Профілактика інсульту й інфаркту міокарда при застосуванні амлодипіну* і блокаторів рецепторів ангіотензину Кількісний огляд

Скорочений виклад

Ji-Guang Wang, Yan Li, S. S. Franklin, M. Safar
Hypertension. 2007;50:181-188.

У серії попередніх мета-аналізів ми та інші автори виявили, що досягнутими відмінностями в систолічному артеріальному тиску (АТ) можна пояснити більшість співвідношень шансів, які були отримані в контрольованих дослідженнях антигіпертензивних препаратів у пацієнтів з гіпертензією чи іншими серцево-судинними захворюваннями. У ці аналізи було включено кілька досліджень, в яких оцінювались блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) — відносно новий клас антигіпертензивних препаратів, який застосовується все активніше. За останні кілька років у кількох дослідженнях оцінювали БРА у пацієнтів із широким спектром серцево-судинних та ниркових захворювань. У недавньому мета-аналізі висловлено сумніви щодо застосування БРА, оскільки ці препарати можуть забезпечувати менший захист проти інфаркту міокарда (ІМ), ніж інші класи антигіпертензивних середників. Ця знахідка викликала суперечливі відгуки, але не була підтримана подальшими мета-аналізами, в які включили подібні дослідження. У недавній редакторській статті, комбінованому аналізі двох досліджень, порівнювались БРА з антагоністом кальцію амлодипіном і було висловлено припущення, що амлодипін забезпечує більший захист проти інсульту й ІМ, ніж БРА. На доповнення до цього, в унісон з попередніми мета-аналізами, блокатор кальцієвих каналів амлодипін також забезпечував ліпший захист проти інсультів, ніж інгібітори АПФ і старіші класи препаратів (діуретики і бета-блокатори). Однак у цих дослідженнях була виявлена статистично значуща, хоч і невелика відмінність у рівнях артеріального тиску між рандомізованими групами.

У нещодавно опублікованому дослідженні CASE-J не було виявлено якоїсь суттєвої відмінності в частоті інсультів і коронарних подій між режимами антигіпертензивної терапії на основі амлодипіну і кандесартану в популяції японських пацієнтів з гіпертензією.

У цьому кількісному огляді ми дослідили ефективність амлодипіну на противагу БРА щодо запобігання інсульту та інфаркту міокарда в пацієнтів з гіпертензією, ішемічною хворобою серця чи діабетичною нефропатією, а також перевірили за допомогою мета-регресійного аналізу, чи був якийсь позитивний чи негативний ефект за межами контролю АТ для цих двох класів антигіпертензивних середників.

Методи

Отримання і відбір досліджень

Ми виконали пошук досліджень, в яких оцінювались клінічні кінцеві точки і в які було включено амлодипін, БРА чи обидва препарати; вплив лікування оцінювався в пацієнтів з гіпертензією, ІХС чи діабетичною нефропатією. Іншими критеріями для відбору досліджень були: рандомізований, контрольований дизайн; публікація у визнаному журналі; оцінка артеріального тиску і серцево-судинних подій; спостереження в динаміці більше 2 років; кількість включених пацієнтів ≥100.

Спочатку ми порівнювали клінічні наслідки серед пацієнтів, яким рандомізовано призначили початкове лікування амлодипіном, БРА чи плацебо, а також іншими антигіпертензивними препаратами, такими як діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ чи блокатори кальцієвих каналів короткої дії. При аналізі амлодипіну і БРА ми включали дослідження з безпосереднім порівнянням між амлодипіном і БРА. Для цієї частини нашого аналізу ми ідентифікували 14 досліджень, з них у 4 оцінювався амлодипін (ALLHAT, ASCOT, CAMELOT і PREVENT), у 7 — БРА (ACCESS, DETAIL, IRMA2, LIFE, MOSES, RENAAL і SCOPE) і в 3 — обидві групи препаратів (CASE-J, IDNT і VALUE). Однак ми виключили дослідження ACCESS, оскільки учасниками цього дослідження були пацієнти, які протягом 24 годин перенесли гострий інсульт, і дослідження IRMA2, оскільки в ньому не було повідомлено про кількість серцево-судинних подій.

