Порівняння лінезоліду з тейкопланіном для лікування запідозрених або підтверджених грампозитивних інфекцій

Скорочений виклад

Mark Wilcox, Dilip Nathwani, Matthew Dryden
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004:53;335-344

Вступ

Протягом останніх 20 років грампозитивні коки знову стали провідними збудниками нозокоміальних інфекцій. Глікопептидні антибіотики вважалися препаратами останнього резерву проти резистентних грампозитивних інфекцій. Але у зв’язку зі збільшенням ролі цих патогенів глікопептиди все частіше стали застосовувати для емпіричної терапії. Це призвело до появи й поширення ентерококів, стійких до ванкоміцину, особливо в США (Murray B. E., 2000; Pallares R. et al., 1993). Особливу тривогу викликають повідомлення про штами S. aureus зі зниженою чутливістю до глікопептидів, а недавно в США описані перші два клінічні штами з високою резистентністю до ванкоміцину й тейкопланіну. Усе частіше у Великобританії й континентальній Європі виявляють клінічні штами зі зниженою чутливістю до тейкопланіну (Guerin F. et al., 2000; MacKenzie F. H. et al., 2002). Збільшення кількості грампозитивних нозокоміальних інфекцій і підвищення резистентності до протимікробних препаратів серед S. aureus, коагулазо-негативних стафілококів й ентерококів зумовлює необхідність у нових антибіотиках з унікальним механізмом дії.

Лінезолід — перший оксазолідинон, який пригнічує синтез білків бактеріями за допомогою інгібіції утворення 70S-ініціюючого комплексу. Лінезолід in vitro й in vivo активний проти широкого спектра чутливих і резистентних до антибіотиків грампозитивних бактерій, завдяки новому механізму дії на нього не поширюється перехресна резистентність до сучасних антимікробних препаратів. Під час порівняльних клінічних досліджень лінезолід був так само ефективний, як ванкоміцин, для лікування нозокоміальної пневмонії (Rubinstein E. et al., 2001) і метицилін-резистентного S. aureus (Stevens D. L. et al., 2002), і як оксацилін-диклоксацилін для лікування ускладнених інфекцій шкіри й м’яких тканин (Stevens D. L. et al., 2000).

Під час цього дослідження порівнювали клінічну ефективність, безпеку й переносимість лінезоліду порівняно з тейкопланіном у пацієнтів із запідозреною або доведеною грампозитивною інфекцією. Вторинні цілі дослідження включали оцінку мікробіологічної ефективності лінезоліду порівняно з тейкопланіном.

МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ

Дизайн дослідження

Фаза III b дослідження проводилася в період з листопада 1999 р. по грудень 2000 р. у 13 країнах Європи й Латинської Америки. Це дослідження було рандомізованим, відкритим і контрольованим. Дослідження складалося з початкового скринінгового етапу, лікування тривалістю 7–28 днів, обстеження під час закінчення лікування (ЗЛ) протягом 72 годин від введення останньої дози препарату, оцінки за період короткочасного диспансерного спостереження (КС) — візит через 7–14 днів після закінчення лікування (ЗЛ), оцінки за період тривалого диспансерного спостереження (ТС) — візит через 15–21 днів після закінчення лікування — яка вважалася тестом на вилікування інфекції (ТВІ).

Добір пацієнтів

У дослідження включили 474 госпіталізованих пацієнтів віком від 13 років, вагою ≥ 40 кг і порівну рандомізували у дві групи лікування протягом 7–28 днів. У хворих була підтверджена або запідозрена грампозитивна інфекція із клінічними показаннями для призначення глікопептидів, включаючи пневмонію (госпітальну або негоспітальну), важкі інфекції шкіри й м’яких тканин [які могли поширитися на глибші структури (фасції, м’язи) або займати великі поверхні й потребувати значної медичної інтервенції й госпіталізації], правобічний ендокардит або бактеріємію. Під час початкового скринінгу важкість захворювання визначалася згідно зі стандартними критеріями синдрому системної запальної реакції.

