МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Helicobacter pylori — quo vadis?
Післямова до консенсусу Маастрихт-3, 2005

Ігор Тумак, Ярослав Швидкий
Кафедра ендоскопії та малоінвазивної хірургії
Львівського національного медичного університету

Для медичної спільноти не стало несподіванкою те, що епопея відкриття та вивчення Helicobacter pylori (НР) та захворювань, асоційованих з цією бактерією, у 2005 році увінчалася присудженням Нобелівської премії Баррі Маршаллу та Робіну Уоррену. Звичайно, що цей факт аж ніяк не означає “закриття” проблеми — дослідження в цьому напрямі лише входять у фазу зрілості. Це визнання їх актуальності і революційності погляду на такі “старі” проблеми, як виразкова хвороба та рак шлунка. Результати щодо ролі НР в патогенезі цих захворювань були достатньо переконливими, щоб в епоху доказової медицини дістати вираз у низці консенсусних рішень, зокрема “Маастрихт 1, 2 і 3” з директивами щодо лікувальних підходів (рівень доказів 1, ступінь рекомендацій А). Водночас у цих рішеннях вказується і на низку невирішених проблем і дискутабельних аспектів. Відтак закономірні запитання: що ми нині більш-менш достовірно знаємо про “стосунки” НР з організмом, яких нових “сюрпризів” можна чекати від цієї бактерії та яку “таємну зброю” може йому протиставити в майбутньому медична спільнота?

Патогенні фактори H. pylori — що відомо сьогодні?

Нині виділяють кілька основних патогенетичних механізмів НР-асоційованих захворювань:

  1. пряма дія на слизівку та секреція токсинів;
  2. непряма дія через модуляцію гомеостазу шлункової секреції — зміни секреції гастрину, пепсиногену і кислоти;
  3. порушення сигнальних механізмів епітеліоцитів;
  4. активація клітин запалення і викид медіаторів запалення;
  5. НР-стимульовані автоімунні реакції.

Першим етапом у патогенезі захворювання є спроможність НР проникати крізь слиз і адгезії до епітеліоцитів слизівки шлунка. Важливою характеристикою вірулентності НР є рухливість і спроможність виживати в кислому середовищі завдяки уреазній активності і розщепленню сечовини на вуглекислий газ і аміак (модуляція внутрішньоклітинного рН бактерії).

Адгезія забезпечується низкою адгезинів, найважливіший з них — BabA, лігандом якого є антиген групи крові Lewis. BabA індукує IL-8, його присутність пов’язана з щільністю колонізації (однак не придатна для прогнозування клінічного наслідку). Aдгезин SabA відігає пускову роль у неопсонічній активації нейтрофілів. Загалом дані досліджень зв’язку маркерів адгезії і важкості захворювання суперечливі. Важливою знахідкою є те, що при хронічній інфекції геном НР змінюється внаслідок імпорту малих фрагментів сторонньої ДНК від інших штамів.

Після адгезії НР впливає на довкілля шляхом секреції ензимів і токсинів. Зокрема, на мембрани клітин і шар слизу впливають фосфоліпази С і А (рівень секреції фосфоліпази А особливо високий у штамів, виділених в пацієнтів з раком шлунка). Уреаза теж є фактором вірулентності, оскільки під її впливом виділяється токсичний аміак. Від структури ліпополісахариду НР залежить зв’язування з протеїном D сурфактанту, що залучений до ініціації імунних реакцій.

Місцево діючим екзотоксином є вакуолізуючий цитотоксин (кодований локусом VacA), він активується кислотою шлунка, проникає у клітинну мембрану і формує гексамерні аніон-селективні канали, через які органічні іони виходять назовні, вірогідно, забезпечуючи живлення бактерії. Цитотоксин VacA порушує ендосомальний цикл (зв’язуючись з ліпідними мембранами ендосом), призводить до вакуолізації клітини і її деструкції, зв’язуючись з мембраною мітохондрій, він індукує апоптоз. Крім того, він впливає на презентацію антигенів В-лімфоцитам і пригнічує проліферацію Т-клітин, відтак має імуномодуляторний ефект. Деякі варіанти гена VacA пов’язані з важчим перебігом захворювання, низка дослідників вважає, що він відіграє важливу роль у виникненні виразок і раку.

Унаслідок пригнічення секреції соматостатину D-клітинами при колонізації НР розвивається гіпергастринемія та підвищення рівня кислотності, розвивається також гіперпепсиногенемія. Підвищення секреції кислоти і пепсиногену в поєднанні з ушкодженням шару слизу сприяє ураженню епітелію та ульцерогенезу. Порушується також міоелектрична активність шлунка через низький рівень оксиду азоту.