Після цього ми виконали мета-регресійний аналіз окремо для досліджень, які включали амлодипін і БРА. Для досліджень, в які була включена група амлодипіну, ми отримували співвідношення шансів для амлодипіну на противагу діуретику (ALLHAT/хлорталідон), бета-блокатору (ASCOT/атенолол), інгібітору АПФ (ALLHAT/лізиноприл і CAMELOT/еналаприл), БРА (CASE-J/кандесартан, IDNT/ірбесартан і VALUE/вальсартан) або плацебо (IDNT, CAMELOT і PREVENT). Для досліджень, які включали групу бета-блокатора, ми отримували співвідношення шансів для БРА на противагу бета-блокатору (LIFE/атенолол), інгібітору АПФ (DETAIL/еналаприл) і блокатору кальцієвих каналів короткої дії (MOSES/нітрендипін), амлодипіну (CASE-J, IDNT і VALUE) чи плацебо (SCOPE, IDNT і RENAAL).

Таблиця. Характеристики досліджень
Дослідження Маскування Загальна кількість учасників Основні критерії добору Первинна кінцева точка Антигіпертензивне лікування
Вік, р. САТ/ДАТ, мм рт. ст. Захворювання чи фактори ризику Контроль, мг Експериментальне, мг
Дослідження, які включали амлодипін
ALLHAT Подвійне 33 357 ≥ 55 140–180/90–110 або лікований ≤160/100 1 фактор ризику Коронарна смерть + ІМ Хлорталідон (від 12,5 до 25) Амлодипін (від 2,5 до 10) або лізиноприл (від 10 до 40)
ASCOT Відкрите 19 257 Від 40 до 79 ≥ 160/100 або лікований ≥ 140/90 3 фактори ризику Коронарна смерть + ІМ Атенолол (від 50 до 100) Амлодипін (від 5 до 10)
CAMELOT Подвійне 1991 Від 30 до 70 Нелікований або лікований ≤ 100 ІХС (стеноз > 20%) СС смерть + ІМ + РЗС + СТ. + КР + ЗСН + ІНС + ЗПА Плацебо Амлодипін (від 5 до 10) або еналаприл (від 10 до 20)
PREVENT Подвійне 825 Від 30 до 80 Нелікований або лікований < 95 ІХС (стеноз ≥ 30%) Швидкість прогресування коронарного атеросклерозу Плацебо Амлодипін (від 5 до 10)
Дослідження, які включали БРА
LIFE Подвійне 9193 Від 55 до 80 160–200/ 95–115 ЕКГ ГЛШ СС смерть + ІМ + інсульт Атенолол (від 50 до 100) Лозартан (від 50 до 100)
DETAIL Подвійне 250 Від 35 до 80 Лікований < 180/95 на цАПФ ЦД + нефропатія Зміни ШКФ Еналаприл (від 10 до 20) Телмізартан (від 40 до 80)
MOSES Відкрите 1352 Будь-який ≥ 140/90 або лікований ЦВП Смерть від усіх причин + ІМ + ЗСН + ЦВП + Нітрендипін (10) Епрозартан (600)
SCOPE Подвійне 4937 Від 70 до 89 Нелікований або лікований 160–179/90–99 Нема СС смерть + ІМ + інсульт Плацебо Кандесартан (від 8 до 16)
RENAAL Подвійне 1513 Від 31 до 70 Будь-який ЦД + нефропатія Смерть від усіх причин + КСЗН + ПВКС Плацебо Лозартан (від 50 до 100)
Дослідження, які включали амлодипін і БРА
IDNT Подвійне 1715 Від 30 до 70 ≥ 135/85 або лікований ЦД + нефропатія Смерть від усіх причин + КСЗН + ПВКС Плацебо Ірбесартан (від 75 до 300) або амлодипін (від 2,5 до 10)
VALUE Подвійне 15 245 ≥ 59 160–210/ ≥ 115 або лікований ≤ 210/115 СС захворювання або фактори ризику ІМ + ЗСН Амлодипін (від 5 до 10) Вальсартан (від 80 до 160)
CASE-J Відкрите 4703 Від 20 до 85 < 70 р. ≥ 140/90 або ≥ 70 р. ≥ 160/90 1 захворювання або фактор ризику СС смерть + ІМ + СТ + КР + ЗСН + ЦВП + СП + КСЗН Амлодипін (від 2,5 до 10) Кандесартан (від 4 до 12)

