VADEMECUM

Антимікробний вибір при рецидивуючому синуситі

Федір Юрочко

У поняття “синусит” входить спектр гострих і підгострих, рецидивуючих і хронічних, нейтрофільних і еозинофільних, неалергічних і алергічних запальних процесів (Ray NF et al., 1999). Синусит класифікують на підставі тривалості симптомів і анатомічної локалізації (табл. 2, рис. 1). При гострому синуситі симптоми тривають до 4 тижнів (Poole MD. et al., 1999). Найчастішою його причиною є вірусна або бактеріальна інфекція. При підгострому синуситі мінімальні або середньої важкості симптоми тривають від 4 до 12 тижнів. Найчастішою причиною підгострого синуситу є агресивна мікробна патогенна флора. Хронічний синусит триває більше 12 тижнів і часто його патофізіологія відрізняється від гострого синуситу. Хронічний синусит представлений постійним запаленням, яке характеризується еозинофілією. При хронічному синуситі важко довести або ідентифікувати причини, які його викликають (Kaliner MA et al., 1997). Діагноз рецидивуючого синуситу ставлять при наявності 4-х або більше епізодів синуситу на рік при тривалості кожного епізоду більш як 7 днів із повним одужанням між епізодами. Рецидивуючий синусит найчастіше викликає агресивна мікрофлора, яка не піддається традиційному антимікробному лікуванню, або ж його причиною є неоптимальне антимікробне лікування попередніх епізодів синуситу.

06-01

Рис. 1. Схематичний поділ синуситів.

Таблиця 1. Прояви синуситу (за рекомендаціями ААО, 1997) (Lanza DC et al., 1997)

Основний прояв Другорядний прояв

Біль або розпирання в ділянці обличчя*

Біль голови

Порушення носового дихання

Гарячка (всі негострі стани)

Стікання виділень по задній стінці глотки

Неприємний запах з рота

Втомлюваність

Порушення нюху

Біль зубів

Слизисто-гнійні виділення з носа

Кашель

Гарячка (тільки гострий стан)**

Біль вуха/відчуття повноти у вусі

*Болю або розпирання в ділянці обличчя як одного основного прояву недостатньо для діагностики синуситу у випадку відсутності інших основних проявів.

**Гарячки при гострому синуситі як одного основного прояву недостатньо для діагностики синуситу у випадку відсутності інших основних проявів.


У 1997 році робоча група Американської академії отоларингології (ААО) (Lanza DC et al., 1997) подала діагностику синуситу з урахуванням основних і другорядних проявів (табл. 2). Діагноз синуситу можна ставити тоді, коли хворий має 2 чи більше основних проявів або ж має 1 основний прояв і 2 другорядні. На підставі діагностики розроблено класифікацію синуситу (табл. 2).

Таблиця 2. Класифікація синуситів (рекомендації ААО, 1997) (Lanza DC et al., 1997)

Синусит Тривалість захворювання Анамнез Зауваження

Гострий

До 4 тижнів

2 або більше основних проявів; 1 основний прояв і 2 другорядні прояви

Гарячки чи болю обличчя як окремого прояву недостатньо для діагностики за відсутності інших проявів з боку носа чи пазух

Підгострий

4–12 тижнів

Як вище

Минає повністю при правильному лікуванні

Хронічний

Більше 12 тижнів

Як вище

Болю обличчя як окремого прояву недостатньо для діагностики за відсутності інших проявів з боку носа чи пазух

Гострий рецидивуючий

4 або більше епізодів на рік, кожен з епізодів триває більш як 7–10 днів, відсутність ознак хронічного синуситу

Як вище

Загострення хронічного

Посилення симптомів хронічного синуситу; повернення до стану до лікування

Мікробіологія рецидивуючого синуситу

Мікробна етіологія рецидивуючого синуситу дещо схожа до гострого синуситу. Виявляють Streptococcus pneumoniae (пневмокок) (30—40% висіяних мікробів), Haemophilus influenzae (20—30%), Moraxella catarrhalis (12—20%) та Streptococcus pyogenes (до 3%) (Ahuja GS et al., 1998). Проте, на відміну від гострих захворювань частіше висівають резистентні штами внаслідок попередніх неодноразових курсів антибіотикотерапій. Рідше висівають інші штами стрептококів, Staphylococcus aureus, штами Neisseria та грампозитивні і грамнегативні палички. Грибки найчастіше виявляють в імунодефіцитних пацієнтів і діабетиків. Як і при хронічному синуситі, частіше при рецидивуючому виявляють анаеробну мікрофлору (Poole MD et al., 1999).