Після інфікування НР виявляють як антитіла безпосередньо проти бактерії, так і перехресні реакції до тканини шлунка, які призводять до патологічних змін слизівки. Автоантитіла спрямовані безпосередньо на слизові субстанції в епітелії та антиген Lewis, ці реакції причетні до розвитку атрофії.

Важливою вірулентною властивістю НР є наявність у геномі фрагмента cag-PAI (cag pathogenicity island), білок CagA проникає у клітини слизівки, зв’язується з сигнальними молекулами, зокрема SHP-2 фосфатазою, і порушує фосфорилювання тирозину на інших протеїнах клітин хазяїна, хоча це, на думку Owen et al., і не впливає на вислід захворювання. Активація фактору транскрипції хронічного запалення (NFκβ) приводить до активації синтезу і викиду IL-18, IL-8 та протеїну хемоатрактанту моноцитів MCP-1. Кінцевим результатом цього каскаду процесів є інфільтрація слизівки нейтрофілами і моноцитами. Мало того, НР може активувати нейтрофіли з подальшим викидом цитотоксичних протеїнів і активних метаболітів кисню, що знову ж таки призводить до пошкодження слизівки. Крім того, активація NFκβ призводить до активації молекули міжклітинної адгезії ICAM-1 у клітинах слизівки, з якими зв’язуються клітини запалення.

Важливість локусу cagA зумовлена тим, що в пацієнтів, колонізованих штамами cagA (тип І), вищий рівень IL-8, інтенсивніша запальна відповідь і більша вірогідність утворення пептичних виразок та аденокарциноми шлунка (останньої — утричі порівняно з інфекцією cagA-штамами). Щільність колонізації такими штамами набагато вища. Імунна відповідь на НР не спроможна ерадикувати цю бактерію, персистування НР призводить до хронічної запальної відповіді.

У моделі інфекції НР на мишах прозапальний цитокін INFγ активував трансформуючий фактор росту TGFα і фактор росту кератоцитів KGF, що може призводити до порушення проліферації клітин і карциногенезу. Експозиція клітин епітелію шлунка людини до НР супроводжується посиленням їх проліферації та апоптозу, що пов’зано з індукцією caspase 3, 8 і 9 та експресією проапоптичних протеїнів Bad і Bid. Хронічну інфекцію з апоптозо-резистентним фенотипом і зменшенням активності циклін-залежної кінази p27 kip1 виявлено в осіб із аденокарциномою шлунка і поганим прогнозом. Нині триває активна ідентифікація нових факторів вірулентності НР.

Власна імунна система слизівки є першою ланкою захисту від інвазії патогенів. Відповідь хазяїна запускається прикріпленням бактерій до епітеліоцитів, зв’язуванням їх з молекулами ІІ класу основного комплексу гістосумісності (MHC) та індукцією апоптозу. Мікробні компоненти (ліпопротеїди, ліпополісахариди тощо) розпізнаються Toll-like рецепторами (TLR) і протеїнами Nod. Запальна відповідь на НР спочатку залучає нейтрофіли, потім Т- і В-лімфоцити і макрофаги водночас з ушкодженням епітеліоцитів. Подальші зміни зумовлені транслокацією в клітини білка CagA. Уреаза НР і порини сприяють екстравазації і хемотаксису нейтрофілів.

НР індукує системну і локальну гуморальну відповідь. В епітелії шлунка інфікованих осіб підвищений рівень IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 та TNFα. Центральну роль серед них відіграє інтерлейкін-8 — потужний хемоатрактант нейтрофілів. На жаль, продукція антитіл не викликає ерадикації, а навіть може сприяти ушкодженню тканини. У деяких НР-інфікованих пацієнтів титр автоантитіл проти H+/K+-АТФази корелює із вираженішою атрофією тіла шлунка.

У специфічній імунній відповіді беруть участь Т-лімфоцити, які захищають слизівку і допомагають розрізняти патогенні бактерії та коменсали. Th1 (Т-хелпери 1 типу) секретують IL-2 й інтерферон γ та індукуються переважно у відповідь на внутрішньоклітинні патогени. Натомість Th2 секретують IL-2, IL-5 та IL-10 і стимулюють В-клітини, відповідаючи на екстрацелюлярні патогени. Парадоксально, але Т-лімфоцити, спрямовані проти НР, мають Th1 фенотип, можливо, унаслідок продукції IL-18 в антрумі у відповідь на інфекцію НР. Така відповідь може сприяти персистуванню НР. Активні сполуки кисню й азоту, які виділяються з активованих нейтрофілів, пошкоджують епітелій. Хронічне запалення прискорює оновлення і апоптоз епітелію.