ІАПФ — інгібітор АПФ; СТ — стенокардія; ІХС — ішемічна хвороба серця; ЦВП — цереброваскулярна подія, включаючи інсульт і транзиторну ішемічну атаку; КР — коронарна реваскуляризація; СС — серцево-судинний; ПВКС — подвоєння вихідного креатиніну сироватки; КСЗН — кінцева стадія захворювання нирок; ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації; ЗСН — застійна серцева недостатність; ІМ — інфаркт міокарда; ЗПА — захворювання периферичних артерій; РЗС — реанімована зупинка серця; СП — судинна подія.

Клінічні наслідки

Ми побудували наш аналіз на статистичних підсумках, опублікованих у літературі. В усіх дослідженнях результати про клінічні наслідки повідомлялись на підставі принципу лікувального наміру. Ми отримували з опублікованих даних частоту фатальних і нефатальних інсультів (за виключенням транзиторних ішемічних атак) і частоту фатальних і нефатальних ІМ (за виключенням німих). У дослідженнях ALLHAT і ASCOT кінцева точка ІМ включала також коронарну смерть. У дослідженні CAMELOT кінцева точка інсультів включала також транзиторні ішемічні атаки, а кінцева точка ІМ включала також серцево-судинну смерть.

Результати

Амлодипін на противагу плацебо чи іншим антигіпертензивним препаратам

У семи дослідженнях із загальною кількістю пацієнтів 78 323 порівнювався амлодипін з діуретиком (n = 24 303), бета-блокатором (n = 19 257), інгібітором АПФ (n = 19 438), БРА (n = 21 094) чи плацебо (n = 3279). У таблиці представлено характеристики цих досліджень. Для сукупних аналізів, включаючи інсульти й ІМ, показники р для гетерогенності не досягли статистичної значущості (0,12 ≤ р ≤ 0,99; рис. 1).

img 1

Для досліджень з активним контролем сукупні аналізи засвідчили, що амлодипін забезпечував суттєво ліпший захист проти інсульту й ІМ, ніж інші класи антигіпертензивних середників. Для комбінації 6 досліджень співвідношення шансів становило 0,81 (95% ДІ: 0,75–0,87; р < 0,0001) для інсульту і 0,93
(95% ДІ: 0,87–0,99; р = 0,03) для інфаркту міокарда. Однак користь амлодипіну була більш постійною і більш вираженою для профілактики інсульту, ніж ІМ. Для інсульту співвідношення шансів було статистично значущим, незалежно від того, чи амлодипін порівнювався з БРА (співвідношення шансів: 0,84; 95% ДІ: 0,73–0,97; р = 0,02) чи з іншими антигіпертензивними препаратами (співвідношення шансів: 0,79; 95% ДІ: 0,72–0,87; р < 0,0001). Для ІМ співвідношення шансів досягло статистичної значущості лише в дослідженнях, де амлодипін порівнювався з БРА (співвідношення шансів: 0,83; 95% ДІ: 0,72–0,96; р = 0,01).

Для плацебо-контрольованих досліджень сукупні співвідношення шансів мали розмір, зіставимий з оцінками попередніх мета-аналізів, але ймовірно внаслідок відносно невеликої кількості подій (74 інсульти і 159 ІМ) досягли лише пограничної статистичної значущості для інсультів (співвідношення шансів: 0,63; 95% ДІ: 0,38–1,04; р = 0,06) і ІМ (співвідношення шансів: 0,71; 95% ДІ: 0,51–0,99; р = 0,04).

