VADEMECUM

МІСЦЕ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ З УРАЖЕННЯМ НИРОК З ТОЧКИ ЗОРУ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ

Ю. М. Сіренко, Г. Д. Радченко
Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска АМН України

Останніми роками дуже багато уваги приділяється проблемі ураження нирок у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ). Це пов’язано з кількома фактами. По-перше, хронічне захворювання нирок (ХЗН) сприяє виникненню АГ — ренопаренхіматозна АГ є другою за частотою причиною хронічного підвищення АТ після есенціальної [16, 32]. По-друге, гіпертензивне ураження нирок посідає друге місце після цукрового діабету серед причин виникнення ниркової недостатності [16]. Поширеність АГ серед хворих із ХЗН становить близько 60%, а приблизно 20–30% хворих з нирковою недостатністю — це пацієнти з так званим гіпертензивним нефросклерозом (у нашій країні більш поширеним є термін „первинно зморщена нирка”), який є прямим наслідком прогресування ураження нирок при АГ [37]. За даними Perneger зі співавт., щороку в одного з 13 пацієнтів з АГ виникає гіперкреатинінемія, в одного з 26 пацієнтів з АГ та гіперкреатинінемією щороку виникає кінцева стадія ураження нирок, і 73% випадків гіперкреатинінемії трапляються серед пацієнтів з м’якою АГ [19]. По-третє, кількість хворих з ознаками ураження нирок зростає з кожним роком. Так, у США в 1998 році було 326 тисяч таких хворих, у 2000 — уже 372 тисячі, а в 2010 очікується 650 тисяч [16]. По-четверте, у хворих з дисфункцією нирок значно збільшений ризик виникнення серцево-судинних ускладнень (інфаркту міокарда, інсульту, серцевої недостатності, серцево-судинної смерті). Загалом хворі з ураженням нирок частіше помирають не від термінальних стадій ниркової недостатності, а від серцево-судинних ускладнень [16, 21]. Механізмами збільшення ризику серцево-судинних ускладнень при ураженні нирок є активація симпато-адреналової системи, посилення атерогенезу, дисфункція ендотелію, збільшення факторів запалення, зміна рівня ліпопротеїнів, гіпертрофія лівого шлуночка, наявність АГ.

Таким чином, основні терапевтичні заходи повинні бути спрямовані з одного боку, на запобігання ураженню нирок або сповільнення його прогресування, а з іншого — на зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з уже існуючою дисфункцією нирок (таблиця 1).

Таблиця 1. Основні терапевтичні напрямки
лікування хворих з ураженням нирок

Для зниження ризику серцево-судинних захворювань потрібні:

  • Модифікація стилю життя як компонент терапії
  • Фармакотерапія разом з модифікацією способу життя
  • Досягнення цільового АТ < 130/80 мм рт. ст.

Для сповільнення прогресування ураження нирок необхідно:

  • Обрати специфічний клас антигіпертензивних засобів, який слід використовувати при певних типах ураження нирок
  • Призначити препарати вибору при певних типах ураження нирок навіть при нормальному рівні АТ
  • У випадках вираженої протеїнурії цільовий рівень АТ повинен бути нижче стандартного 130/80, а саме, < 125/75 мм рт. ст.

Аналіз даних багатоцентрових досліджень, проведених в останні роки, свідчить, що для запобігання прогресуванню ураження нирок у хворих на АГ обов’язково необхідно забезпечити жорсткий контроль АТ, а також коригувати інші фактори ризику (гіперглікемію, дисліпідемію та ін.). Останні рекомендації ВООЗ та МТГ визначають як цільовий рівень АТ — 130/80 мм рт. ст., а при виявленні протеїнурії більше 1 г на добу — нижче 125/75 мм рт. ст. [2, 10, 14, 30, 31]. Першим дослідженням, в якому було засвідчено переваги нижчого рівня цільового АТ, було дослідження HOT [8]. Аналіз підгрупи хворих на цукровий діабет ІІ типу переконливо довів, що при досягненні нижчого рівня АТ спостерігається найменша кількість серцево-судинних ускладнень. У дослідженні UKPDS також було засвідчено переваги більш інтенсивного контролю АТ у хворих на цукровий діабет: різниця в рівні АТ на 10/5 мм рт. ст. приводила до зниження загальної смертності на 32%, інсультів — на 44%, судинних ускладнень діабету — на 24% [33]. Ретроспективний аналіз даних досліджень MDRD та MRFІT також засвідчив, що для максимального збереження функції нирок, а також зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності необхідне зниження АТ нижче 130/80 мм рт. ст., особливо у хворих з протеїнурією більше 1 г на добу [1]. Таким чином, аналіз названих досліджень довів, що ризик як прогресування ураження нирок, так і виникнення серцево-судинних ускладнень менший при рівні АТ нижче 127/83 мм рт. ст., а зниження АТ до 125/75 мм рт. ст. сповільнює розвиток ниркової недостатності у хворих з протеїнурією.