Дослідження останніх років засвідчують, що гастрит при інфекції НР відіграє захисну роль і потенційно може ерадикувати НР зі слизівки шлунка. Тому принциповим питанням є те, як бактерія виживає на тлі гастриту. Одним із шляхів є виживання всередині епітеліоцитів у вакуолях і у фагосомах макрофагів. Іншим шляхом є обмеження власної токсичності шляхом зворотного зв’язку, пригнічення запальної відповіді через активацію регуляторних Т-лімфоцитів і пряме пригнічення Т-клітин. Ці складні молекулярні механізми вадливих кіл потребують подальшого докладного вивчення. Якщо раніше НР вважали неінвазивним організмом, який вегетує на поверхні слизівки, то нині імуногістохімічні методи дали змогу виявити як зігнуті, так і кокові форми НР між ядрами епітеліоцитів і базальною мембраною, в lamina propria приблизно у 30% випадків. Можливо, це свідчить про вірулентніший перебіг захворювання, оскільки така інфільтрація корелює з важкістю активного і хронічного запалення. Вказують, що інтраепітеліальна інвазія НР дає змогу переживати період терапії, що спричиняє рецидив. Кокові форми НР зберігають свої структури навіть упродовж тривалого періоду стресу.

Гелікобактер-асоційований гастрит, пептичні виразки, рак шлунка: патогенетичні і морфологічні співвідношення

Через варіабельність вищеописаних факторів з боку як НР, так і організму хазяїна клінічний перебіг інфекції також має широкий діапазон.

Первинним морфо-клінічним наслідком інфекції НР є гастрит, із його характером і важкістю пов’язані як інші наслідки інфекції (пептичні виразки, аденокарцинома, MALTома), так і наявність клініки взагалі — при наявності бодай мінімальних запальних змін у всіх інфікованих, у переважної більшості колонізованих осіб симптоматика відсутня. Пацієнти з переважно антральним гастритом, найчастішою формою НР-асоційованого гастриту (принаймні в більшості країн), мають схильність до утворення дуоденальних виразок, тоді як гастрит з переважним ураженням тіла і мультифокальною атрофією несе в собі ризик виразок шлунка, атрофії слизівки, кишкової метаплазії і карциноми шлунка.

Гастрит з переважним ураженням антруму превалює у більшості країн, принаймні у Європі. При такому ураженні відзначають інфільтрацію lamina propria антруму лімфоцитами й, особливо поверхнево, — плазматичними клітинами. Майже завжди є також інфільтрація поліморфноядерними нейтрофілами, яка віддзеркалює “активність” запалення. Колонізація НР слизівки, як звичайно, щільна і в пацієнтів з дуоденальними виразками вираженіша, ніж при невиразковій диспепсії чи виразках шлунка. Відзначають різку різницю у колонізації антруму і тіла шлунка. У глибині слизівки антруму відзначають наявність великих лімфоїдних агрегатів і фолікулів, атрофія залоз з їх заміщенням фіброзною тканиною, як звичайно, відсутня або слабовиражена. Однак чітко розмежувати антральний і мультифокальний атрофічний гастрит важко — до 15% хворих з дуоденальними виразками мають суттєву атрофію і кишкову метаплазію слизівки шлунка (дані M.Dixon et al. по Великобританії). У відповідь на запалення антруму не заселена НР слизівка тіла шлунка із збереженими залозами реагує підвищеною кислотопродукцією, викликаючи ураження цибулини дванадцятипалої кишки, про що буде сказано далі.

Велике дослідження, проведене у Німеччині M. Stolte et al., засвідчило, що серед обстежених дорослих 20% мали антральний гастрит, лише 3,4% — гастрит з переважним ураженням тіла шлунка, половина (51,2%) — панагастрит з деяким переважанням ураження антруму і 25,4% — приблизно однаковий ступінь ураження антруму і тіла. На думку M. Dixon, початково гостре запалення охоплює весь шлунок і супроводжується ахлоргідрією. Після того в тілі шлунка щільність обсіменіння здебільшого поступово зменшується внаслідок імунної відповіді і зміни профілю хемокінів, а функція парієтальних клітин відновлюється. У більшості осіб кислотопродукція продовжує зростати внаслідок відновлення парієтальних клітин і НР-індукованої гіпергастринемії. Особи, які до інфекції мали суттєво більшу масу парієтальних клітин (гіперсекрецію), матимуть антральний гастрит з моменту інфікування (ab initio). В осіб, які на момент інфікування з різних причин мали гіпохлоргідрію, інфекція і хронічне запалення можуть персистувати у слизівці фундального типу, тому розвивається дифузний гастрит або навіть гастрит з переважним ураженням тіла шлунка.

