РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Вальсартан*, зниження артеріального тиску
ТА С-реактивний білок: основне повідомлення про дослідження Val-MARC

Скорочений виклад

P. M. Ridker, E. Danielson, N. Rifai, R. J. Glynn від імені дослідників Val-MARC
Hypertension 2006;48:73-79

Незважаючи на наявність великої кількості антигіпертензивних медикаментів, відсоток пацієнтів із контрольованою гіпертензією залишається низьким і частота асоційованих із гіпертензією серцево-судинних подій продовжує збільшуватись. Відзначаючи цей аспект, у недавніх рекомендаціях JNC-7 для поліпшення лікування гіпертензії пропонується використовувати різноманітні стратегії, включаючи акцент на корекції стилю життя і модифікації дієти, а також рекомендацію застосовувати тіазидні діуретики у схемах із багатьох препаратів. У рекомендаціях JNC-7 також відзначено, що пацієнти із 2 стадією гіпертензії (артеріальний тиск ≥160/100 мм рт. ст.) для досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ) очевидно потребуватимуть ≥ 2 антигіпертензивних медикаментів і тому в цій групі високого ризику рекомендують ініціювати агресивну терапію із застосуванням більш як одного препарату. Для багатьох таких пацієнтів початкова терапія включає тіазидний діуретик у комбінації з інгібітором ренін-ангіотензинової системи.

На доповнення до його впливу на АТ ангіотензин ІІ також є прозапальним медіатором, і експериментальні дослідження свідчать, що блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) можуть мати додаткові протизапальні властивості. Вивчаючи цю концепцію, кілька невеликих клінічних досліджень засвідчили, що БРА знижують у плазмі рівні біомаркерів запалення, таких як високочутливий С-реактивний білок (СРБ). Нещодавно також було засвідчено, що СРБ має здатність посилювати регуляцію рецепторів ангіотензину типу 1, і це йде в унісон із висунутою концепцією.

Ці спостереження мають потенціальне клінічне значення, оскільки підвищені рівні високочутливого СРБ (вчСРБ) часто виявляють в осіб, що мають високий ризик інфаркту міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті. Крім того, у нашій попередній роботі нам вдалося засвідчити, що вчСРБ і артеріальний тиск взаємодіють між собою, визначаючи ризик майбутніх судинних подій, особливо в пацієнтів із 2 стадією гіпертензії, а також те, що рівні вчСРБ дають змогу передбачити виникнення гіпертензії в осіб, які на даний час є нормотензивними. Однак є суперечливі думки щодо того, чи саме по собі зниження АТ знижує рівні СРБ, і тому невідомо, чи будь-які постульовані ефекти БРА на рівні вчСРБ є незалежними від зниження АТ, чи вони просто відображають зниження системного АТ.

Щоб безпосередньо дослідити ці питання, ми рандомізовано розподілили 1668 пацієнтів із 2 стадією гіпертензії на лікування самим вальсартаном (320 мг) чи комбінацією вальсартан/гідрохлортіазид (ГХТЗ; 320 мг /12,5 мг) на період 6 тижнів. На доповнення до оцінки основних кінцевих точок, таких як вчСРБ і рівні АТ, у кінці 6-тижневого періоду лікування за всіма учасниками стежили упродовж додаткового 6-тижневого періоду, протягом якого в обох групах дозволяли додатково застосовувати 12,5 мг ГХТЗ для досягнення цільового АТ.

МЕТОДИ

Дослідження Val-MARC (the Valsartan-Managing blood pressure Aggressively and evaluating Reductions in hsCRP) було проспективним дослідженням, мета якого полягала в порівнянні ефективності самого вальсартану порівняно з комбінацією вальсартан плюс ГХТЗ у ролі початкового лікування пацієнтів із 2 стадією гіпертензії, щоб оцінити будь-який ефект цих двох режимів лікування на зміну рівнів вчСРБ у плазмі і визначити, чи будь-який виявлений вплив лікування на вчСРБ був залежним чи незалежним від зниження АТ.

Val-MARC було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим дослідженням, яке проводилось у США між січнем 2004 і червнем 2005 року. У дослідження включали чоловіків і жінок віком від 18 до 75 років, які мали 2 стадію гіпертензії. У цьому дослідженні 2 стадія гіпертензії визначалась як систолічний АТ ≥160 мм рт. ст. чи діастолічний АТ ≥100 мм рт. ст.