Загальні положення щодо призначення інгібіторів АПФ при нефропатії

Дані багатоцентрових досліджень свідчать, що для досягнення цільового АТ у хворих з ХЗН було необхідно застосовувати комбінацію від 2,6 (UKPDS) до 3,6 (MDRD) — 3,7 (AASK) препаратів. При виборі антигіпертензивних засобів особливу увагу слід приділяти раціональному комбінуванню та максимальному спрощенню схеми їх прийому за рахунок використання готових комбінованих препаратів. Як відомо, простота схеми прийому призначених ліків сприятиме збільшенню прихильності хворих до призначеної терапії. Обовов’язковим, як вказувалося у таблиці 1, є призначення специфічного класу антигіпертензивних засобів. У таблиці 2 представлено рекомендації АНФН 2003 року щодо застосування антигіпертензивної терапії у хворих з ХЗН.

Таблиця 2. Застосування антигіпертензивних препаратів у хворих з хронічним захворюванням нирок (ХЗН)
Тип ХЗН Цільовий АТ
(мм рт. ст.)
Препарат вибору при ХЗН з АГ та без неї Інші препарати, що знижують серцево-судинний ризик та сприяють досягненню цільового АТ
Діабетичне ураження < 130/80 Інгібітори АПФ чи блокатори АІІ рецепторів Діуретики ліпше, ніж бета-адреноблокатори чи антагоністи кальцію
Недіабатичне ураження із зменшенням величини клубочкової фільтрації (з рівнем співвідношення протеїн/креатинін у сечі >200 мг/дл) < 130/80 Інгібітори АПФ Діуретики ліпше, ніж бета-адреноблокатори чи антагоністи кальцію
Недіабетичне ураження без зменшення величини клубочкової фільтрації (з рівнем співвідношення протеїн/креатинін у сечі <200 мг/дл) < 130/80 Не має значення Діуретики краще, ніж інгібітори АПФ, блокатори рецепторів АІІ, бета-адреноблокатори чи антагоністи кальцію
Ураження трансплантованої нирки < 130/80 Не має значення Антагоністи кальцію, діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів АІІ

Усі класи антигіпертензивних препаратів, знижуючи АТ, зменшують ступінь ураження нирок. Однак у прямих порівняльних дослідженнях антигіпертензивних препаратів різних класів засвідчено, що застосування саме інгібіторів АПФ більшою мірою, ніж діуретиків, бета-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, зменшує макро- та мікроальбумінурію, сповільнює прогресування ниркової дисфункції та поліпшує виживання хворих на АГ з діабетичним та недіабетичним (при наявності зменшення клубочкової фільтрації) ураженням нирок. Останніми роками аналогічні дані отримано щодо блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (АІІ). Наявність таких переконливих доказів дозволила визначити інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ як препарати вибору для хворих на АГ з ураженням нирок [6, 15, 17, 24-26].

При АГ високий АТ передається на клубочкові артеріоли і виникає стабільна внутрішньоклубочкова гіпертензія, яка призводить до гіперфільтрації та продавлювання білка через мембрану під дією високого гідростатичного тиску. Теоретичними аргументами на користь застосування інгібіторів АПФ є те, що локальна активація РАС відіграє ключову роль у виникненні, становленні та прогресуванні ураження нирок у хворих на АГ, а її блокування зменшує ураження нирок у хворих на АГ або запобігає йому. Це досягається завдяки зниженню АТ, зміні внутрішньониркової гемодинаміки, блокаді факторів росту та запалення, зменшенню проникності клубочкової мембрани та транспорту білків, поліпшенню функції ендотелію. Як і всі антигіпертензивні середники, інгібітори АПФ й антагоністи рецепторів АІІ викликають дилятацію приносної клубочкової артеріоли, але, на відміну від інших класів препаратів, спричиняють розширення виносної артеріоли, що значно зменшує тиск крові всередині клубочка. Зниження гідростатичного тиску у клубочку приводить до значного зменшення гіперфільтрації та зменшення або припинення протеїнурії (рисунок 1).

img 1

У деяких підручниках та оглядах з лікування синдрому АГ або серцевої недостатності є рекомендації щодо наявності протипоказань для призначення інгібіторів АПФ у хворих з порушеною функцією нирок. Автори пояснюють такі рекомендації можливим погіршенням функції нирок при застосуванні цього класу ліків. Слід підкреслити, що жодна з фармацевтичних компаній світового ринку, які розробили та виробляють інгібітори АПФ, не включають такі протипоказання в інструкції для лікарів щодо використання цих препаратів. Дослідження останніх років повністю підтвердили доцільність і необхідність призначення інгібіторів АПФ при захворюваннях нирок.

