл плюс інгаляційний ілопрост чинила аддитивні вазодилятаторні ефекти на легеневе судинне русло. У невеликих дослідженнях, у яких не застосовували плацебо, комбінація силденафілу (50 мг три рази на день) із трепростинілом, епопростенолом чи інгаляційним ілопростом була безпечною і чинила певні аддитивні сприятливі ефекти. На сьогодні ще немає даних стосовно застосування комбінації силденафілу з антагоністами ендотелінових рецепторів.

У клінічній практиці ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію найчастіше імітує вторинна легенева гіпертензія, яка стала наслідком діастолічної дисфункції лівого шлуночка. У деяких пацієнтів помилково встановлюється діагноз легеневої артеріальної гіпертензії, коли наявна вторинна легенева гіпертензія, і призначають їм специфічне лікування. У двох клінічних дослідженнях призначення пацієнтам із серцевою недостатністю і вторинною легеневою гіпертензією антагоністів рецепторів ендотеліну асоціювалося з клінічним погіршенням у ранньому періоді після ініціації лікування. Отже, необхідно бути обережним, застосовуючи препарати, які досліджувались у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, у ширшого спектра пацієнтів із вторинною легеневою гіпертензією, в яких прихована дисфункція лівого шлуночка може погіршитися в разі призначення вказаного лікування. Однак попередні дані стосовно силденафілу свідчать, що цей препарат може бути безпечним і навіть чинити сприятливі ефекти в пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка.

Клінічні рекомендації

Рекомендації щодо лікування пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, які базуються на доказах, треба інтерпретувати обережно, оскільки проведені дотепер клінічні дослідження були короткими (<4 місяців) і, на відміну від досліджень пацієнтів із лівошлуночковою дисфункцією, у своїй більшості не включали виживання як кінцеву точку. У недавньому метааналізі зроблено висновок, що жоден з існуючих методів оральної терапії легеневої артеріальної гіпертензії не чинить жодного ефекту на виживання таких пацієнтів.

У консенсусному документі, опублікованому експертами (ААС і АКК) з цього питання в 2009 році, рекомендують застосовувати або силденафіл, або антагоністи рецепторів ендотеліну як терапію першої лінії в пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, які мають функціональний клас за ВООЗ ІІ чи ІІІ. Лікування парентеральними простаноїдами треба ініціювати у пацієнтів з ФК IV за ВООЗ, оскільки ці препарати поліпшують загалом дуже поганий короткотерміновий прогноз у таких пацієнтів.

Рекомендації

Щодо випадку, представленого на початку цієї статті, то ми не стали б застосовувати блокатор кальцієвих каналів у цієї пацієнтки, яка має ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію ІІ ФК за ВООЗ, оскільки під час катетеризації легенева гіпертензія не зреагувала на інгаляційний оксид азоту. Наш перший вибір специфічного лікування — це силденафіл у дозі 20 мг 3 рази на день (зі збільшенням дози кожні 2 тижні до максимальної дози 80 мг 3 рази на день, але залежно від виникнення побічних ефектів, щоб досягти полегшення симптомів). Ми також додали б до лікування варфарин (хоча й відсутні дані рандомізованих досліджень щодо непрямих антикоагулянтів при ЛАГ) і діуретики. Якщо би стан цієї пацієнтки погіршувався при застосуванні силденафілу, ми додали б інгаляційний ілопрост чи внутрішньовенний епопростенол.

Підготувала Ольга Сікорська