При гастриті з ураженням тіла шлунка кількість парієтальних клітин може бути нормальною, але їх функція пригнічена, після ерадикації НР вона відновлюється, якщо ураження було не надто важким. Серед факторів, які спричинюють пригнічення кислотопродукції, називають IL-1β, що інгібує викид гістаміну.

Тривале персистування НР-асоційованого гастриту може призвести до розвитку мультифокального атрофічного гастриту, часто — з кишковою метаплазією, частка такого типу гастриту зростає з віком/тривалістю хвороби — приблизно на 1,2–1,9% на рік захворювання. Атрофія спочатку більш виражена в антрумі, у ділянці кута, з часом мультифокальна атрофія поширюється на тіло. Із прогресуванням запалення, атрофії і метаплазії “фронт” між слизівкою фундального і пілоричного типу рухається у проксимальному напрямі, що сприяє заселенню НР тіла шлунка. Колонізації тіла шлунка сприяє також тривалий прийом кислотознижуючих препаратів (наприклад, при гастроезофагальній рефлюксній хворобі або тривалому прийомі НСПЗП). За таких умов запалення антруму зменшується, а тіла шлунка — посилюється.

Шанси розвитку атрофічного гастриту залежать від низки чинників з боку НР і організму хазяїна, морфологічно це проявляється важкістю запалення з більшою ймовірністю руйнування залоз. При інфекції штамами CagA+ і тими, що містять ліпополісахарид, який імітує Lewis x і y антигени, атрофія розвивається швидше. Крім генетичних чинників з боку організму хазяїна (HLA тип), розвитку атрофічного гастриту сприяють куріння та дефіцит вітаміну С.

Одним з можливих пояснень, чому пептичні виразки виникають лише в невеликої частки інфікованих осіб, є вірулентність певних штамів НР. Так, у низці досліджень засвідчено, що серед пацієнтів з пептичними виразками відсоток інфікування штамами НР з експресією VacA (наявність гена не завжди супроводжується експресією VacA) суттєво вищий, ніж серед осіб з хронічним поверхневим гастритом, хоча й не сягає 100%. За даними Atherton et al. штами НР з сигнальною послідовністю алелі s1 асоціюються з наявністю виразкувань, посиленим запаленням і продукцією функціонуючого цитотоксину, у таких випадках виявлено також вищий рівень IL-8 у слизівці. Оральне введення супернатанту культури НР, який містив цитотоксин, викликало ушкодження епітелію шлунка й ерозії в мишей. З виникненням виразок пов’язане виявлення у слизівці та системному кровообігу CagA. Дослідники з Нідерландів новим маркером утворення виразок вважають локус пластичності НР jhp0947–jhp0949.

Виявлено, що у хворих з проксимальними виразками шлунка колонізація тіла шлунка, атрофія і кишкова метаплазія з’являються раніше і виражені більше, ніж у хворих з гастритом, запалення виражене сильніше. Для атрофічної слизівки притаманні слабкий захисний шар слизу, знижена секреція факторів росту, сповільнена регенерація, що зумовлює персистенцію і прогресування дефектів. Засвідчено також, що атрофія і кишкова метаплазія найбільше виражені в ділянці кута шлунка — перехідної зони між слизівкою фундального й антрального типу, що може пояснювати найчастіше виникнення виразок шлунка саме в цій зоні. Кислотопродукція в таких хворих часто знижена, однак опірність “слабкого” місця ще менша, адже атрофія в тілі виражена менше, ніж у перехідній зоні кута. Крім кислоти, ульцерогенами можуть бути й інші чинники, наприклад, НСПЗП чи жовчні кислоти. Зміщення з віком “фронту” між двома типами слизівки може пояснювати, чому в похилому віці виразки розміщені ближче до кардії. Треба сказати, що позитивний ефект ерадикації (а відтак вщухання запалення) на опірність слизівки, загоєння і відсутність рецидивів виразок свідчать про більше значення в їх патогенезі бактеріальних та запальних чинників, ніж атрофії та кишкової метаплазії самих по собі.

Треба зазначити, що препілоричні виразки, на відміну від проксимальних, виникають, як і дуоденальні, на тлі антрального гастриту і підвищеної кислотопродукції.