Зважаючи на можливе упереджене ставлення лікарів до призначення інгібіторів АПФ, у 2001 році Американська асоціація серця затвердила та оприлюднила наведені в таблиці 3 принципи застосування інгібіторів АПФ у хворих з ураженням нирок.

Таблиця 3. Принципи терапії інгібіторами АПФ: ниркові аспекти

(Рекомендації, затверджені Американською Асоціацією серця в липні 2001 року)

  1. Інгібітори АПФ поліпшують нирковий кровообіг та стабілізують рівень гломерулярної фільтрації у більшості пацієнтів, у т. ч. із серцевою недостатністю.
  2. Терапія інгібіторами АПФ показана хворим з діабетичною та недіабетичною нефропатію з екскрецією протеїну більше 1 г на день.
  3. На початку застосування інгібіторів АПФ може спостерігатися підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові, особливо у хворих із серцевою недостатністю. Зазвичай таке підвищення відзначають відразу ж після призначення менше ніж у 10–20% пацієнтів, і, як правило, збільшення вмісту креатиніну не прогресує та розглядається, як наслідок змін ниркової гемодинаміки під впливом інгібіторів АПФ. Рівень креатиніну в більшості випадків швидко стабілізується, а потім знижується.
  4. Хоча не існує такого рівня креатиніну, при якому терапія інгібіторами АПФ протипоказана, підвищення його рівня в сироватці частіше спостерігається при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих з уже наявною хронічною нирковою недостатністю.
  5. Розвиток гострої ниркової недостатності повинен спонукати лікаря до виявлення системної гіпотензії (середній АТ < 65 мм рт. ст.), дефіциту об’єму екстрацелюлярної рідини або нефротоксичної дії ліків. Це слід робити, щоб з’ясувати необхідність корекції або припинення дії цих факторів. Спеціальну увагу слід приділяти клінічній ситуації при двосторонніх стенозах ниркових артерій високого ступеня або стенозі артерії єдиної нирки.
  6. Терапію інгібіторами АПФ можна тимчасово припинити — доти, доки фактори, що сприяють розвитку гострої ниркової недостатності, не будуть скориговані. У таких клінічних ситуаціях блокатори рецепторів ангіотензину не можуть бути повноцінною заміною. У міру того, як після корекції названих факторів зникають симптоми гострої ниркової недостатності, можна відновити терапію інгібіторами АПФ.
  7. У більшості хворих слід продовжувати терапію інгібітором АПФ або БРАІІ навіть при зниженні ШКФ на <30% протягом 4 місяців та зростанні рівня калію в сироватці до 5,5 ммоль/л (B).
  8. Гіперкаліємія є потенційним ускладненням лікування інгібіторами АПФ, особливо у хворих на діабет та хронічну ниркову недостатність. Рекомендується моніторування вмісту калію в сироватці крові, відповідне зменшення споживання калію з дієтою, також слід уникати призначення агентів, які можуть провокувати появу гіперкаліємії (наприклад, калій-зберігаючих діуретиків).

Особливо слід підкреслити положення, що при призначенні антигіпертензивної терапії і зниженні АТ протягом перших двох-трьох місяців може спостерігатися транзиторне зниження гломерулярної фільтрації і незначне підвищення рівня креатиніну. У таких випадках необхідно ретельно моніторувати ці показники, не відміняючи лікування. У переважної більшості хворих через деякий час функціональний стан нирок поліпшується (рисунок 2). У пацієнтів з прогресуючим погіршенням функції нирок на фоні антигіпертензивної терапії, особливо при застосуванні інгібіторів АПФ і блокаторів ангіотензинових рецепторів, слід підозрювати стеноз ниркової артерії.

img 2

При виникненні ниркової недостатності перевагу слід віддавати препаратам без або з мінімальним нирковим шляхом виведення. Дозу усіх ліків необхідно зменшити. Препарати, які блокують активність РАС, слід призначати під контролем рівня калію в сироватці. При рівні креатиніну більше 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) тіазидні діуретики будуть неефективними, а калійзберігаючі діуретики — протипоказані.