З міркувань безпеки в дослідження не включали пацієнтів, у яких систолічний АТ перевищував 185 мм рт. ст. чи діастолічний АТ — 109 мм рт. ст. Також не включали пацієнтів, якщо вони отримували інгібітор АПФ, БРА чи антагоніст альдостеронових рецепторів протягом 3 місяців перед рандомізацією або тіазидний діуретик протягом місяця перед рандомізацією. Унаслідок відомих ефектів статинів на рівні вчСРБ не дозволялось ініціювати чи змінювати дозу ліпідознижуючих препаратів протягом періоду дослідження.

Загалом скринінг у дослідження Val-MARC пройшли 2390 пацієнтів, з яких було включено 1668 пацієнтів. У пацієнтів брали зразок крові для оцінки рівня вчСРБ, після чого їм рандомізовано призначали або 160 мг вальсартану один раз на день, або комбінацію вальсартан/ГХТЗ (160/12,5 мг) один раз на день на початковий 2-тижневий період (рис. 1). Через 2 тижні пацієнти повертались в амбулаторні клініки і їм збільшували дози препаратів — відповідно до 320 мг вальсартану один раз на день або 320/12,5 мг вальсартану/ГХТЗ один раз на день. Учасники отримували ці дози до кінця 6-тижневого періоду, після чого у них повторно брали аналіз крові на визначення рівня вчСРБ (первинна кінцева точка, маркер запалення) і повторно стандартизовано визначали АТ (первинна кінцева точка, артеріальний тиск). Якщо після 6 тижнів лікування АТ не був контрольований, в обох групах дозволяли додатково застосовувати ГХТЗ у дозі 12,5 мг до кінця 12-тижневого періоду дослідження, після чого знову визначали рівень вчСРБ і рівень АТ. Рівні вчСРБ визначали в центральній лабораторії.

img 1

РЕЗУЛЬТАТИ

Дві групи дослідження не відрізнялися щодо віку, статі, етнічності, статусу куріння, ожиріння, початкових рівнів АТ, хоча діабет був більш поширеним у групі монотерапії вальсартаном (11,3%) порівняно з групою комбінованої терапії (8,3%).

Первинна кінцева точка артеріального тиску

Серед учасників, які первинно отримували лікування лише вальсартаном, медіана змін систолічного АТ на 6 тижні становила –18 мм рт. ст., тоді як медіана змін діастолічного АТ —
–9 мм рт. ст. Як і очікувалось, серед учасників, які первинно отримували лікування комбінацією вальсартан/ГХТЗ, виявили суттєво більш виражене зниження як систолічного, так і діастолічного АТ (відповідно –25 і –14 мм рт. ст.; обидва показники Р між групами <0,001; рис. 2). Більш виражена ефективність комбінованого лікування спостерігалась уже через 2 тижні, і це стосувалось як систолічного (–14 порівняно з –21 мм рт. ст.; р < 0,001), так і діастолічного АТ (–8 порівняно з –12 мм рт. ст.; р < 0,001). Через 6 тижнів лікування пропорція пацієнтів, які досягли цільових рівнів АТ <140/90 мм рт. ст., становила 32 і 48% відповідно у групах вальсартану і вальсартану/ГХТЗ (<0,001). Відмінності в ефективності між двома режимами лікування були подібними у чоловіків і жінок, а також серед різних етнічних груп. Через 12 тижнів лікування, коли в обох групах дослідники на свій розсуд додавали до лікування 12,5 мг ГХТЗ, пропорції пацієнтів, які досягли цільових рівнів АТ, становили відповідно 42 і 52%.

img 2

Таблиця 1. Первинна кінцева точка біомаркера запалення:
медіана змін вчСРБ від моменту рандомізації до 6 тижня спостереження в динаміці

Вальсартан Вальсартан/ГХТЗ Показник Р
Геометричне середнє
Вихідний рівень 2,11 2,07
6 тиждень 1,90 2,09
Медіана
Вихідний рівень 2,17 2,09
6 тиждень 1,98 2,15
Медіана змін, мг/л –0,12 +0,05 <0,001
Медіана змін, % –8,9 +4,4 <0,001