Складнішим, ніж ураження слизівки шлунка, постає патогенез дуоденальних виразок. Насамперед для хворих з дуоденальними виразками (виразкового фенотипу НР-асоційованого гастриту) притаманне підвищення базальної і стимульованої кислотопродукції (а також підвищений базальний рівень гастрину), посилене і пролонговане виділення кислоти у відповідь на їжу. Крім того, порушено інгібіторні механізми, які запускаються “закисленням” і розтягненням антруму та надходженням жиру у дванадцятипалу кишку. Усі ці характеристики можуть бути пов’язані з інфекцією НР.

Вважають, що гіпергастринемія (як базальна, так і у відповідь на їжу) у НР-інфікованих осіб є вторинною щодо зниження секреції соматостатину внаслідок запалення в антрумі і пошкодження D-клітин — концентрація соматостатину у слизівці шлунка обернено пропорційна важкості її хронічного запалення. Однак запальні цитокіни можуть посилювати секрецію гастрину і прямо впливаючи на G-клітини. Окрім того, НР порушує метаболізм гістаміну з допомогою N-гістамінметилтрансферази, що призводить до дисрегуляції секреції кислоти і пригнічення експресії соматостатину у шлунку.

Тому при інтактності зони парієтальних клітин колонізація НР антруму призводить до збільшення маси парієтальних клітин і гіперсекреції. Треба сказати, що в осіб з НР-позитивними виразками гастрин-стимульована секреція кислоти у 6 разів вища, ніж у здорових волонтерів, тоді як при НР-асоційованому гастриті без виразок вона вища лише утричі; після ерадикації НР в межах року така підвищена реакція на стимуляцію зникає, нормалізується і секреція соматостатину. Засвідчено, що після ерадикації НР нормалізується викид гастрину, суттєво зменшується мобілізація гістаміну в тілі шлунка у відповідь на пентагастрин, а отже, і максимальна кислотна відповідь у хворих на дуоденальну виразкову хворобу.

Як уже було сказано, при інфекції НР порушено кислотоінгібуючі ефекти з боку антруму (механізм цього поки що не з’ясовано). Після ерадикації НР пригнічення кислотопродукції у відповідь на розтягнення антруму відновлюється. У хворих на дуоденальні виразки порушено інгібіторний ентерогастроновий механізм, однак досі не з’ясовано, чи це зумовлено НР.

Крім впливу на кислотопродукцію, НР зменшує секрецію бікарбонатів у дванадцятипалій кишці у відповідь на надходження кислого вмісту з шлунка (цей процес опосередкований через NO-синтазу, яку, вірогідно, пригнічує НР), особливе зниження їх секреції засвідчено для осіб з дуоденальними виразкуваннями; ерадикація НР приводить до нормалізації секреції бікарбонатів.

У хворих з дуоденальними виразками виявляють шлункову метаплазію слизівки цибулини дванадцятипалої кишки у відповідь на інтенсивне “закислення” вмісту, що призводить до колонізації НР цих ділянок. Запалення, викликане НР, сприяє поширенню шлункової метаплазії. У хворих з НР-інфекцією без дуоденальних виразок шлункова метаплазія цибулини трапляється рідше і площа її майже вчетверо менша. Найвразливішими щодо утворення дефектів вважають стики нормального епітелію та ділянок з шлунковою метаплазією. Найліпшого ефекту у плані регресії шлункової метаплазії вдається досягти при поєднанні ерадикації НР і кислотоблокуючої терапії.

Як уже було зазначено вище, інфекцію CagA+ штамами НР вважають фактором ризику утворення пептичних виразок. Водночас низка досліджень великого обсягу останніми роками у країнах з високою частотою інфікованості НР (Естонія, Індія, Китай, Японія, Туреччина, країни Африки, Латинської Америки), в яких 77–88% штамів НР були носіями CagA і VacA, засвідчила відсутність прямого зв’язку цих чинників і клінічного висліду. У низці робіт у країнах з високою поширеністю НР не виявлено впливу на клінічний вислід таких маркерів вірулентності як iceA1, babA2. Однак треба враховувати, що можливе одночасне інфікування різними штамами, а обсіменіння ними антруму і цибулини може відрізнятися. Дані A. Hamlet et al. вказують, що у хворих з дуоденальними виразками саме цибулина, а не антрум, багато частіше колонізована CagA+ штамами НР, ніж за відсутності виразок. Відповіддю на таку колонізацію є активний дуоденіт, який характерний саме для хворих з дуоденальними виразками. Те, що виразки виникають здебільшого в цибулині, пояснюють надмірним кислотним навантаженням саме цієї зони — у постбульбарному відділі жовч нейтралізує кислоту і створює несприятливі умови для персистування НР. Надмірний “скид” кислого вмісту призводить до преципітації гліцин-кон’югованих жовчних кислот, які пригнічують ріст НР. До речі, реалізація ризику виразок при курінні зумовлена власне швидким скиданням кислого вмісту, зниженням секреції бікарбонатів у дванадцятипалій кишці і преципітацією “захисних” компонентів жовчі. Вважають, що після ерадикації НР куріння перестає бути фактором ризику рецидиву виразок. D. Graham & M. Dore висловили гіпотезу, що вірулентні штами НР викликають дуоденальні виразки навіть при нормальному кислотному “навантаженні” дванадцятипалої кишки, тоді як штами з низькою вірулентністю — лише при високому.