Критерії виключення з дослідження: лікування потенційно ефективним антибіотиком протягом 48 годин перед включенням у це дослідження; супутній прийом іншого досліджуваного препарату; попередня участь у клінічному дослідженні лінезоліду; підвищена чутливість до лінезоліду, тейкопланіну або будь-яких наповнювачів, які застосовують із цими антибіотиками; інфекції, лікування яких може тривати більш ніж 28 днів; лівобічний ендокардит, остеомієліт або інфекція ЦНС; наявність невидалених інфікованих імплантатів; наявність феохромоцитоми, карциноїдного синдрому, нелікованого гіпертирозу або неконтрольованої гіпертензії; абсолютна кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3 на початку лікування або рівень загального білірубіну > 5 разів від верхньої границі норми при наявності діагностованого захворювання печінки; інфекційне загострення хронічних захворювань легенів; ВІЛ-позитивний пацієнт, який потребує профілактики проти Pneumocystis carinii. Крім того, виключали тих жінок, які були вагітними, годували грудьми або не могли забезпечити адекватної контрацепції під час проведення дослідження.

Лікування

Пацієнтів рандомізували на один із двох методів лікування протягом 7–28 днів: лінезолід (600 мг кожні 12 годин) внутрішньовенно протягом усього періоду лікування або з наступним переходом на оральний прийом; або тейкопланін в/в або в/м на вибір дослідника. Паралельно могли призначати відповідні антибіотики при підозрі на супутню інфекцію, викликану грамнегативними мікробами (азтреонам, гентаміцин, амікацин, ципрофлаксацин, цефтазидим або іміпенем) або анаеробами (метронідазол).

Оцінка ефективності й статистичний аналіз

Первинна змінна ефективності — клінічний результат лікування хвороби згідно з оцінкою дослідника (КРЛХОД) під час візитів ЗЛ і ТВІ (категорії: лікування, поліпшення або відсутність прогресування, невдача лікування), а також оцінка спонсором результату лікування хвороби (ОСРЛХ) під час візиту ТВІ.

Вторинні змінні ефективності включали мікробіологічну оцінку лікування (за категоріями клінічного результату лікування хвороби). Аналіз КРЛХОД й ОСРЛХ проводився окремо для популяції пацієнтів, яка підходила для лікування (ППЛ), і модифікованої популяції пацієнтів, яка підходила для лікування ППЛ (MППЛ). До популяції ППЛ належали всі рандомізовані пацієнти, які одержали хоча б одну дозу досліджуваного препарату, a популяція МППЛ включала всіх пацієнтів з популяції ППЛ, у яких при початковому обстеженні також висіяли грампозитивний патоген.

РЕЗУЛЬТАТИ

Характеристика пацієнтів

219 пацієнтів рандомізували у групу лінезоліду й стільки ж — у групу тейкопланіну. З них 215 пацієнтів одержали хоча б одну дозу лінезоліду й стільки ж — тейкопланіну, внаслідок чого утворилася кінцева група з 430 пацієнтів популяції ППЛ, за якими спостерігали для оцінки результату лікування хвороби й безпечності лікування. З 215 пацієнтів популяції ППЛ у кожній групі лікування 172 (80%) і 162 (75%) пацієнтів, які приймали відповідно лінезолід і тейкопланін, закінчили етап лікування й наступного спостереження. Популяція МППЛ складалася з 115 й 106 пацієнтів, яких лікували відповідно лінезолідом і тейкопланіном. Важкість захворювання на початку дослідження була однаково розподілена по обох групах лікування: кількість хворих із синдромом системної запальної реакції, сепсисом, важким сепсисом і септичним шоком відповідно становила 118 (113), 51 (55), 4 (6) і 2 (0) пацієнти у групі лінезоліду (тейкопланіну). У 40 (41) пацієнтів про важкість захворювання не було повідомлено. Розподіл важкості захворювання залежно від типу інфекції був дуже подібним у кожній із двох груп лікування. З 430 хворих популяції ППЛ 127 пацієнтів (47 випадків із групи лінезоліду й 80 випадків — тейкопланіну) одержували хоча б один додатковий антибіотик під час й/або після лікування досліджуваним препаратом.

Під час включення в дослідження первинна інфекція найчастіше (56% хворих) локалізувалася у шкірі й м’яких тканинах (123 пацієнти у групі лінезоліду й 117 — у групі тейкопланіну), ніж в інших органах. Відповідні дані для пневмонії й бактеріємії становили 27% (57, 59 хворих) і 15% (32, 33 хворих); 83% випадків ураження шкіри/м’яких тканин були класифіковані як глибокі/поширені ураження. Серед популяції ППЛ середній розмір ураження був подібним у групі лінезоліду (180 см2) і тейкопланіну (160 см2). Кількість проведених рентгенографій і частота виявленої патології на рентгенограмах ОГК була подібною в обох групах. У всіх хворих із пневмонією при початковому обстеженні на рентгенограмах ОГК виявлено патологію.