Важливими компонентами терапії АГ та ХЗН для запобігання ризику розвитку серцево-судинних укладень та прогресуванню ураження нирок крім антигіпертензивних препаратів, є жорсткий контроль рівня глюкози крові (при цукровому діабеті), обмеження споживання протеїнів, ліпідознижуюча та антитромбоцитарна терапія, корекція анемії та дисбалансу електролітів (при їх наявності).

Клінічні докази ефективності інгібіторів АПФ

Клінічне застосування інгібіторів АПФ при ураженні нирок започаткували у 80-ті роки групи H. H. Parvіng та S. Bjork, які досліджували ефективність каптоприлу в пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом [5, 18]. Роботи першої групи засвідчили, що застосування каптоприлу порівняно з плацебо достовірно зменшувало альбумінурію та сповільнювало прогресування ураження нирок. У роботах групи S. Bjork з’ясовано, що застосування каптоприлу порівняно зі звичайною антигіпертензивною терапією (бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію, гідралазин) у хворих на діабетичну нефропатію не тільки не погіршувало контроль АТ, а при прийомі протягом 2 років запобігало погіршенню функції нирок при однаковому зниженні АТ [5]. В іншому дослідженні S. Bjork та співавт. засвідчили позитивний ефект еналаприлу порівняно з бета-адреноблокаторами у хворих на цукровий діабет І типу з ознаками нефропатії та ниркової дисфункції на процес зниження рівня гломерулярної фільтрації. Особливо відзначено, що ці ефекти не залежали від впливу препарату на рівень АТ. Попередні результати було підтверджено у масштабніших багатоцентрових, подвійних сліпих дослідженнях як у США, так і в Європі, які переконливо довели, що застосування інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет І типу сповільнювало розвиток ниркової недостатності, поліпшувало симптоматику і, що найважливіше, збільшувало тривалість життя, до того ж ці ефекти не залежали від впливу на рівень АТ [4, 28, 34, 35].

Успіхи, досягнуті при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет І типу, спонукали до глибшого вивчення їх ефективності при діабеті ІІ типу. Численні дослідження засвідчили, що застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та цукровий діабет ІІ типу порівняно з плацебо приводили до значного зниження мікро- та макроальбумінурії. Як і в разі з плацебо, у значній кількості прямих порівняльних досліджень ефективності інгібіторів АПФ з препаратами інших класів першого ряду (діуретиками, бета-адреноблокаторами та антагоністами кальцію) було засвідчено достовірно вираженіше зниження екскреції білка з сечею [3, 12]. Ефективне зниження макро- та мікроальбумінурії при АГ та цукровому діабеті ІІ типу дозволило більшості експертів зробити висновок про прямі нефропротекторні властивості інгібіторів АПФ у такого контингенту хворих.

Оскільки у хворих на цукровий діабет ІІ типу, особливо в поєднанні з АГ, основною причиною несприятливих наслідків є розвиток серцево-судинних ускладнень, то слід розглянути результати клінічних досліджень, у яких порівнювали ефективність застосування інгібіторів АПФ з іншими класами антигіпертензивних засобів. Найбільший інтерес викликає порівняння з антагоністами кальцію, у яких було виявлено певні нефропротекторні властивості [27]. У відкритому рандомізованому паралельному дослідженні порівнювали ефективність фозиноприлу та амлодипіну у 380 хворих на АГ та ІІ тип діабету (FACET). Строк спостереження становив у середньому 2,5 року. Обидва препарати однаковою мірою ефективно знижували АТ. У групі фозиноприлу частота розвитку інфаркту міокарда, інсульту та госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії був достовірно нижчим на 51% (p = 0,03).

В іншому рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні визначали ефективність еналаприлу та нізолдипіну (АВСД). У дослідження було включено 950 хворих із цукровим діабетом ІІ типу віком 40–74 роки та діастолічним АТ ≥ 80 мм рт. ст. 470 із них мали АГ. Нізолдипін титрували з 10 до 60 мг на добу, а еналаприл — з 5 до 40 мг на добу до досягнення цільового дістолічного АТ нижче 75 мм рт. ст. У разі необхідності для досягнення цільового АТ додавали метопролол або гідрохлортіазид. Ефективність контролю АТ в обох групах була однаковою. Частота виникнення фатального та нефатального інфаркту міокарда була достовірна вища при застосуванні нізолдипіну: 25 на противагу 5 у групі еналаприлу (р = 0,001). Результати цього дослідження, а також FACET засвідчили достовірні переваги інгібіторів АПФ над дигідропіридиновими антагоністами кальцію при лікуванні хворих на АГ та цукровий діабет, а також порушили питання про доцільність застосування антагоністів кальцію як препаратів першого ряду в таких хворих.