Причинами рецидивування синуситу може бути наявність у верхніх дихальних шляхах персистентного носійства резистентних і стійких до лікування патогенів. При невеликій кількості таких бактерій симптомів немає, але при появі несприятливих “пускових” факторів (вірусна інфекція, переохолодження, перевтома) “дрімаюча” інфекція активізується і це викликає активний розвиток інфекції та запалення. Лікування може приводити до клінічного одужання, проте може не досягти ерадикації патогенів (найчастіше в носоглотці). Збудники залишаються у невеликій кількості і знову “чекають” свого часу.

Види бактерій, які є причиною синуситу, та їх співвідношення практично не змінилися протягом більш ніж останніх 4-х десятиліть, однак чутливість до антимікробних препаратів стала іншою за останні 20 років (Poole MD et al., 1999). До 1980 року більш як 99% штамів пневмококів були чутливими до пеніциліну. Нині поширеність пеніцилін-резистентних пневмококів суттєво зросла у всьому світі, а різниця між різними регіонами може бути майже двократною (від 33% до 58% клінічних ізолятів) (Applebaum PC, 1992). Зафіксовано, що рівень резистентності Streptococcus pneumoniae становив 4% у 1980-х роках, а у 1997 році він зріс до 37% (Thornsberry C et al., 1997).

Принаймні третина ізолятів H. influenzae та переважна більшість ізолятів M. catarrhalis продукують бета-лактамазу. До 1972 року ізолят H. influenzae був майже завжди чутливий до ампіциліну. Тепер бета-лактамазопродукуючі штами, резистентні до ампіциліну, становлять 30–40% ізолятів (Low DE et al., 1997). Moraxella catarrhalis колись була однаково чутлива до всіх препаратів, але тепер у більшості випадків резистентна (більше 75%) внаслідок продукування бета-лактамази (Wallace RJ Jr et al, 1989). Є повідомлення про ще вищі рівні продукування бета-лактамази в ізолятів M. catarrhalis (відповідно 95,3% та 92,7%) (Doern GV et al., 1996).

Антимікробне лікування рецидивуючого синуситу

При рецидивуючому синуситі антибіотик треба призначати завжди. Тільки влучна антибіотикотерапія забезпечує одужання (Gwaltney JM Jr, 1996). Перша спроба антимікробного лікування при рецидивуючому синуситі повинна бути емпіричною. Вибір антибіотика треба робити на користь активних проти резистентних штамів препаратів. Після неефективної спроби емпіричного лікування необхідно завжди брати матеріал з порожнини пазухи (при пункції паузхи) або з середнього носового ходу (доведена ідентичність флори з середнього носового ходу та флори з пазух при синуситі). Звичайний забір матеріалу (мазок з носа чи посів виділень з носа) переважно дає недостовірну мікробіологічну інформацію.

Метою лікування є зупинка інфекції до того, як вона прогресуватиме, та запобігання серйозним наслідкам (наприклад, лицевий остеомієліт, тромбоз кавернозного синуса, менінгіт, орбітальний целюліт або абсцес, абсцес мозку) (Douville L., 1995). Найважливіше те, що антибіотикотерапія може знизити частоту ускладнень, а також запобігти переходу рецидивуючого синуситу у хронічний завдяки ліквідації мікробного фактору в патогенезі захворювання. Вважають також, що правильне антимікробне лікування при рецидивуючому синуситі запобігає тривалому пошкодженню слизової оболонки та переходу його у хронічний процес (Kankam CG , 1997).

Дуже важливо, щоб антибіотик, крім досягнення високої клінічної ефективності, досягав максимальної ерадикації збудників інфекцій верхніх дихальних шляхів. Це запобігатиме подальшим рецидивам, тобто можна буде твердити про повне одужання при рецидивуючому синуситі.

Неоптимально

Як звичайно, лікування синуситу колись починали з недорогих препаратів першого ряду (наприклад, амоксицилін чи триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМ). Недавній аналіз даних in vitro наводить на думку, що звичайні дози амоксициліну можуть бути недостатніми для ерадикації помірно або повністю резистентних S. pneumoniae (Aronovitz GH , 2000).

А досить висока резистентність інших збудників до пеніцилінів зменшує важливість амоксициліну для такого лікування. У багатьох географічних зонах резистентність S. pneumoniae до ТМП-СМ вища, ніж до пеніциліну. Резистентність H. influenzae до ТМП-СМ останніми роками різко зросла (Thornsberry C et al., 1999). Також не слід забувати про високу поширеність резистентних патогенів серед збудників рецидивуючого синуситу. Отже, незахищені пеніциліни не можна вважати оптимальним вибором для емпіричного лікування рецидивуючого синуситу.

Зокрема, американські рекомендації не рекомендують пеніцилін, еритроміцин, цефалексин, тетрациклін та цефіксим для емпіричного лікування синуситу внаслідок їх недостатнього спектра активності (Brook et al., 2000).