БРА на противагу плацебо та іншим антигіпертензивним середникам

У восьми рандомізованих дослідженнях із загальною кількістю пацієнтів 39 487 порівнювали БРА з бета-блокатором (n = 9193), інгібітором АПФ (n = 250), блокатором кальцієвих каналів короткої дії (n = 1352), амлодипіном (n = 21 094) чи плацебо (n = 7598). У таблиці представлено характеристики цих досліджень. Із цих 8 досліджень 3 дослідження, де безпосередньо порівнювались БРА з амлодипіном, були включені в аналіз амлодипіну на противагу іншим антигіпертензивним середникам. У жодному з сукупних аналізів, за винятком усіх досліджень з активним контролем (р = 0,0007), показники р для гетерогенності не досягли статистичної значущості (0,26 ≤ P ≤ 0,68; рис. 2).

img 2

Для інсульту внаслідок суттєвої гетерогенності ми відділили сукупні співвідношення шансів трьох безпосередніх порівнянь БРА на противагу амлодипіну і трьох досліджень, де БРА порівнювались з іншими антигіпертензивними препаратами (співвідношення шансів: 1,19; 95% ДІ: 1,03–1,38 на противагу співвідношенню шансів: 0,75; 95% ДІ: 0,64–0,89; р < 0,0001). Для інфаркту міокарда, незважаючи на незначну гетерогенність (Р = 0,26), сукупні співвідношення шансів також суттєво відрізнялись між трьома безпосередніми порівняннями БРА з амлодипіном і трьома дослідженнями, де БРА порівнювались з іншими антигіпертензивними середниками (співвідношення шансів: 1,21; 95% ДІ: 1,04–1,40 на противагу співвідношенню шансів: 1,01; 95% ДІ: 0,84–1,22; р = 0,03). Комбінований результат трьох плацебо-контрольованих досліджень був нейтральним щодо інсульту (Р = 0,14) й інфаркту міокарда (Р = 0,46).

Мета-регресійний аналіз

Ми помістили співвідношення шансів для досліджень амлодипіну і БРА на тому самому рисунку, але виконали мета-регресійні аналізи окремо для досліджень, в які входила група амлодипіну, і досліджень, в які входила група БРА (рис. 3). У межах окремих досліджень відмінність між групами стосовно систолічного АТ коливалась від –1,1 мм рт. ст. до 4,7 мм рт. ст. для досліджень, в які входила група амлодипіну, і від –2,8 мм рт. ст. до 4,0 мм рт. ст. для досліджень, в які входила група БРА (рис. 3).

img 3

Мета-регресійний аналіз, в якому виконали кореляцію співвідношень шансів з відповідними відмінностями в межах дослідження щодо систолічного АТ, засвідчив негативний зв’язок (регресійні коефіцієнти: –3% до –8%). Для досліджень, в які входила група амлодипіну, мета-регресійна лінія буда суттєвою і мала лінійний характер для інсульту (регресійний коефіцієнт ± СВ: –6 ± 2%; Р = 0,01), але не було виявлено статистичної значущості для ІМ (регресійний коефіцієнт ± СВ: –3 ± 2%; Р = 0,18). Для інсульту відмінності в АТ відповідали за 90% коливань індивідуальних співвідношень шансів, а пересічення мета-регресійної лінії також досягло статистичної значущості (пересічення ± СВ: 89 ± 33%; Р = 0,007), що вказувало на 11% перевагу стосовно клінічних наслідків, яка виходила за межі відмінностей у систолічному АТ між рандомізованими групами. Для досліджень, в які входила група БРА, мета-регресійна лінія не була значущою ні для інсульту, ні для ІМ (Р > 0,22 для двох пересічень і Р > 0,20 для двох регресійних коефіцієнтів).