Найбільший вплив на практику застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та цукровий діабет мали результати дослідження HOPE та його гілки MІCRO-HOPE, результати яких ми розглянемо в наступному розділі цієї статті [7, 9, 11, 13, 29].

Інтенсивне дослідження ефективності застосування інгібіторів АПФ при недіабетичному ураженні нирок почалося в 90-ті роки з публікації роботи T. Hannedouche з співавт. [24]. У групі зі 100 хворих із хронічною нирковою недостатністю недіабетичного генезу (рівень сироваткового креатиніну 200–400 мкмоль/л) було засвідчено, що застосування еналаприлу порівняно з бета-адреноблокаторами, незважаючи на однаковий рівень зниження АТ, значніше сповільнювало розвиток кінцевих стадій ХНН та смерті. Крім того, значний внесок у доведення ефективності інгібіторів АПФ в лікуванні хворих з недіабетичним ураженням нирок зробило дослідження REІN, результати якого також буде розглянуто в наступному розділі цієї статті [22, 23].

Протягом останніх років ренопротекторні властивості у клініці було доведено також щодо більшості інших інгібіторів АПФ: лізиноприлу, периндоприлу, фозиноприлу, квінаприлу, спіроприлу та ін. Загалом вважають, що, з одного боку, блокатори РАС можуть значно сповільнити прогресування порушення функції нирок і подовжити час до моменту виникнення термінальної стадії ниркової недостатності (рисунок 3), а з іншого — значно зменшити ризик виникнення несприятливих подій у хворих з ХЗН.

img 3

Раміприл — інгібітор АПФ з найбільшою доказовою базою ефективності при хронічному ураженні нирок

Як уже було сказано, дослідження із застосування раміприлу в пацієнтів з ураженням нирок нині вважаються класичними та найбільш масштабними щодо доказів ефективності інгібіторів АПФ при діабетичному та недіабетичному ураженні нирок. Розглянемо деякі із них.

Дослідження ATLANTIS включало 140 пацієнтів віком від 18 до 65 років з цукровим діабетом І типу, мікроальбумінурією (20–200 мг/хв.) та високим нормальним АТ (130–139/85–89 мм рт. ст.). Усі пацієнти були рандомізовані на отримання раміприлу 1,25 мг або 5 мг або плацебо. Виявилося, що низькі дози раміприлу в нормотензивних хворих із цукровим діабетом І типу спричиняли достовірне зменшення величини екскреції альбуміну на 37% [28].

Дослідження HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) мало на меті оцінити, чи раміприл та/або вітамін Е зменшують ризик кардіоваскулярної смерті або захворюваності у популяції з високим ризиком їх виникнення [7, 9, 11, 13, 29]. Воно є одним з найбільших багато центрових, рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень, яке включало 9541 пацієнта (4645 приймали препарат) віком 55 років та більше з високим ризиком виникнення основних кардіоваскулярних подій (мали в анамнезі задокументовану ішемічну хворобу серця, порушення мозкового кровообігу, захворювання периферичних судин або діабет, який супроводжувався наявністю ще хоча б одного фактору ризику — АГ, підвищеного рівня загального холестерину, низького рівня ліпопротеїнів високої густини, куріння, мікроальбумінурії). На початку дослідження пацієнти були нормотензивними або їх АТ адекватно контролювався прийомом інших антигіпертензивних препаратів. Виключали хворих, які мали серцеву недостатність або фракцію викиду лівого шлуночка менше 40%. Раміприл або відповідне плацебо призначали 2,5 мг один раз на добу протягом 1 тижня, потім доза збільшувалася до 5 мг на 3 тижні та 10 мг один раз на добу плюс додавали вітамін Е у дозі 400 U на добу або відповідне плацебо. Строк спостереження в середньому становив 4,5 року.

Серед 9541 хворого, які брали участь у цьому дослідженні, у 3577 був діабет ІІ типу. Застосування раміприлу протягом 4,5 року приводило до достовірного, 25% зниження частоти розвитку інфаркту міокарда, інсульту або серцево-судинної смерті. У хворих без діабету зниження ризику становило 22%. Позитивний ефект препарату не залежав від його впливу на рівень АТ. У піддослідженні MICRO-HOPE, яке включало 3577 пацієнтів з цукровим діабетом та наявністю хоча б одного фактору ризику, раміприл був такий же ефективний, як і в основній популяції, щодо запобігання виникненню основних кардіоваскулярних подій (рисунок 4 та 5) та, крім того, як уже було сказано, він достовірно, на 16% зменшував ризик виникнення таких ускладнень, як нефропатія + гемодіаліз + лазерне лікування сітківки ока (Р = 0,036). Крім того, застосування раміприлу достовірно (на 24%) зменшувало ризик розвитку макроальбумінурії (таблиця 2). Терапія раміприлом була ефективна і в підгрупі хворих з початковою стадією ниркової дисфункції (рівень креатиніну в сироватці ≥ 1,4 мг/дл). Вітамін Е, з яким порівнювали раміприл, достовірно не впливав на прогноз у пацієнтів, включених у дослідження. Дослідження було припинено достроково (на 6 місяців раніше) через очевидну перевагу раміприлу.

