VADEMECUM

ДОБОВІ КОЛИВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ І ВИБІР ОПТИМАЛЬНОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ

О. Й. Жарінов
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, кафедра кардіології і функціональної діагностики

Добові, або циркадні коливання артеріального тиску (АТ) — відносно маловивчений фізіологічний феномен, який у певних ситуаціях може відігравати роль у виникненні фатальних серцево-судинних захворювань. Добре відомо, що частота інфарктів, інсультів і раптової серцевої смерті є найбільшою саме в ранкові години, коли рівні АТ є найвищими. Припускають також, що самостійним чинником формування ускладнень артеріальної гіпертензії (АГ) може бути ступінь добових коливань АТ, оцінений методом неінвазивного добового моніторування АТ (ДМАТ). З огляду на це заслуговує на увагу розгляд методів оцінки циркадних коливань АТ та їх ролі для вибору антигіпертензивної терапії.

МЕТОДИ ОЦІНКИ І ТИПИ ЦИРКАДНИХ ЗМІН АТ

Запровадження у клінічну практику методу ДМАТ дало змогу реєструвати й оцінювати зміни АТ протягом тривалих проміжків часу, а отже — поглибити розуміння багатьох аспектів розвитку ускладнень АГ і шляхів диференційованого добору терапії. Насамперед вдалося довести наявність “гіпертензії білого комірця” і з’ясувати, чому в багатьох пацієнтів із зареєстрованими під час поліклінічного огляду дуже високими рівнями АТ не виявляють жодних типових для АГ органних уражень. Водночас у багатьох хворих на АГ рівень артеріального тиску зростає і в денні, і в нічні години. Нерідко в пацієнтів із “м’яким“ підвищенням АТ у денні години саме “нічна” АГ є визначальним фактором виникнення тяжких органних уражень, зокрема, гіпертрофії ЛШ. З іншого боку, відчутне ранкове підвищення АТ призводить до збільшення частоти гострих ускладнень АГ, у тому числі випадків інфаркту міокарда та інсульту, саме в ранкові години доби (від 6 до 12 години ранку). За аналогією з визнаним методом оцінки варіабельності серцевого ритму увагу дослідників привернув також показник ступеня добових коливань АТ (SD), розрахований стандартними методами варіаційної статистики. Відображаючи відхилення коливань АТ протягом доби від середнього рівня, він може відображати вираженість змін кровопостачання життєво важливих органів і бути самостійним предиктором ризику різноманітних ускладнень АГ. Обов’язковим компонентом діагностичного заключення при здійсненні ДМАТ є також “добовий індекс АТ” — виражене у відсотках зниження АТ у пасивний період доби (під час сну) порівняно з активним періодом. У нормі цей показник становить 10–20%.

Згідно з останніми Європейськими рекомендаціями з діагностики та лікування АГ (2003), рівень АТ при вимірюванні в кабінеті лікаря 140/90 мм рт. ст. приблизно відповідає середньодобовому рівню АТ 125/80 мм рт. ст. Середній рівень АТ в активний період доби вищий від середнього рівня в пасивний період. У рекомендаціях Українського товариства кардіологів (2004) нормальним запропоновано вважати середній рівень АТ вдень <135/80 мм рт. ст., уночі <120/75 мм рт. ст. Отже, межові рівні АТ у різні періоди доби відрізняються. А це потрібно враховувати при програмуванні пристроїв для ДМАТ та інтерпретації отриманих результатів.

Дослідження, здійснені з допомогою методу ДМАТ, свідчать про подібність змін АТ протягом доби в пацієнтів з нормо- і гіпертензією (рис. 1):

  • Рівень АТ є найвищим після 10 години ранку, досягає піку опівдні, а його плато може продовжуватись до 6 години вечора.
  • У більшості здорових осіб і пацієнтів з АГ спостерігається підвищення АТ від часу пробудження (приблизно 6 години ранку) на 20/15 мм рт. ст.
  • Пізно ввечері рівень АТ у нормі знижується на 10–20% порівняно з активним періодом (профіль типу “дипер”, тобто оптимальний); найнижчий рівень АТ реєструється приблизно о 3 годині ночі.
img 1

Рис. 1. Схематичне зображення коливань систолічного АТ протягом 24 годин в осіб із нормальним рівнем АТ (нижня крива) і АГ (верхня крива). Прямокутником виділено період максимального ризику серцево-судинних подій, пунктирною лінією — профіль “нон-дипер” (без адекватного нічного зниження АТ).