Антибіотикотерапія

Приблизно 90% пацієнтів у кожній групі лікування отримували антибіотики протягом хоча б 7 днів; середня тривалість лікування становила 12 днів у групі лінезоліду й 10 днів — у групі тейкопланіну. Більшість (82%) пацієнтів із групи лінезоліду під час дослідження перейшли на оральний прийом препарату. У пацієнтів із групи лінезоліду виявлено тенденцію до коротшого періоду в/в введення антибіотика, ніж при лікуванні тейкопланіном (таблиця 1). Серед популяції ППЛ 66% (141/215) пацієнтів із групи лінезоліду і 30% (64/215) хворих із групи тейкопланіну отримували антибіотик внутрішньовенно протягом < 7 днів (χ2 = 55,3, P < 0,001). 82% (177/215) пацієнтів групи лінезоліду отримували антибіотик per os у середньому протягом 8 днів. У загальному 185 пацієнтів під час дослідження хоча б раз переходили з в/в на оральний прийом антибіотика і навпаки, перший перехід у середньому відбувався через 4 дні. Середня денна доза тейкопланіну у всіх хворих з популяції ППЛ становила 400 мг (200–800 мг). Середня денна доза тейкопланіну при в/в і/або в/м введенні в пацієнтів популяції ППЛ при пневмонії, інфекції шкіри/м’яких тканин і бактеріємії була відповідно 355,9, 388,9 і 396,4 мг. При бактеріємії середня денна доза в пацієнтів, пролікованих успішно, становила 6,2 мг/кг, а при невдачі лікування — 6,5 мг/кг. 71 хворий із групи тейкопланіну під час дослідження хоча б раз переходив з в/в на в/м введення антибіотика, перший перехід у середньому відбувався через 6 днів. Хворі із групи тейкопланіну в середньому отримали 7 в/м доз антибіотика.

Таблиця 1. Тривалість антибіотикотерапії
Середня тривалість в/в лікування (дні) Середня тривалість невнутрішньовенного лікування (дні) Середня загальна тривалість лікування (дні)
Локалізація інфекції Лінезолід Тейкопланін Лінезолід per os Тейкопланін (в/м) Лінезолід Тейкопланін
Усі інфекції 6,2 9,4 9,4 8,0 13,3 11,9
Пневмонія 6,1 8,8 7,6 5,3 12,1 10,2
Інфекції шкіри/м’яких тканин 5,8 8,8 10,1 8,5 14,3 12,5
Бактеріємія 7,5 12,0 10,9 12,1 12,1

Клінічна ефективність

Якщо брати до уваги всі інфекції (популяції ППЛ і МППЛ), а також підгрупу хворих з бактеріємією (популяція ППЛ під час ЗЛ), то частота позитивного результату лікування хвороби була вищою при лікуванні лінезолідом, ніж тейкопланіном (рисунок 1 і таблиця 2). Оцінка КРЛХОД клінічної ефективності в популяції ППЛ під час закінчення лікування (ЗЛ) продемонструвала, що загальний показник успішності лікування в 199 пацієнтів із групи лінезоліду становив 95,5%, а у 202 хворих із групи тейкопланіну — 87,6%. Перевага лінезоліду над тейкопланіном щодо успіху лікування всіх інфекцій була статистично достовірною (χ2 = 7,97, P = 0,005).

img 1
Таблиця 2. Результат лікування в популяції пацієнтів, які підходили для лікування (ППЛ)
Хто зробив оцінку Візит Кінець хвороби Лінезолід (n = 215)a Тейкопланін (n = 215)a Різниця між антибіотиками (Л–T) %
Оцінка дослідниками клінічних результатів лікування хвороби (КРЛХОД) Закінчення лікування (ЗЛ) Кількість обстежених хворихb 199 (92,6%) 202 (94,0%)
Успішне лікування (лікування + поліпшення) 190 (95,5%) 177 (87,6%) 7,9
Невдача 9 (4,5%) 25 (12,4%)
Тест на вилікування хвороби (ТВІ) Кількість обстежених хворихb 172 (80,0%) 173 (80,5%)
Успіх (вилікування) 164 (95,3%) 161 (93,1%) 2,3
Невдача 8 (4,7%) 12 (6,9%)
Оцінка спонсором клінічних результатів лікування хвороби (ОСРЛХ) Закінчення лікування (ЗЛ) / тест на вилікування інфекції (ТВІ) Кількість обстежених хворих 169 (78,6%) 178 (82,8%)
Успіх (вилікування) 155 (91,7%) 147 (82,6%) 9,1
Невдача 14 (8,3%) 31 (17,4%)

a Процентні показники залежали від кількості обстежених пацієнтів й у результаті заокруглення їх сума може не дорівнювати 100.
Представлено як % від популяції ППЛ, за винятком хворих з невідомим результатом лікування.