Поверхневий запальний протеїн А (oipA), який індукує IL-8, пропонують вважати індикатором виразкової хвороби: генотип з функціонуючим oipA виявлено в пацієнтів з виразками і нефункціонуючим — з гастритом. Інші фактори вірулентності вважають сурогатними маркерами функціонування oipA. Однак ця теорія вимагає перевірки на різних популяціях світу. Недавно ідентифіковано новий фактор вірулентності dupA (duodenal ulcer promoting gene). Lu H. et al. виявили, що його наявність пов’язана з підвищеним ризиком дуоденальних виразок і зниженням ризику атрофії шлункової слизівки та раку.

Крім вірулентності певних штамів, виникнення виразок лише в частини НР-інфікованих пояснюють особливостями організму хазяїна, його генетично обумовленою вразливістю. Зокрема, вища частота дуоденальних виразок в осіб з групою крові 0. Виявлено також зв’язок клінічних і гістологічних наслідків НР-інфекції з деякими особливостями генотипу TNFα і IL-1β.

Несподіваними і парадоксальними є повідомлення Pest et al. і Boulos et al., згідно з якими більшість пацієнтів з коротким виразковим анамнезом (до 6 міс.) не були інфікованими НР. Висунуто гіпотезу, що НР не є первинною причиною утворення дуоденальних виразок, однак перешкоджає їх загоєнню, зумовлює хронічний перебіг і рецидивування. У таку гіпотезу вкладається як те, що ерадикація НР запобігає рецидивам виразок, так і те, що досі не вдалося викликати утворення виразок шляхом інфікування волонтерів. На думку цих авторів, у країнах з низькою частотою інфікованості НР пацієнти на час початку захворювання вільні від НР, який гине в умовах дуже високої кислотності. Однак з появою симптоматики, ще до верифікації діагнозу вони починають приймати антациди і Н2-антагоністи, що продаються без рецепта. Відтак виникають сприятливі умови для інфікування вірулентними штамами НР.

Helicibacter pylori з 1994 р. вважають канцерогеном І класу (доведеним), з цією інфекцією пов’язують 5,5% усіх випадків раку. Ця інфекція зумовлює зростання ризику раку шлунка в 9 разів, що узгоджується із також дев’ятиразовим зростанням ризику атрофічного гастриту — прекурсора раку. Нині зростає кількість доказів походження злоякісних пухлин зі стовбурових клітин (СК). Сьогодні розглядають три варіанти появи ракових СК в уражених тканинах: 1) локальні мутації диференційованих клітин; 2) трансформація локального пулу нормальних СК; 3) СК кісткового мозку мобілізуються у кровоплин, мігрують і заселяють тканини, поступово трансформуючись у ракові через етапи метаплазії та дисплазії. Ретельно сплановані експерименти на мишах засвідчили, що НР може викликати розвиток раку саме за третім варіантом, активуючи на SDF-1 (stromal-derived factor 1), який відповідає за мобілізацію і міграцію СК кісткового мозку. Відтак Houghtonet et al. пропонують нову модель епітеліального раку, стартовим пунктом якої є хронічне запалення, що призводить до локального дефіциту стовбурових клітин (у цьому випадку — у слизівці шлунка). Це призводить до залучення СК кісткового мозку і зайняття ними цієї ніші. У патологічних умовах запалення за присутності запальних цитокінів і порушення тканинної архітектури ці клітини не можуть нормально диференціюватися і відбувається малігнізація.