Обговорення

Основною знахідкою нашого огляду було те, що застосування антагоніста кальцію амлодипіну суттєво знижувало ризик інсульту й інфаркту міокарда. Переваги ініціального лікування цим препаратом на противагу лікуванню іншими антигіпертензивними середниками можна пояснити значною мірою, але не повністю відмінностями в рівні артеріального тиску між рандомізованими групами досліджень. Ефективність БРА, як видається, певною мірою залежить від використаного препарату порівняння. Коли порівнювали з інгібітором АПФ чи особливо з бета-блокатором або блокатором кальцієвих каналів короткої дії, БРА засвідчували переваги стосовно запобігання інсульту і подібні переваги стосовно профілактики коронарних подій. Але коли БРА порівнювали з тривалодіючим антагоністом кальцію, таким як амлодипін, БРА були менш ефективними стосовно зниження артеріального тиску і також засвідчували інферіорність стосовно запобігання інсульту та інфаркту міокарда.

Наш огляд слід інтерпретувати в контексті його обмежень. Як і в усіх мета-аналізах, які виконують на підставі опублікованих статистичних підсумків, ми досягли меншої стандартизації, ніж коли огляд базувався би на індивідуальних даних пацієнтів. По-перше, характеристики учасників могли би впливати на оцінку позитивних ефектів чи ризиків, а також визначення і підтвердження кінцевих точок індивідуальних досліджень.

По-друге, є обмежена кількість досліджень, в яких оцінювали ефективність БРА при гіпертензії, особливо при їх порівнянні з інгібіторами АПФ, що може знижувати валідність мета-аналізу загалом і мета-регресійного аналізу зокрема. Триваюче дослідження ONTARGET може забезпечити деякі додаткові дані. Враховуючи велику кількість пацієнтів з гіпертензією, які нині отримують БРА, без сумніву потрібна більша кількість досліджень. По-третє, цей аналіз обмежився дослідженнями пацієнтів з гіпертензією, ІХС і діабетичною нефропатією, більшість з яких також мають підвищений артеріальний тиск. Таким чином, знахідки нашого аналізу не можна безпосередньо екстраполювати на інші популяції пацієнтів, наприклад на пацієнтів з гострим ІМ чи застійною серцевою недостатністю. І, нарешті, кілька досліджень, такі як ALLHAT, ASCOT і VALUE, є набагато більшими, ніж інші дослідження, включені в цей аналіз, і тому в сукупному аналізі вони можуть домінувати над маленькими дослідженнями. Однак результати маленьких досліджень якісно подібні до результатів великих досліджень, тому нерівність вибірок досліджень навряд чи суттєво вплинула на загальні результати.

Наші знахідки стосовно амлодипіну на противагу діуретикам, бета-блокаторам чи інгібіторам АПФ відповідають результатам попередніх мета-аналізів, які засвідчили, що блокатори кальцієвих каналів загалом забезпечують більший захист і проти інсульту, а амлодипін, зокрема, забезпечує подібний захист проти інфаркту міокарда. Що стосується порівняння між амлодипіном і БРА, то сукупні результати залишились фактично не зміненими, коли до комбінованих результатів двох досліджень додали дані, отримані в дослідженні CASE-J. Амлодипін забезпечував відповідно на 16% і 17% більший захист проти інсульту й інфаркту міокарда, ніж БРА, при наявності відмінностей у систолічному АТ приблизно 1,5 мм рт. ст. на користь амлодипіну. Така відмінність у систолічному АТ може пояснювати більшість, якщо не всі відмінності в частоті інсульту і, ймовірно, також інфаркту міокарда.

Блокатори кальцієвих каналів запобігають потовщенню інтими-медії. Це може робити свій внесок у виявлену 11% не залежну від тиску перевагу амлодипіну щодо впливу на частоту інсультів. Однак цілком можливо, що ця перевага не залежить лише від АТ, виміряного у клініці чи протягом дня, чи на плечовій артерії, але вона може бути залежною від артеріального тиску, виміряного удома, протягом 24 годин, особливо в нічний час чи в аорті. Є певні докази того, що тиск, виміряний в аорті, може бути ліпшим предиктором серцево-судинних клінічних наслідків, ніж інші параметри АТ. Субдослідження дослідження ASCOT (Conduit Artery Function Evaluation) засвідчило, що режим лікування на основі амлодипіну порівняно з режимом на основі атенололу знижував центральний систолічний тиск на 4,3 мм рт. ст., незважаючи на подібний вплив на артеріальний тиск, виміряний на плечовій артерії. Друге субдослідження дослідження ASCOT, в якому проводили моніторинг амбулаторного АТ, засвідчило, що режим на основі амлодипіну порівняно з режимом на основі атенололу суттєво знижував нічні показники АТ. Однак потрібно ще довести, що ці відмінності в показниках нічного АТ чи центрального АТ можуть пояснювати відмінності у клінічних наслідках.

