КОНСУЛЬТАНТ

ЧИ Є СТАТИНИ ТЕРАПЕВТИЧНИМ ВИБОРОМ
ПРИ РОЗСІЯНОМУ СКЛЕРОЗІ?

Скорочений виклад

O. Neuhaus, O. Stuve, S. S. Zamvil, H.-P. Hartung
The Lancet Neurology 2004; 3: 369-371

Підґрунтя

Терапевтичний вибір при розсіяному склерозі (РС) залишається обмеженим. Імуномодулюючі ліки глатирамер ацетат і бета-інтерферони є лише частково ефективні в зменшенні частоти загострень, сповільненні прогресування хвороби і зниженні кількості та об’єму демієлінізуючих вогнищ на МРТ. Імуносупресор мітоксантрон схвалений для лікування активних форм рецидивуючо-ремітуючого або вторинно прогресуючого РС, але обмежений за кумулятивною дозою через потенційну кардіотоксичність. Отже, потрібен пошук нових ефективних препаратів із мінімальними побічними впливами.

Останні досягнення

Уже є докази, що статини (інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А редуктази) мають імуномодулюючі ефекти. Останні повідомлення засвідчують, що вони запобігають і сприяють регресу хронічного і рецидивуючого експериментального автоімунного енцефаломієліту, тваринної моделі РС. Більше того, експерименти на імуноцитах людини in vitro продемонстрували, що імуномодулюючий профіль статинів співмірний із бета-інтерферонами. Відкрите клінічне дослідження симвастатину при РС засвідчило достовірне зменшення кількості і об’єму нових демієлінізуючих вогнищ на МРТ і сприятливий профіль безпеки.

Що далі?

Очевидною перевагою статинів над існуючими напрямками терапії РС є їх дозування та шлях введення. Ці ліки можуть бути корисними для таких пацієнтів у вигляді як монотерапії, так і лікування, ад’ювантного щодо устійнених протоколів модифікування перебігу хвороби. Оскільки докази позитивних ефектів від статинів при РС сьогодні ще недостатні, потребуються великі контрольовані клінічні дослідження. Перше з них ось-ось уже має початися.

Розсіяний склероз (РС) належить до найпоширеніших хронічних неврологічних захворювань, спричиняючи інвалідизацію переважно в молодих осіб, нині уразивши більше 1,5 мільйона людей у всьому світі. Наше розуміння його патогенезу останніми роками суттєво поліпшилося. Тому, хоча вже появилося багато нових цікавих кандидатів на лікування названої патології, є потреба в додаткових терапевтичних підходах.

Експериментальні дані

Широко застосовувані ліпідознижуючі агенти ряду статинів пригнічують головний регуляторний фермент біосинтезу холестерину, разом з цим знижуючи серцево-судинну захворюваність та смертність. Їх профіль безпеки згідно з майже 20-літніми спостереженнями сприятливий. Нечастими, хоч і непередбачуваними побічними ефектами, залишаються гепатотоксичність (менше 3%) і міопатія (0,1–0,5%). Рабдоміоліз є найважчою формою ураження м’язів, асоційованою із застосуванням статинів, хоча він і дуже рідкісний.

Протягом багатьох років вважали, що статини є сильними імуномодуляторами, але тільки недавно з’ясувалося, що вони можуть бути потенційно цікавими у терапії РС. Ці препарати полегшують і навіть запобігають проявам хвороби на деяких експериментальних тваринних моделях автоімунного енцефаломієліту. При цьому спостерігали зміщення від прозапальних до протизапальних станів. Більше того, дослідження з лімфоцитами периферичної крові людини in vitro засвідчили, що протизапальний ефект симвастатину, ловастатину і мевастатину співмірний із інтерфероном β-1а; також, щоправда, виявляли і деякі прозапальні впливи, спричинені секрецією інтерферону-γ і інтерлейкіну-12. Комбінація статинів і інтерферону β-1а має додаткові кумулятивні протизапальні ефекти.