Генетичний поліморфізм різних прозапальних та імунорегуляторних цитокінів спонукує до пошуку груп ризику НР-асоційованих захворювань, насамперед раку шлунка. Прозапальний поліморфізм гена IL-1β сприяє розвитку гастриту тіла шлунка з гіпохлоргідрією та атрофією (і надалі — аденокарциномою), за його відсутності розвивається антральний гастрит з нормальною або підвищеною кислотопродукцією. Є докази того, що поліморфізм генів інших цитокінів (TNF-α, IL-10, IL-8) також може мати зв’язок з НР-індукованим раком шлунка. Логічно, що найвищим ризик буде при несприятливому поєднанні фенотипу високого ризику НР (описаного вище) і генотипу хазяїна.

Лімфоцити, які виявляють у слизівці шлунка у відповідь на інфекцію НР представляють так звану лімфоїдну тканину, асоційовану зі слизівкою (mucosa-associated lymphoid tissue — MALT). Зрідка B-лімфоцити інфільтрують епітелій за неопластичним типом, і таке ураження називають MALT-лімфомою. Генетичним маркером MALT-лімфоми вважають JHP950, його виявляють у більш ніж 70% таких хворих і менш ніж у половини хворих з гастритом, виразками та раком шлунка. Ерадикація НР може забезпечити ремісію і навіть одужання хворих з MALT-лімфомою низького ступеня злоякісності за таких умов: підтвердження НР-позитивного статусу, стадія І за класифікацією Lugano, інвазія сягає слизівки/підслизового шару, відсутній ген t(11,18)(q21;q21), транслокації зі злиттям API2-MALT1 (таке злиття пригнічує апоптоз і зумовлює невдачу ерадикації). Проспективне дослідження за участю 90 пацієнтів з медіаною спостереження 44,6 місяця засвідчило після ерадикації НР повну регресію MALT-лімфоми 1 стадії в 62% хворих і мінімальне резидуальне захворювання у 18%. Лише в 4 пацієнтів був рецидив після повної ремісії, у т. ч. один випадок, пов’язаний з реінфекцією НР.

Таким чином, хоча нині в загальних рисах сформовано уявлення про роль НР в патогенезі захворювань шлунка, досі не вивчено деталі цих механізмів. Фактори вірулентності, для яких засвідчено зв’язок із розвитком пептичних виразок у країнах з низькою інфікованістю НР, не підтвердили своїх властивостей у популяціях з високою інфікованістю або ж їх передбачувальне значення недостатнє. Численність факторів вірулентності, генетичний поліморфізм штамів НР та варіабельність відповіді хазяїна залежно від популяції ускладнює пошук клінічно придатних предикторів клінічного перебігу захворювання.

Популяційні аспекти інфекції НР

Соціоекономічні умови принципово впливають на поширеність інфекції — в індустріальних країнах частота інфікування НР порівняно стабільна і становить 0,5–2% на рік, серед дорослих частка інфікованих сягає 20–40%. Натомість у країнах, що розвиваються, інфікування відбувається вже в ранньому дитинстві із швидким зростанням частоти, і до 20 років можуть бути інфіковані вже 70–90% популяції. Насамперед рано інфікуються діти з малозабезпечених сімей з низьким освітнім цензом батьків (недотримання елементарної гігієни, поганий стан зубів) — саме за їх рахунок формується пул інфікованих дітей у розвинутих країнах (наприклад, у Шотландії він становить 26% щодо дітей). Шляхами передачі є фекально-оральний та орально-оральний (одним із факторів ризику вважають тривале смоктання пальця), джерелом інфекції може бути забруднена вода (при використанні її для купання і пиття), а також пряма передача від однієї людини до іншої, насамперед при їх тісному контакті і скупченому проживанні (спання дітей і батьків в одній кімнаті). Низка досліджень з ідентифікацією штамів засвідчила внутрішньосімейну трансмісію НР як у розвинутих країнах (напр., у Швеції), так і в країнах “третього” світу, у т. ч. передачу НР від матері до дитини, між подружжям (вірогідно, орально-оральну). Однак багато досліджень також вказує на відмінність штамів у різних інфікованих членів сім’ї. Цікаво, що переносником НР вважають соски (пляшечки і “дурники”), особливо при тривалому їх застосуванні в дітей постнемовлячого віку. Водночас деякі дослідження (Pearce et al., Tanriverdi et al.) вказують на протективний ефект тривалого грудного вигодовування (насамперед тривалого годування тільки грудним молоком), можливим протективним чинником можуть бути HP-специфічні IgA інфікованої матері. Нині також розглядається гіпотеза, що коти є одним з резервуарів інфекції.

Той факт, що у країнах Західної Європи інфіковано до 20% осіб віком до 40 років і до половини тих, кому за 60, віддзеркалює прогрес санітарного стану і рівня життя в цих країнах за останні 50 років.