Первинна кінцева точка маркерів запалення

У таблиці 2 підсумовано результати стосовно змін первинної кінцевої точки вчСРБ після 6 тижнів лікування. Серед учасників, які отримували монотерапію вальсартаном, медіана змін вчСРБ становила –0,12 мг/л порівняно з +0,05 мг/л серед учасників, які отримували комбінацію вальсартан/ГХТЗ. Відмінність між групами становила 13,3% (р < 0,001). Відмінність між групою монотерапії вальсартаном і групою комбінованого лікування в термінах зниження вчСРБ була високозначущою (р < 0,001), незважаючи на той факт, що зниження АТ було більш вираженим у групі комбінованого лікування. Рандомізація на монотерапію вальсартаном спричинила нижчі рівні вчСРБ, коли аналізи стратифікували за віком, статтю, етнічністю, статусом щодо куріння, індексом маси тіла, діабетом, а також застосуванням чи незастосуванням супутніх медикаментів. Медіана змін вчСРБ, які виявили у групі монотерапії вальсартаном серед тих, хто отримував супутню терапію статином, за величиною була принаймні такою ж, як і в усій групі, що отримувала монотерапію.

Виявлені дані про те, що монотерапія вальсартаном викликала зниження рівнів вчСРБ, тоді як застосування комбінації вальсартан/ГХТЗ їх не знижувало, дають змогу припустити, що виявлені ефекти не пов’язані з самим по собі зниженням АТ. Щоб докладніше дослідити це питання, ми обчислили коефіцієнти кореляції за Спіерманом між змінами вчСРБ і змінами АТ через 6 і 12 тижнів як у загальній когорті, так і окремо відповідно до призначеного лікування. Як засвідчено у таблиці 2, пропорція варіації змін вчСРБ, які можна було пояснити змінами АТ, становила <1% незалежно від того, яку групу оцінювали.

Таблиця 2. Коефіцієнти кореляції Спіермана між змінами вчСРБ
і змінами артеріального тиску на 6 тижні і 12 тижні

Зміна вчСРБ Зміна систолічного АТ Зміна діастолічного АТ Зміна пульсового тиску
Шість тижнів
Уся когорта –0,052 –0,069 –0,005
Вальсартан –0,033 –0,015 –0,032
Вальсартан/ГХТЗ –0,020 –0,074 +0,049
Дванадцять тижнів
Уся когорта –0,055 –0,028 –0,050
Вальсартан –0,056 +0,029 –0,099
Вальсартан/ГХТЗ –0,050 –0,086 +0,002

Дані наведено для всієї когорти в кожній часовій точці, а також відповідно до розподілу на рандомізоване лікування.

Аналіз через 12 тижнів спостереження в динаміці

Відповідно до дизайну дослідження пацієнтам, яких було рандомізовано на монтерапію вальсартаном, з етичних міркувань дозволяли додавати до лікування 12,5 мг ГХТЗ на розсуд дослідників, якщо АТ через 6 тижнів лікування залишався неконтрольованим. Тому безпосередніх порівнянь змін вчСРБ між групами вальсартану і вальсартану/ГХТЗ після 6 тижнів лікування робити не можна. Однак щоб визначити, чи зберігається ефект монотерапії вальсартаном на рівень вчСРБ певний час, ми виконали аналіз у когорті з 224 пацієнтів, яким після 6 тижнів не додали до лікування ГХТЗ і в яких було отримано кров на аналіз через 12 тижнів. У цій групі рівні вчСРБ у плазмі через 12 тижнів лікування залишалися нижчими, ніж рівні до призначення лікування, і були подібними до рівнів, виявлених на 6 тижні. З цього можна зробити висновок, що ефект монотерапії вальсартаном на рівні вчСРБ може підтримуватися при лікуванні тривалий проміжок часу. Цікаво відзначити, що серед пацієнтів, яким первинно призначили монотерапію вальсартаном, але через 6 тижнів додали до лікування ГХТЗ (n = 385), те зниження рівня вчСРБ, яке було виявлене на 6 тижні, вже більше не спостерігалось на 12 тижні.

Профіль побічних ефектів

Частота побічних ефектів протягом періоду дослідження була низькою, її представлено за групами лікування у таблиці 3. Як і можна було очікувати для більш агресивного режиму лікування, у пацієнтів із групи вальсартан/ГХТЗ була вища частота повідомлень про запаморочення порівняно з групою монотерапії вальсартаном (Р = 0,002). Інших суттєвих відмінностей виявлено не було.