img 3

Таким чином, раміприл у хворих на цукровий діабет ІІ типу зменшував як ризик ураження нирок (прогресування нефропатії), так і ризик серцево-судинних ускладнень.

Аналіз даних дослідження REІN дозволив оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих з недіабетичним ураженням нирок з різним ступенем ниркової дисфункції [22, 23]. У дослідження було включено 352 хворих з АГ та без неї (рівень АТ на момент включення мав не перевищувати 140/90 мм рт. ст.), з рівнем клубочкової фільтрації 20–70 мл/хв./1,73 м2 та рівнем протеїнурії більше ніж 1 г/добу. Залежно від рівня протеїнурії всі хворі були розподілені на 2 групи: 1 група включала пацієнтів з рівнем білка в сечі 1–2,9 г/добу, 2 група — 3 і більше грамів за добу. Пацієнти кожної з груп були рандомізовані на отримання раміприлу або плацебо. Первинною кінцевою точкою цього дослідження було визначення швидкості зменшення величини клубочкової фільтрації. Вторинними кінцевими точками були: зменшення протеїнурії, подвоєння рівня креатиніну або розвиток термінальної стадії ниркової недостатності (гемодіаліз, трансплантація), основні серцево-судинні ускладнення, загальна та кардіоваскулярна смертність.

Виявилося, що у групі пацієнтів з найбільш вираженою протеїнурією раміприл порівняно з плацебо сприяв сповільненню зменшення величини клубочкової фільтрації на 40% (рисунок 6). Крім того, в цій же групі раміприл на 49% зменшував ризик виникнення термінальної ниркової недостатності (рисунок 7) та зменшував рівень екскреції білка з сечею, що не залежало від рівня зниження АТ.

img 6-7

У групі пацієнтів з менш вираженою протеїнурією (1–2,9 г/добу) раміприл не впливав на швидкість зменшення клубочкової фільтрації, але на 56% достовірно зменшував частоту виникнення термінальної ниркової недостатності та екскрецію протеїну з сечею.

При подовженні строку спостереження та проведенні відкритого лікування раміприлом усіх пацієнтів, у тому числі й тих, що приймали плацебо, виявилося, що переведення пацієнтів на лікування інгібітором АПФ має позитивний вплив та приводить до сповільнення погіршення функції нирок. Причому чим раніше пацієнту призначали раміприл, тим більшим був ефект від лікування.

Ефект раміприлу оцінювали також залежно від рівня клубочкової фільтрації (усіх пацієнтів було розділено на три підгрупи). Подальше зниження рівня клубочкової фільтрації було приблизно однаковим у всіх підгрупах, але розвиток кінцевої стадії ХНН частіше спостерігали у хворих з найнижчим рівнем клубочкової фільтрації. Застосування раміприлу зменшувало швидкість зниження клубочкової фільтрації на 22%, 22% та 35%, а частоту розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності на 33% (р < 0,05), 37% та 100% (p < 0,01) у хворих у нижній, середній та верхній, залежно від початкового рівня клубочкової фільтрації, підгрупах відповідно. Важливим був факт, що ефективність інгібітору АПФ не залежала від вираженості ниркової дисфункції. Ризик виникнення кінцевої стадії ХНН та абсолютна кількість ускладнень, яких запобігли за допомогою раміприлу, була найвищою у хворих з початковою найгіршою функцією нирок. Однак максимальний ренопротекторний ефект інгібітору АПФ спостерігали у хворих з початковими стадіями ниркової дисфункції, коли тривале лікування (протягом 36 місяців) приводило до стабілізації рівня клубочкової фільтрації та запобігання розвитку кінцевої стадії ХНН. Ренопротекторний ефект раміприлу був однаково виражений у хворих з АГ та без неї, але найбільший ефект спостерігали у хворих з АГ та значною протеїнурією (більше 2 г/добу). Раміприл — це інгібітор АПФ, щодо якого є найбільше доказів ефективності у хворих з недіабетичною нефропатією.