Наш аналіз БРА було сфокусовано на дослідженнях гіпертензії за наявності чи відсутності серцево-судинного захворювання або діабетичної нефропатії і тому дещо відрізняється від попередніх аналізів цієї проблеми. Загалом БРА забезпечують середній захист проти інсульту, але гірший захист проти ІМ. Зіставивши результати між дослідженнями на противагу амлодипіну і дослідженнями на противагу іншим препаратам, можна зробити припущення, що вплив БРА на клінічні наслідки залежить від використаного препарату порівняння. Однак ця залежність усе-таки може пояснюватись відмінностями в АТ (–1,1 на противагу +0,7 мм рт. ст.; дельта = 1,8 мм рт. ст.), незважаючи на отримані незначущі результати мета-регресійного аналізу. Роль можуть відігравати також додаткові фармакологічні властивості певних препаратів. Наприклад, для амлодипіну — це здатність запобігати потовщенню інтими-медії.

Відповідно до гіпотези Фурньє блокада ангіотензинових рецепторів типу 1 є нейропротективною внаслідок посилення регуляції в мозку рецепторів ангіотензину типу 2. Однак нема достатньої кількості доказів, отриманих у рандомізованих дослідженнях, незважаючи на важливі знахідки в дослідженнях MOSES і LIFE. Дослідження MOSES мало відкритий дизайн, невеликий розмір вибірки (n = 1352) і високу частоту виключення пацієнтів після рандомізації (3,8%). У дослідженні LIFE порівнювали лозартан з атенололом, а останній багаторазово засвідчував свою інферіорність порівняно з іншими класами антигіпертензивних середників, особливо стосовно запобігання інсульту. Також у цьому дослідженні виявили невеликі, але статистично значущі відмінності в АТ на користь лозартану.

БРА, новий клас препаратів, потребують проведення більшої кількості рандомізованих досліджень, особливо в пацієнтів з гіпертензією.

Висновки

Висновки з наших попередніх мета-аналізів про те, що відмінності в артеріальному тиску великою мірою відповідають за відмінності в клінічних наслідках, наголошують на важливості суворого контролю АТ. Існують певні докази того, що певні препарати чи класи препаратів можуть чинити невеликі і незалежні від артеріального тиску позитивні чи негативні впливи на певні клінічні наслідки або в певних популяціях пацієнтів. Однак перед тим, як запроваджувати ці докази у клінічні рекомендації, необхідно провести додаткові дослідження.

Перспективи

З даних, отриманих у дослідженнях ALLHAT і ASCOT — двох найбільших в історії досліджень гіпертензії, випливає, що режим антигіпертензивного лікування на основі амлодипіну порівняно з іншими режимами лікування може чинити більший позитивний вплив на клінічні наслідки, імовірно, через зниження центрального систолічного тиску чи амбулаторного тиску протягом 24 годин. Останню гіпотезу треба перевірити на противагу іншим антигіпертензивним середникам, бажано тривалодіючим і не бета-блокаторам, особливо це стосується атенололу. Оскільки БРА все ширше застосовуються в різних країнах, є велика необхідність у проведенні добре спланованих контрольованих досліджень. Наприклад, БРА треба порівняти з інгібіторами АПФ, щоб перевірити, чи перші мають нейропротективну дію в пацієнтів з гострим інсультом, а також чи останні дають більший захист від ІМ у пацієнтів з гіпертензією і високим серцевим ризиком.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою НОРВАСК.