Дослідження серед медиків засвідчили, що робота в ендоскопічних кабінетах і гастроентерологічних відділеннях не є додатковим фактором ризику — групою ризику в цілому є персонал, який безпосередньо контактує з усіма хворими взагалі, насамперед медсестри. Групою високого ризику є також стоматологи та їх асистенти.

Цікаво, що у світі є регіони, де, вірогідно, донедавна НР не було взагалі. На острові Борнео (Малайзія) пік серопозитивних даних припадає на вік 8–10 років, а в Буркіна-Фасо взагалі інфіковані усі діти, однак лише 40–58% дорослих. Найнижча інфікованість у віддалених районах цих країн. Дуже рідко виявляли НР у Йог’якатра (Індонезія), водночас у цьому районі дуже рідко трапляється рак шлунка.

Відкриття НР мало найбільший вплив на лікування пептичних виразок: вважають, що інфікованими є 90% хворих з дуоденальними виразками і 70% — з виразками шлунка. Ризик утворення виразок протягом життя в НР-інфікованих осіб коливається від 3 до 25%, у чоловіків він удвічі більший, ніж у жінок. За останні десятиліття в розвинутих країнах відзначають зниження частоти дуоденальних виразок, що відповідає зниженню інфікованості населення.

Досить складними є співвідношення інфекції НР з невиразковою диспепсією — синдромом, що характеризується скаргами з боку верхніх відділів травного каналу без вогнищевих уражень або ідентифікованих системних захворювань. Цей стан у розвинутих країнах трапляється принаймні утричі частіше, ніж виразкова хвороба. Як причину невиразкової диспепсії розглядають різні чинники, у т. ч. інфекцію НР, порушення моторики, секреції та психологічні фактори. Відтак пропонуються різні лікувальні підходи, жоден з яких не став універсальним. Вважають, що НР-інфікованими є від 50 до 70% хворих на невиразкову диспепсію (дані стосуються розвинутих країн). За даними огляду Cochrane ерадикація дає змогу досягти ремісії лише в 9% випадків. Результати мета-аналізу засвідчили значущу, однак помірно виражену перевагу ерадикації НР над іншими підходами — для одужання одного пацієнта необхідно пролікувати цим способом 12–15. Серед переваг такого підходу наводять не лише стійке зникнення симптоматики (загалом співмірне з іншими підходами), а й запобігання утворенню пептичних виразок, розвитку атрофічного гастриту і раку шлунка.

При інтерпретації даних досліджень у різних країнах та прогнозуванні ефекту лікувальних підходів важливо усвідомити, що є не лише географічні відмінності інфікованості населення, а й суттєво різна картина клінічної відповіді на інфекцію. Почасти вона зумовлена різною частотою високовірулентних штамів, почасти (можливо, навіть більшою мірою) — генетичними особливостями населення різних регіонів. Яскравий приклад: у країнах Заходу частіше виникають дуоденальні виразки (більшість інфікованих мають антральний гастрит), натомість у Японії превалюють виразки шлунка (частота мультифокального атрофічного гастриту і пангастриту дуже висока і він розвивається в молодому віці).

Прямої кореляції між поширенням НР в популяціях різних регіонів світу та захворюваністю на виразкову хворобу немає, відомий “африканський феномен” — у низці країн Екваторіальної Африки інфікованість НР перевищує 90%, однак пептичні виразки трапляються рідко. Генотипи з певними особливостями продукції цитокінів та підвищеним ризиком раку виявлено в різних популяціях (Тайвань, Японія, Португалія). Дослідження Yi Liu et al. засвідчило значні географічні відмінності НР-асоційованого гастриту, частота кишкової метаплазії та атрофії загалом корелює з частотою раку шлунка в певній країні: висока в Японії та деяких провінціях Китаю, особливо низька в Таїланді та Німеччині. В Японії, крім того, поява атрофії та кишкової метаплазії відзначалася у значно молодшому віці. Цікаво, що тривалість активного запалення і вік інфікування самі по собі не пояснюють відмінностей у частоті атрофії/метаплазії і раку — у Таїланді і Японії, де інфікування старшого покоління відбувалося в ранньому дитинстві, результати цілком протилежні. Відомий також феномен Індії, де при високій інфікованості населення НР низька захворюваність на рак шлунка. Кілька досліджень у Фінляндії (1977, 1992, 2005) і в Японії засвідчили стійку тенденцію до зниження частоти атрофічного гастриту і кишкової метаплазії в популяції, яка відповідає зниженню захворюваності на рак шлунка і є наслідком зниження інфікованості НР в цих країнах за останні 50 років.

Закінчення у наступному числі журналу