Характер добових коливань АТ залежить від тривалості та термінів активного періоду доби, рівня фізичних навантажень та наявності тривоги (наприклад, при гіпертензії “білого комірця”). У деяких пацієнтів з АГ можна спостерігати такі особливості добового профілю АТ:

  • Відсутність нічного зниження АТ із його зниженням на 0–10% (профіль типу “нон-дипер”, тобто недостатнє зниження АТ) або навіть підвищення АТ у пасивний період (профіль типу “найт-пікер”, тобто підвищення АТ вночі). Такі типи добового профілю АТ асоціюються з підвищеним ризиком ураження органів-мішеней (гіпертрофії лівого шлуночка, мікроальбумінурії) та серцево-судинних подій (геморагічного інсульту).
  • Зниження АТ вночі більш ніж на 20% (профіль типу “гіпер-дипер”, тобто надмірне зниження АТ). Припускають, що цей тип добового профілю АТ може супроводжуватися підвищенням ризику ішемічного інсульту.
  • Надмірне ранкове підвищення АТ (щодо темпів зростання та досягнутого рівня АТ) (рис. 2). При доборі оптимальної антигіпертензивної терапії слід зважати на те, що добовий профіль АТ типу “гіпер-дипер” може бути зумовлений як надмірним зниженням АТ вночі, так і значним підвищенням АТ у ранкові години.
img 2

Рис. 2. Графічне зображення результатів ДМАТ та змін частоти серцевих скорочень (пунктирна лінія внизу) у пацієнта К., 56 р. По осі абсцис позначено години доби, по осі ординат — рівні АТ і частоти серцевих скорочень. Добовий профіль АТ типу “дипер” (добовий індекс АТ 15/19 мм рт. ст.), із стійким підвищенням АТ 2–3-го ступеня, підвищеним ступенем коливань систолічного АТ (SD 17/12 мм рт. ст.) і вираженим зростанням рівня АТ у ранкові години. Крім застосування препаратів із стійкою та потужною антигіпертензивною дією (ймовірно, фіксованих комбінацій), у цьому випадку необхідно коригувати виражений ранковий підйом рівня АТ.

Поки що немає однозначної думки щодо нормальних показників ступеня коливань АТ протягом доби. У рекомендаціях Російського кардіологічного науково-виробничого комплексу МОЗ РФ на підставі великої кількості обстежень здорових осіб вказані такі орієнтовні значення ступеня коливань АТ (SD): для систолічного АТ — 15 мм рт. ст. в активний і 15 мм рт. ст. — у пасивний період доби, для діастолічного АТ — відповідно 14 і 12 мм рт. ст. При зростанні будь-якого із вказаних чотирьох показників роблять висновок про надмірний ступінь коливань АТ. У цьому випадку особливо важливо обирати антигіпертензивні засоби з тривалою та стійкою фармакологічною дією.

Крім способу життя, характер добових коливань АТ залежить від багатьох факторів, таких як вік, стать та етнічна належність. Наприклад, нічне зниження АТ є менш вираженим у літніх осіб, чоловіків, чорношкірих пацієнтів. Крім того, недостатнє зниження АТ у нічні години спостерігається при багатьох патологічних станах і захворюваннях, наприклад, симптоматичних гіпертензіях (реноваскулярній АГ, первинному альдостеронізмі, синдромі Кушинга, феохромоцитомі), ожирінні, цукровому діабеті, порушеннях сну.

МЕХАНІЗМИ ЦИРКАДНИХ КОЛИВАНЬ РІВНЯ АТ

Основний “регулятор” циркадних ритмів в організмі людини міститься у супрахіазматичному ядрі в передньому відділі гіпоталамуса, а найважливішим ендокринним “месенджером” є гормон гіпофіза мелатонін. Разом із зменшенням рівнів мелатоніну з віком зменшується ступінь добових коливань гемодинамічних параметрів. Попередні результати дозволяють припускати, що застосування екзогенного мелатоніну певною мірою сприяє зниженню рівня АТ.