Мікробіологічна оцінка ефективності

Пропорція пацієнтів, у яких на початку дослідження виявили хоча б один патоген, і загальна кількість патогенів були подібними в обох групах. Загалом у 261 (61%) з 430 пацієнтів популяції ППЛ на початку дослідження висіяли хоча б один патоген, з них у 84,7% хворих був грампозитивний патоген. Таким чином, 51,4% хворих популяції ППЛ на початку дослідження мали грампозитивний патоген і становили популяцію МППЛ. Домінуючим збудником в обох групах лікування на початку дослідження був S. aureus (висіяний в 58% і 50% пацієнтів відповідно із групи лінезоліду й тейкопланіну, у яких був хоча б один патоген). У групі лінезоліду на початку дослідження діагностували такі інші патогени: S. pneumoniae (12/133), S. epidermidis (10/133) і/або інші коагулазо-негативні стафілококи (7/133); у групі тейкопланіну — S. epidermidis (14/128), E. faecalis (10/128), S. pneumoniae (9/128) і/або інші коагулазо-негативні стафілококи. У хворих із пневмонією найчастішим збудником був S. pneumoniae.

Відсоток ерадикації для всіх патогенів і локалізацій інфекції, за винятком S. pneumoniae і пневмонії, був вищим у групі лінезоліду, ніж тейкопланіну, хоча ця різниця не була статистично достовірною (таблиця 3). Беручи до уваги всі локалізації інфекції, відсоток ерадикації патогенів для лінезоліду становив 81,9% (77/94 хворих) порівняно з 69,8% (60/86 хворих) для тейкопланіну (P = 0,056). Що стосується ерадикації бактерій, висіяних у хворих із грампозитивною бактеріємією (таблиця 4), то лікування лінезолідом продемонструвало недостовірну — 21,9% (χ2 = 2,00, P = 0,157) — перевагу над тейкопланіном [76,5% (13/17) порівняно з 54,5% (12/22)].

Таблиця 3. Відсоток ерадикації деяких патогенів
Збудник Лінезолід, n/N (%)a Тейкопланін, n/N (%)a Різниця
(Л–T) %
P
Ентерококи 10/10 (100) 13/14 (92,9) 7,1 0,388
Staphylococcus aureus 47/62 (75,8) 36/55 (65,5) 10,3 0,218
Streptococcus pneumoniae 10/11 (90,9) 8/8 (100) –9,1 0,381
Streptococcus pyogenes 5/6 (83,3) 4/5 (80,0) 3,3 0,886
Коагулазо-негативні стафілококи 7/7 (100) 9/10 (90,0) 10,0 0,388

a n = кількість виявлених патогенів (ерадикованих або персистуючих). Усі процентні показники залежали від кількості обстежених пацієнтів й у результаті заокруглення їх сума може не дорівнювати 100.

Таблиця 4. Бактерії, виявлені у хворих з бактеріємією популяції пацієнтів, які підходили для лікування (ППЛ), залежно від отриманого антибіотика і клінічного результату лікування хвороби (оцінка дослідників — КРЛХОД) на момент закінчення лікування (ЗЛ)
Збудник Лінезолід Тейкопланін
Успіх Невдача Успіх Невдача Усього
Staphylococcus aureus 13 (3) 2 9 9 (1) 33
Коагулазо-негативні штами стафілококів 6 1 4 2 13
Ентерококи 1 1 2
Streptococcus pneumoniae 2 2
Streptococcus pyogenes 2 2
Streptococcus групи C 1 1
Усього 23 3 15a 12b 53

У дужках подано дані про метицилін-резистентний S. aureus.
a У двох пацієнтів немає даних про результат посіву.
b В одного пацієнта немає даних про результат посіву.