Значну цікавість викликали результати дослідження AASK (Afrіcan Amerіcan Study of Kіdney Dіsease and Hypertensіon), в якому порівнювали ефект лікування АГ різними класами антигіпертензивних препаратів в афро-американській популяції [36]. Серед цієї етнічної групи перебіг АГ частіше, ніж в інших, супроводжується розвитком гіпертензивного нефросклерозу та ниркової недостатності. У дослідження було включено хворих на АГ віком 18–70 років з рівнем клубочкової фільтрації 20–65 мл/хв./1,73 м2. Спостереження тривало 3–6,5 років. Пацієнти були рандомізовані на три групи лікування: метопролол, раміприл та амлодипін. У разі необхідності додатково відкрито призначали інші антигіпертензивні агенти. Кінцевими точками дослідження вважали зниження рівня клубочкової фільтрації (≥ 25 мл/хв./1,73 м2), розвиток кінцевої стадії ХНН та смерть. Порівняно з метопрололом та амлодипіном застосування раміприлу зменшувало частоту розвитку кінцевих точок на 22% (р = 0,04) та 38% (р = 0,04) відповідно. Достовірної різниці між групами метопрололу та амлодипіну за частотою виникнення кінцевих точок не було. Отже, застосування інгібітору АПФ в афро-американців, хворих на АГ з високим ризиком розвитку ниркових ускладнень, було більш ефективним щодо запобігання виникненню цих ускладнень, ніж терапія бета-адреноблокатором або дигідропіридиновим антагоністом кальцію.

Таким чином, у ряді досліджень було однозначно засвідчено позитивний вплив інгібіторів АПФ порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами на прогресування ураження нирок та виживання хворих з синдромом АГ та ХЗН. Експерти підкреслюють, що такі ефекти цих препаратів безпосередньо не пов’язані з їх впливом на рівень АТ. Найбільша доказова база нефропротекторних властивостей інгібіторів АПФ стосується раміприлу.

Висновки

  1. Лікування хворих з ураженням нирок повинно бути спрямоване на сповільнення прогресування дисфункції нирок та на зменшення ризику виникнення несприятливих серцево-судинних ускладнень.
  2. Для запобігання та сповільнення прогресування дисфункції нирок слід забезпечити жорсткий контроль артеріального тиску та призначити антигіпертензивний препарат відповідно до типу ураження нирок.
  3. Інгібітори ренін-ангіотензинової системи є препаратами вибору при лікуванні діабетичної нефропатії та недіабетичної нефропатії з ознаками порушення функції нирок.
  4. Раміприл — інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту, щодо якого є найбільше доказів ефективного застосування у хворих з діабетичним та недіабетичним ураженням нирок.