Більш переконливими є дані щодо значення вегетативної нервової системи, а також ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у формуванні циркадних рівнів гемодинамічних параметрів. Зокрема, рівень симпатичної імпульсації і катехоламінів підвищується від моменту пробудження або безпосередньо після нього, тоді як активність парасимпатичної нервової системи змінюється навпаки і є найбільшою вночі. Зміни активності ренін-ангіотензинової і симпатичної нервової систем відбуваються майже паралельно. Це не дивно, оскільки збудження адренорецепторів у нирках сприяє утворенню реніну. Водночас модулятором секреції деяких гормональних субстанцій можуть бути власне зміни АТ. Очевидно, пік активності реніну досягається приблизно о 8 годині ранку, ангіотензину ІІ і альдостерону — дещо пізніше. Відомо також, що коливання активності реніну спостерігаються під час сну, з досягненням максимальних рівнів під час фази повільного сну. Але значення циркадних змін вказаних параметрів у патогенезі есенціальної гіпертензії до кінця не встановлено. Очевидно, ранковий пік виникнення ускладнень АГ зумовлений також підвищенням активності інших нейрогуморальних субстанцій (адренокортикотропного гормону, кортизолу, натрійуретичних пептидів, опіоїдів, ендотелінів), факторів згортання крові, активацією тромбоцитів та пригніченням фібринолізу. Вказані механізми можуть бути важливими специфічними “мішенями” для профілактики серцево-судинних ускладнень АГ.

ДОБОВІ КОЛИВАННЯ ЕФЕКТУ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ

Існуючі уявлення про циркадність та ступінь добових коливань АТ дозволяють обґрунтувати деякі підходи до диференційованого застосування антигіпертензивних засобів. Передусім очевидною є потреба в урахуванні рівнів АТ у пасивний період доби і “вразливі” ранкові години:

  • Вагоме значення нічного АТ у розвитку тяжких ускладнень АГ свідчить про важливість нормалізації рівня АТ під час сну. У пацієнтів з добовими профілями АТ типу “нон-дипер” і “найт-пікер” для досягнення цієї мети потрібно вибірково коригувати рівень АТ у нічні години.
  • Інше завдання антигіпертензивної терапії полягає у профілактиці надмірного ранкового підвищення АТ. З огляду на це ключовою властивістю оптимального антигіпертензивного препарату може стати тривале збереження ефекту зниження АТ, що дає змогу “охопити” ранкові години при одноразовому ранковому або вечірньому прийомі медикаментозних засобів. Саме цей аспект фармакотерапії АГ став основним лейтмотивом для розробки багатьох сучасних препаратів пролонгованої дії.
  • У пацієнтів із стійким підвищенням рівня АТ протягом доби (рис. 3) завдання лікування полягає не лише у зниженні середніх показників АТ, а й у відновленні оптимального добового профілю АТ. Очевидно, для вирішення цього завдання необхідні специфічні “хронотерапевтичні” підходи з визначенням оптимального часу призначення антигіпертензивних засобів.
img 3

Рис. 3. Графічне зображення результатів ДМАТ у пацієнта Б., 44 р. Добовий профіль АТ типу “нон-дипер” (добовий індекс АТ 9/5 мм рт. ст.), із стійким підвищенням АТ 3-го ступеня і нормальним ступенем коливань систолічного АТ (SD 13/9 мм рт. ст.). Ці особливості свідчать про високу ймовірність симптоматичної АГ.

Однією з найважливіших характеристик сучасних антигіпертензивних засобів є ступінь збереження їх концентрації у крові та ефекту зниження АТ наприкінці періоду дозування, тобто перед прийомом наступної дози. Дія багатьох з поширених короткодіючих препаратів може зберігатися до часу наступного прийому. Але при цьому на піку концентрації препарату може спостерігатися надмірне зниження рівня АТ. Для того щоб оцінити коливання антигіпертензивного ефекту і уникнути надмірних доз ліків, запровадили стандарт — так званий коефіцієнт мінімум/максимум дії (trough/peak, T/P), який оптимально повинен перевищувати 50–60%.

Високий коефіцієнт Т/Р свідчить про тривалу та стійку антигіпертензивну дію препарату, що визначає краще співвідношення користі і ризику при тривалому лікуванні АГ порівняно з короткодіючими ліками, забезпечує ефект протягом усієї доби при одноразовому прийомі та дозволяє уникнути “синдрому відміни” при випадковому пропуску чергової дози. Крім того, адекватний рівень показника Т/Р сприяє зменшенню кількості побічних ефектів антигіпертензивних засобів та підвищенню прихильності пацієнтів до лікування. Натомість препарати з коефіцієнтом Т/Р менше 50%, тобто значними коливаннями ефекту зниження АТ (наприклад, ніфедипін і каптоприл), повністю відповідають потребам лікування гіпертензивних кризів, але при тривалій підтримуючій терапії можуть навіть підвищити ступінь коливань АТ. При цьому часто й відчутно змінюється кровопостачання життєво важливих органів і шкода терапії може навіть перевищувати ризик. З огляду на обмежену тривалість збереження ефекту зниження АТ вказані препарати потрібно призначати принаймні 3 рази на день. У свою чергу, це зумовлює нижчу прихильність пацієнтів до тривалого лікування АГ порівняно з одноразовим дозуванням.