Безпечність

Кількість пацієнтів, у яких спостерігали один або більше побічних проявів (ПП), пов’язаних з лікуванням, вірогідно не відрізнялася між обома групами лікування: 56,3% (121) хворих у групі лінезоліду й 51,2% (110) — у групі тейкопланіну. Побічні прояви були легкого або середнього ступеня важкості, не потребували відміни досліджуваного препарату і швидко минали після закінчення лікування. Кількість побічних проявів із боку травної (22% на противагу 14%, P = 0,046) і нервової (9% на противагу 4%, P = 0,03) системи була статистично достовірно вищою у групі лінезоліду, ніж тейкопланіну.

Відсоток пацієнтів, побічні прояви в яких потребували відміни антибіотика, був подібним в обох групах: 4,7% (10/215) хворих у групі лінезоліду і 3,7% (8/215) — у групі тейкопланіну. Лінезолід частіше призводив до припинення участі в дослідженні внаслідок побічних проявів з боку травної системи (4 випадки на противагу 1); а тейкопланін — з боку шкіри (4 випадки на противагу 0). З 23,7% (102) пацієнтів, у яких виявлено побічні прояви, пов’язані із прийомом препарату, у групі лінезоліду (30,2%, n = 65) такі прояви траплялися частіше, ніж у групі тейкопланіну (17,2%, n = 37) (P = 0,002). Ця різниця між групами лікування була найістотнішою для побічних проявів з боку травної системи (13,0% порівняно з 1,9%, P = 0,001), усього організму (11,6% порівняно з 6,0%, P = 0,06) і метаболізму (5,6% порівняно з 0,9%, P = 0,006). Кількість гематологічних побічних проявів в обох групах була низькою (< 3% усіх побічних проявів). Зміни всіх гематологічних тестів були подібними у двох групах лікування.

Обговорення

Це перше рандомізоване контрольоване дослідження для порівняння лінезоліду й тейкопланіну для лікування грампозитивних інфекцій. Показники вилікування в пацієнтів популяції ППЛ, які отримували лінезолід (95,5%), перевищували аналогічний показник (87,6%) для тейкопланіну (P = 0,005; різниця 7,9%, 95% ДІ 2,5, 13,2). Кількість випадків вилікування залежно від діагнозу для лінезоліду порівняно з тейкопланіном була вищою при інфекціях шкіри і м’яких тканин, пневмонії й особливо у хворих з бактеріємією (88,5% на противагу 56,7%; P = 0,009; різниця 31,8%, 95% ДІ 10,2, 53,4).

Частота побічних проявів була подібною у двох групах, вони були легкого або середнього ступеня важкості і переважно минали незабаром після закінчення лікування. У пацієнтів, які отримували лінезолід, частіше (30% на противагу 17%) траплявся біль голови і порушення роботи ШКК (нудота, блювання, діарея), що, напевно, пов’язане з підвищеною частотою орального прийому антибіотика в цій групі хворих. При лікуванні лінезолідом тривалістю більш як 2 тижні, а також при високих дозах тейкопланіну повідомляли про супресію гематопоезу, особливо тромбоцитопенію (Gerson S. L. et al., 2002; Orrick J. J. et al., 2002). Під час цього дослідження, коли середня тривалість лікування лінезолідом становила 12 днів, тромбоцитопенію діагностовано у 2 пацієнтів.

Лінезолід характеризується доброю проникністю у тканини і 100% біодоступністю при оральному прийомі. Можливо, відмінність в ефективності між лінезолідом і глікопептидами може бути пов’язаною з його поліпшеними фармакокінетичними характеристиками. Ми довели, що для лінезоліду тривалість в/в терапії істотно коротша, ніж для тейкопланіну. Під час дослідження більшість (82%) пацієнтів із групи лінезоліду перейшли на оральний прийом антибіотика, тоді як тільки 33% хворих із групи тейкопланіну хоча б раз переходили між в/в і в/м введенням препарату і навпаки. Ці дані збігаються з повідомленнями порівняльних досліджень лінезоліду й ванкоміцину, у пацієнтів групи лінезоліду перехід на оральний прийом антибіотика сприяв коротшому перебуванню в лікарні (Li J. Z. et al., 2002; Nathwani D., 2001). Ці особливості слід брати до уваги, визначаючи місце лінезоліду в лікуванні грампозитивного сепсису. Ми довели, що лінезолід добре переноситься й клінічно ефективніший, ніж тейкопланін, для лікування грампозитивних інфекцій, особливо у хворих з бактеріємією.

Підготував Богдан Борис