Література

  • 1. Кутырина И.М. Острый вопрос: расхождения во взглядах терапевта, нефролога и кардиолога на нефропротекцию при АГ. Точка зрения нефролога. Материалы симпозиума “30 лет с ингибиторами АПФ: что дальше” в рамках Российского Национального конгресса “Человек и лекарство 2005”.— C. 3–5.
  • 2. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J.Hypertension.— 2003.— Vol. 21.— P. 1011-1053.
  • 3. Abuissa H., O’Keefe J., Bell D. et al. ACE Inhibitors or ARBs for Prevention of Type 2 Diabetes: A meta-analysis of randomized clinical trials//J Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol.45. — P.10A.
  • 4. Breyer Lewis J., Berl T., Bain R. et al. Effect of intensive blood pressure control on course of type 1 diabetic nephropathy//Am J Kidney Dis.— 1999. — Vol.34. — P. 809-817.
  • 5. Bjork S., Nyberg G., Mulec H. et al. Beneficial effects of angiotensin converting enzime inhibition on renal function in patients with diabetics with nephropathy // Br. Med J. — 1986.— Vol. 293.— P. 471-474.
  • 6. de Zeeuw D., Cooper M.E., Keane W.F., Parving H.H., Shahinfar S. for RENAAL Investigators. Results of losartan organ protection study. 11th European meeting on hypertension. Abstracts // J. Hypertension.— 2001.— Vol. 19.— Suppl. 2.— P. S16.
  • 7. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet.— 2000.— Vol. 355.— P. 253-259.
  • 8. Hansson L., Zanchetti A. et al. for the HOT Study Group. Effects of intense blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet.— 1998.— 351.— Р. 1755-1762.
  • 9. HOPE study. Design, results and clinical implications of the landmark study. — Hampshire: Euromed Communications Haslemere, 2000. — 22 p.
  • 10. Hypertension Disease Management Guide. — NJ: Tomson PDR, 2003. — 709 p.
  • 11. Kennedy J., Mogensen C., Ball S. et al. What is the relevance of the HOPE study in general practice? // International Journal of Clinical Practice. — 2001. — Vol. 55. — P. 449-457
  • 12. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. // N. Engl. J. Med. — 1994.— Vol. 329.— P. 1456-1462.
  • 13. MacMahon S., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of atherosclerosis with ramipril Trial-2//J Am Coll Cardiol. — 2000. — Vol. 36. — P. 438-443.
  • 14. Moser M. Clinical management of Hypertension. 5th Edition. Caddo: Professional Communications, Inc., 1999. — 256 p.
  • 15. Moser M., Basile J., Miller E.R., Ferdinand K.C. Roundtable Discussion: Hypertension, Renal Disease and Diabetes // J. Clin. Hypertension.— 2002.— Vol. 4.— P. 113-119.
  • 16. National Kidney Foundation. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Executive Summary. New York, 2002.— 94 p.
  • 17. Nosrati S.M., Khwaja S., El-Shahawy M., Massry S.G. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition by perindopril on proteinuria of primary renal diseases // Am. J. Nephrol. — 1997.— Vol. 17.— P. 511-517.
  • 18. Parving H.-H., Hommel E., Smidt U.M. Protection of kidney function and decrease in albuminuria by captopril in insulin dependent diabetics with nephropathy // Br. Med. J.— 1988.— Vol. 297.- P. 1086-1091.
  • 19. Perneger T.V., Hundelson P.M. The quality of quality-of-life measurements//JAMA. — 1995. — Vol. 273. — P. 843.
  • 20. Ritz E., Flisher D. Clinical relevance of albuminuria in hypertensive patients // Clin. Invest.— 1992.— Vol. 70.— P. S114-S119.
  • 21. Ritz E., Flisher D., Klimm H.-P. Assesment of cardiovascular risk factors: the role of microalbuminuria. Excerpta Medica, 1994.— 19 p.
  • 22. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury // Am. J. Kidney. Dis.— 2000.— Vol. 35.— P. 1155-1165.
  • 23. Ruggenenti P., Perna A., Remuzzi G. ACE inhibitors to prevent end-stage renal disease: when to start and why possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy // J.Am. Soc. Nephrol.— 2001.— Vol. 12.— P. 2832-2837.
  • 24. Ruggeneti P. ACE Inhibition in Renal Disease. — Hong Kong: Scientific Communications, 1997. — 32 p.
  • 25. Sarnak M.J., Levey A.S. Cardiovascular disease and chronic renal disease: A new paradigm // Am. J. Kidney Dis.— 2000.— Vol. 35.— Suppl. 1. — P. S117-S131.
  • 26. Schoolwerth A.C., Sica D.A., Ballerman B.J., Wilcox C.S. Renal Considerations in Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Therapy. AHA Scientific Statement // Circulation.— 2001.— Vol. 104.— P. 1985-1991.
  • 27. Sowers J. comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinipril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET)//Am J Cardiol. — 1998. — Vol.82. — P. 15-19R.
  • 28. The ATLANTIS study group. Low-dose ramipril reduces microalbuminuria in type 1 diabetic patients without hypertension//Diabetes Care.— 2000. — Vol. 23. — P. 1823-1829.
  • 29. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients//N. England J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P.145-153.
  • 30. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Service. NIH Publication No. 03-5233, 2003. — 34 p.
  • 31. Third joint task force of European and other Societies on Cardiovascular prevention in clinical practice. //European Heart Journal. — 2003. — Vol. 24. — P. 1601-1610.
  • 32. Тrivadi H., Pang M. Discrepancy in epidemiology of nondiabetic chronic renal insufficiency and end-stage renal disease in black and white Americans: the third National Health and Nutrition Examination Survey and United States Renal data System//Am J Nephrol.— 2003. — Vol. 23. — P. 448-457.
  • 33. UK Prospective Diabetes Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS38 // B.M.J. — 1998.— Vol. 317.— P. 703-713.
  • 34. Viberti G., Mogensen C.E., Groop L.C., Pauls J.F. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria // J.A.M.A. — 1994.— Vol. 271.— P. 275-279.
  • 35. What is What.- Molndal: Astra Zeneca, 2000. — 663 p.
  • 36. Wright J.T. Jr., Bakris G., Greene T. et al. African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial // JAMA.— 2002. — Vol. 288. — P. 2421-2431.
  • 37. Zucchelli P., Zuccala A. The diagnostic dilemma of hypertensive nephrosclerosis: nephrologist’s view // Nephrol. Dial. Transplant.— 1994.— Vol. 9.— P. 223-225.