Таблиця 3. Побічні ефекти досліджуваного медикаменту (%)

Повідомлений побічний ефект Вальсартан Вальсартан/ГХТЗ Показник Р
Запаморочення 4,7 8,5 0,002
Біль голови 3,8 4,6 0,45
Втомлюваність 3.2 4,6 0,16
Синусит 1,9 2,2 0,72
Інфекція верхніх відділів дихальних шляхів 2,4 1,7 0,31
Артральгія 2,0 1,9 0,87
Нудота 1,6 2,4 0,21
Діарея 2,4 1,4 0,16
Біль у спині 1,4 2,0 0,34
Назофарингіт 1,9 1,3 0,34

ОБГОВОРЕННЯ

У цьому рандомізованому дослідженні монотерапії вальсартаном порівняно з комбінацією вальсартан/ГХТЗ у ролі початкового лікування при другій стадії гіпертензії ми виявили, що сам вальсартан суттєво знизив рівні вчСРБ через 6 тижнів лікування і цей ефект підтримувався протягом довшого періоду спостереження в динаміці. На противагу цьому, комбінація ГХТЗ з вальсартаном нейтралізувала вказаний ефект, і це спостереження було досить інтригуючим, оскільки у групі комбінованого лікування досягли суттєво вираженішого зниження АТ порівняно з монотерапією вальсартаном; ці ефекти були послідовними при аналізі всіх наперед визначених підгруп. У всій групі дослідження, а також у межах кожної гілки дослідження ми не виявили кореляції між змінами АТ і змінами рівнів вчСРБ. Таким чином, на підставі даних цього рандомізованого дослідження можна висунути гіпотезу, що монотерапія вальсартаном може знижувати ступінь запалення, причому цей вплив не залежить від ступеня зниження АТ.

Наші спостереження про здатність вальсартану знижувати рівні вчСРБ збігаються з попередніми даними, отриманими в багатьох невеликих дослідженнях, які свідчать, що блокада ангіотензинових рецепторів може чинити клінічно значущі протизапальні ефекти. Той факт, що це зниження рівня вчСРБ не пов’язане зі змінами АТ, також конкордатний з роботою, яка свідчить, що судинне запалення частково регулюється ренін-ангіотензиновою системою так само незалежно від тиску, а також що антагонізм до ангіотензину ІІ може модулювати атеросклеротичний процес. Ми також вбачаємо клінічний інтерес у тому, що зниження вчСРБ, асоційоване з монотерапією вальсартаном, було наявне не лише в усій когорті, а також серед пацієнтів, які отримували супутню терапію статином, а цей клас препаратів, як було засвідчено раніше, суттєво знижує рівні вчСРБ.

Ураховуючи той факт, що монотерапія вальсартаном знижує рівні вчСРБ, відсутність такого зниження серед пацієнтів, які отримували комбіноване лікування, свідчить про можливість того, що ГХТЗ може нейтралізувати вказаний ефект. Виконавши огляд літератури, ми не змогли знайти досліджень з адекватною статистичною потужністю, в яких би оцінювався ефект ГХТЗ на біомаркери запалення, хоча в одному з досліджень у пацієнтів, яких рандомізували на отримання ГХТЗ, не виявили зниження концентрації розчинної молекули-1 адгезії до судинних клітин чи макрофагального хемоатрактантного протеїну-1, тоді як виявили значуще зниження цих маркерів запалення серед пацієнтів, яких рандомізували на БРА. Хоча було доведено, що тіазидні діуретики є високоефективними антигіпертензивними середниками, відомо, що ГХТЗ підвищує резистентність до інсуліну і за певних обставин може призводити до негативних метаболічних змін, а також до зростання рівнів інгібітору-1 активатора плазміногену, а всі названі ефекти корелюють зі зростанням рівнів вчСРБ. І навпаки, було засвідчено, що БРА чинять сприятливі ефекти на різні компоненти метаболічного синдрому, а це відповідає асоціаціям між ангіотензином ІІ і резистентністю до інсуліну. Те, чи сам по собі ГХТЗ чинить негативний вплив на судинне запалення, потребує оцінки в майбутніх клінічних дослідженнях.

Важливо вказати на обмеження в дизайні нашого дослідження. Оскільки ми оцінювали пацієнтів із другою стадією гіпертензії, ми вважали неетичним мати в нашому дослідженні групу плацебо. Однак у багатьох раніше виконаних плацебо-контрольованих дослідженнях задокументовано, що рівні вчСРБ залишаються стабільними за відсутності втручання. Також, оскільки ми обмежили наше дослідження пацієнтами з другою стадією гіпертензії, наші дані не слід поширювати на інші популяції, в яких часто застосовують БРА. І все ж таки у дослідженні Val-HEFT, в яке включали пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, рандомізоване лікування вальсартаном знизило рівні вчСРБ, тоді як плацебо — ні.