Дотепер існує недостатньо досліджень ефективності лікування АГ залежно від добового профілю АТ. Відомо, що у всіх групах антигіпертензивних засобів першої лінії (діуретиків, бета-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ) є препарати, які забезпечують пологий та стійкий контроль АТ протягом 24 годин. Утім, їх застосування не завжди дозволяє запобігти ранковому підйому АТ. Найчастіше антигіпертензивні засоби з одноразовим дозуванням призначаються зранку. Проблема полягає в тому, що через 24 години після прийому цих препаратів зберігається залишковий ефект зниження АТ, тоді як для ефективного запобігання ускладненням у ранкові години в цей час доби бажано досягнути максимального антигіпертензивного ефекту терапії. У клінічній практиці застосовують різні шляхи вирішення вказаної проблеми:

  • Призначити фіксовані комбінації антигіпертензивних засобів, які поєднують препарати з різною тривалістю збереження ефекту зниження АТ в адекватних дозах. Звичайно такі комбіновані препарати містять діуретичний компонент, який індукує більш стійку вазодилятацію, потенціює ефект препаратів з інших груп та сприяє забезпеченню більш тривалої фармакологічної дії. В Україні найчастіше застосовуються фіксовані комбінації інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту або бета-адреноблокаторів з діуретиками. Зазначимо, що включення нейрогуморальних модуляторів у схеми антигіпертензивної терапії виправдане з огляду на механізми циркадних коливань АТ.
  • Не обмежуватися прийомом ліків один раз на добу і призначити ще один препарат пізно ввечері для збереження надійного контролю АТ через 6–8 годин, тобто рано-вранці. Наприклад, якщо зранку був застосований Енап-HL (10 мг еналаприлу + 12,5 мг гідрохлоротіазиду), ввечері можна додати антагоніст кальцію (амлодипін) або альфа-адреноблокатор (доксазозин). Цей підхід особливо показаний пацієнтам з добовими профілями АТ типу “нон-дипер” або “найт-пікер”. Наголосимо, що фіксовані комбінації антигіпертензивних засобів, які містять діуретик, звичайно призначаються у ранкові години, нерідко — перед сніданком.
  • Підвищити дозу недіуретичного компонента фіксованої комбінації. Наприклад, якщо при застосуванні препарату Енап-HL досягається частковий ефект зниження АТ, доцільно не подвоювати дозу обох компонентів комбінації за рахунок призначення другої таблетки Енап-HL увечері, а збільшити лише дозу еналаприлу шляхом переходу на Енап 20-HL (20 мг еналаприлу + 12,5 мг гідрохлоротіазиду). Вказаний підхід може бути застосований у багатьох пацієнтів з АГ 2-го або 3-го ступеня і оптимальним добовим профілем АТ. З огляду на те, що Енап-HL містить терапевтичну дозу гідрохлоротіазиду (12,5 мг), збільшення дози діуретичного компонента не є доцільним. Крім того, невиправданим є застосування діуретика у вечірні години, у тому числі як компонента фіксованої комбінації.
  • Застосувати форми ліків, які можна призначати один раз на день, із сповільненим вивільненням діючої речовини або обрати препарати з високим співвідношенням Т/Р. Такий шлях відповідає потребам ведення більшості пацієнтів із стійкою АГ, але пов’язаний із певним підвищенням вартості лікування (наприклад, при застосуванні телмісартану, який вважається перспективним засобом запобігання ранковому підвищенню АТ). Зазначимо, що вказаний підхід не завжди доцільний у пацієнтів з добовим профілем АТ типу “гіпер-дипер”, оскільки може спричинити надмірне зниження рівня АТ у нічні години.

Таким чином, характер та ступінь вираженості циркадних коливань АТ є визначальним фактором виникнення багатьох ускладнень АГ. Інформативним інструментом клінічної оцінки змін АТ протягом доби є метод ДМАТ. Адекватний добір антигіпертензивної терапії слід здійснювати з урахуванням циркадних коливань АТ, він може включати вибіркову корекцію рівня АТ у певні періоди доби.