Клінічні дані

Два невеликі дослідження, у котрих вивчали терапевтичні впливи статинів при РС, вже представлені. Sena et al. повідомляють про невелике відкрите дослідження ловастатину при цій хворобі. Сім пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим типом перебігу і принаймні 2 загостреннями за останні 2 роки приймали 20 мг ловастатину протягом 12 місяців. Хоча не виявляли достовірних клінічних та МРТ-змін, у досліджуваній групі не відзначено жодних побічних ефектів. Vollmer et al. провели 2 фазу відкритого дослідження симвастатину при РС. 28 хворих із рецидивуючо-ремітуючим типом перебігу РС, що мали принаймні одне вогнище на одній із трьох щомісячних МРТ-томограм із гадолінієвим підсиленням, лікували протягом 6 місяців симвастатином у добовій дозі 80 мг. Серійну МРТ здійснювали на 4, 5 і 6 місяць терапії. Спостерігали 44% зниження середньої кількості (р < 0,0001) і 41% зменшення середнього об’єму (р = 0,0018) нових вогнищ, підсилених гадолінієм. У цьому короткому дослідженні не відзначено серйозних побічних ефектів або клінічних змін. Залучувані хворі проходили через скринінг щодо високої МРТ-активності захворювання перед ініціацією лікування, але оскільки як у даних Sena, так і Vallmer не було плацебо-груп, то є можливість того, що позитивні результати відображають регресію до середніх величин. Очевидно, для подальшої оцінки статинів при РС потребуватимуться проспективні, плацебо-контрольовані дослідження 2 і 3 фаз, а також вивчення їх ефекту в комбінації з препаратами, схваленими для терапії названого захворювання. У них треба буде з’ясувати, чи статини – як при моно-, так і комбінованій терапії – є терапевтичним вибором для РС. Скоро має розпочатися багатоцентрове, плацебо-контрольоване дослідження, у якому оцінюватимуть, чи застосування аторвастатину в дозі 80 мг/добу знижуватиме ризик розвитку активності РС у хворих після першого загострення (з клінічно ізольованим синдромом).

Механізм дії

Точний механізм дії статинів ще досі не відомий. Є можливі залежні від ГМГ-КоА ефекти, а також безпосередній вплив на імунні рецептори. При пригніченні продукту ГМГ-КоА мевалонату також порушується синтез інших важливих проміжних метаболітів шляху біосинтезу холестерину (рисунок 1). Фарнезилпірофосфат і геранілгеранілпірофосфат є важливими ліпідними фіксаторами для посттрансляційного модифікування кількох білків, включаючи дрібні ГТФ-зв’язуючі протеїни Ras, Rac і Rho. Тільки така ліпідна фіксація — ізопренілювання — сприяє подальшій активації і мембранній транслокації названих білків, що залишається ключовим для багатьох клітинних функцій, наприклад, підтримання форми, рухливості, секреторної активності, диференціації і проліферації клітини. Таким чином, запобігання ізопренілюванню Rho статинами індукує накопичення неактивних молекул Rho в цитозолі і пригнічує клітинні функції, визначальні для активації різних типів клітин, включаючи енцефалітогенні лейкоцити. Наприклад, статини блокують індуковану інтерфероном-γ транскрипцію трансактиватора 2 класу головного комплексу гістосумістності (ГКГ), що регулює експресію майже всіх генів класу 2 ГКГ і надалі гальмує активацію Т-лімфоцитів.

img 1

Майже всі імуномодулюючі ефекти статинів, включаючи опосередковані через пригнічення ізопренілювання дрібних ГТФ-зв’язуючих білків, можуть блокуватися при лікуванні L-мевалонатом, продуктом ГМГ-КоА редуктази, на основі чого можна думати, що індукована цими ліками імуномодуляція реалізовується шляхом гальмування мевалонатного шляху. Проте при цьому існує принаймні один виняток. Статини безпосередньо пригнічують антиген-1 лейкоцитарних функцій (LFA), молекули клітинної адгезії, що відіграють центральну роль в активації та міграції Т-клітин у головний мозок. Огляд імунологічних ефектів статинів представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Імунологічні ефекти статинів.

Пригнічення експресії і секреції прозапальних цитокінів

Зміщення цитокінів від Т-хелперів 1 до Т-хелперів 2

Пригнічення експресії генів класу 2 ГКГ

Пригнічення проліферації макрофагів

Пригнічення експресії молекул адгезії

Пригнічення експресії та секреції матриксних металопротеїназ

Пригнічення секреції хемокінів

Пригнічення експресії хемокінових рецепторів

Пригнічення активації В-лімфоцитів

Пригнічення проліферації Т-клітин

Пригнічення міграції лімфоцитів

Опосередкування нейропротекції

Різні статини можуть мати нейропротекторний ефект через запобігання ексайтотоксичності. Це спостереження може бути особливо релевантним, оскільки радше нейродегенерація, а не запалення розглядаються в ролі більш адекватного патогенетичного механізму РС на пізніх клінічних та патоморфологічних стадіях названої хвороби.

Висновок

Останніми роками досягнуто значних успіхів у розумінні того, як клітинні та гуморальні імунні реакції сприяють патогенезу РС. Націлення фармакотерапії за допомогою статинів на важливі елементи імунологічного каскаду, який кульмінує в ураженні нейрональної та гліальної тканини, потенційно має кілька переваг над доступними препаратами. Їх можна приймати перорально, вони мають синергічні ефекти із схваленими ліками, що модифікують перебіг хвороби та добрий профіль безпеки.

Підготував Юрій Матвієнко