Як повідомлено у звіті JNC-7, індивіди із другою стадією гіпертензії мають низький шанс досягти цільових рівнів АТ при монотерапії, навіть якщо вона поєднується зі змінами стилю життя і модифікацією дієти, тому як початкове лікування таким пацієнтам рекомендують схеми з кількох препаратів. У цьому контексті дані нашого дослідження забезпечують важливе підтвердження рекомендацій JNC-7; у цьому дослідженні, в яке включили 1668 пацієнтів із другою стадією гіпертензії і яких рандомізували на отримання монотерапії вальсартаном чи комбінації вальсартан/ГХТЗ, суттєво більш виражене зниження систолічного і діастолічного АТ було досягнуто у групі комбінованого лікування вже через 2 тижні після рандомізації, і ці відмінності персистували протягом усього періоду дослідження. Крім того, пропорція пацієнтів, які досягли цільових рівнів АТ, була суттєво вищою серед пацієнтів, які отримували комбіноване лікування. Тому на доповнення до гіпотези стосовно того, що монотерапія вальсартаном чинить незалежний від АТ вплив на вчСРБ, отримані нами дані також забезпечують клінічні докази, що чоловіки і жінки з другою стадією гіпертензії досягають суттєво ліпшого контролю АТ, коли з самого початку застосовують комбіновану терапію.

Велика кількість широкомасштабних проспективних досліджень засвідчують, що рівні вчСРБ дають змогу передбачити частоту виникнення інфаркту міокарда й інсульту, і оцінка вчСРБ рекомендується як доповнення до оцінки глобального ризику серед пацієнтів, які мають проміжний ризик. І все ж таки важливо відзначити, що на сьогодні немає чітких доказів, які б засвідчили, що саме по собі зниження вчСРБ дозволяє знизити частоту інфаркту міокарда, інсульту чи частоту виникнення гіпертензії. Однак обсерваційні дослідження переконливо свідчать, що найважливіші втручання, які знижують частоту серцево-судинних подій, включаючи дієту, навантаження, припинення куріння, зниження ліпідів за допомогою статинів, також приводять до зниження вчСРБ. Стосовно терапії статинами варто також додати, що пацієнти, які досягають нижчих рівнів вчСРБ, мають ліпший клінічний прогноз і в них атеросклероз прогресує повільніше. На сьогодні в жодному з досліджень гіпертензії учасників не стратифікували на основі їх профілю маркерів запалення. Таким чином, хоча наші дані дають змогу висунути гіпотезу, що деякі схеми антигіпертензивної терапії можуть мати додаткові протизапальні властивості, необхідно провести добре сплановані дослідження антигіпертензивної терапії, щоб визначити, чи таке зниження маркерів запалення проявляється клінічними перевагами.

Перспективи

На доповнення до підвищення ризику інфаркту міокарда та інсульту підвищені рівні СРБ асоціюються з підвищеним ризиком розвитку гіпертензії. Водночас лабораторні дослідження дали змогу висунути гіпотезу, що блокада ангіотензинових рецепторів може чинити протизапальні ефекти. У рандомізованому дослідженні Val-MARC, в яке включали пацієнтів з другою стадією гіпертензії, було виявлено, що монотерпаія вальсартаном суттєво знижує у плазмі рівні вчСРБ, який є біомаркером запалення. Однак цей ефект не був пов’язаний зі ступенем зниження АТ і не спостерігався в пацієнтів, які отримували комбіновану терапію вальсартаном/ГХТЗ. Таким чином, необхідні майбутні дослідження, щоб відповісти на питання, чи самі по собі тіазидні діуретики можуть чинити негативні ефекти на вчСРБ. Хоча наші дані дають змогу висунути гіпотезу, що деякі схеми антигіпертензивної терапії можуть мати додаткові протизапальні властивості, необхідно провести добре сплановані дослідження антигіпертензивної терапії, щоб визначити, чи таке зниження маркерів запалення проявляється клінічними перевагами. Оскільки відомо, що рівні вчСРБ дають змогу передбачити виникнення гіпертензії, наші дані також мають значення для проведення майбутніх досліджень профілактики гіпертензії, особливо ж якщо врахувати, що терапія БРА знижує рівні вчСРБ в усіх досліджених підгрупах пацієнтів.

Підготував Володимир Павлюк

  • * В Україні компанія “КРКА” зареєструвала препарат вальсартан під назвою ВАЛЬЗАКОР.