Хоча цефалоспорини мають широкий спектр дії в лікуванні синуситу, вони мають різну активність, яку треба оцінювати індивідуально. Препарати першого покоління мають слабу активність щодо H. influenzae. Препарат другого покоління цефаклор має ліпшу активність, але наростаючою проблемою є резистентність H. influenzae, M. catarrhalis та S. pneumoniae. Крім того, схема лікування передбачає триразове дозування, що може погіршити комплаєнс пацієнта. Цефадроксил має слабу активність проти окремих грамнегативних бактерій та S. pneumoniae. Отже, не рекомендують призначати антибіотики із субоптимальною активністю, бо це потенційно прискорює появу резистентних бактерій (Kaliner MA et al., 1997).

До цефалоспоринів другого та третього покоління, які мають відмінну активність проти всіх основних збудників, належить цефпрозил і цефуроксиму аксетил. Вони ефективні при дозуванні двічі на день і забезпечують адекватну активність проти бета-лактамазопродукуючих мікроорганізмів. Цефіксим, лоракарбеф та цефтибутен не рекомендують для лікування синуситу внаслідок їх зниженої активності проти S. pneumoniae, що може погіршувати клінічну ефективність (Brook et al., 2000).

З макролідами справа цікавіша. Більшість виробників макролідів рекомендують їх для емпіричного лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів. Проте нові макроліди (кларитроміцин та азитроміцин) можуть бути прийнятними препаратами тільки у пацієнтів з алергією до пеніциліну, оскільки дуже швидко зростає резистентність серед пневмококів до цих препаратів (Thornsberry C et al., 1997; Thornsberry C et al., 1999). Деякі макроліди дуже швидко “набрали ваги” через масовану рекламу серед лікарів і провізорів. Проте, наприклад, дуже важко знайти вагому інформацію з доказових досліджень синуситу про такий “популярний” і “відомий” макролід, як мідекаміцин. Є окремі повідомлення про дуже високі рівні резистентності серед пневмокока, моракселли та гемофільної палички до цього препарату. Фармакокінетичні/фармакодинамічні характеристики макролідів неоптимальні, не призводять до ерадикації і сприяють розвитку резистентності. Слід також пам’ятати про переважно вибіркову внутрішньоклітинну локалізацію окремих препаратів в організмі (наприклад, азитроміцин), а основні збудники синуситів локалізуються позаклітинно. Вважають, що макроліди неоптимальні для лікування рецидивуючого синуситу, бо вони забезпечують низький рівень ерадикації збудників, мають високий потенціал розвитку резистентності (Ball P. et al., 2002).

Кліндаміцин можна призначати при інфекціях, спричинених S. pneumoniae, але він не призводить до ерадикації H. influenzae та M. catarrhalis, а тому, відповідно, не є адекватним вибором для емпіричного лікування синуситу (Brook et al., 2000).

Отже, при рецидивуючому синуситі неоптимальним може бути лікування при неактивності проти резистентних мікробів та невідповідних фармакодинамічних/фармакокінетичних характеристиках препарату, які погіршують комплаєнс чи знижують динамічну концентрацію препарату у тканинах і рідинах організму.

Оптимально

Резистентність до антибіотиків можуть реалізувати різноманітні механізми (наприклад, ферментне руйнування або зміна ділянок бактерій, до яких приєднуються антибіотики). Бета-лактамазопродукуючі мікроорганізми викликають ферментне руйнування антибіотиків із бета-лактамним фрагментом у їх хімічній структурі. Резистентність цих мікробів долають додаванням до пеніцилінових антибіотиків інгібіторів бета-лактамази. Клавуланат є інгібітором бета-лактамази, тому амоксицилін-клавуланат (Аугментин) ефективний проти бета-лактамазопродукуючих мікроорганізмів (наприклад бета-лактамазопродукуючі H. influenzae та M. catarrhalis) (Brook et al., 2000). Амоксицилін/клавуланат вважають найбільш оптимальним для лікування синуситів – гострих, хронічних і рецидивуючих, оскільки він дає не тільки максимальну клінічну та бактеріологічну ефективність, а й дуже високу частоту ерадикації основних збудників синуситів. І, що дуже важливо, він ерадикує резистентні штами, а тільки це є передумовою запобігання рецидивам при рецидивуючій формі синуситу.

Механізм резистентності S. pneumoniae є іншим, ніж у мікробів, які продукують бета-лактамазу. Резистентність Streptococcus pneumoniae виникає внаслідок зміни ділянки, до якої приєднується антибіотик. Її можна подолати підвищенням концентрації антибіотика. Нова форма амоксициліну/клавуланату зі збільшеною дозою амоксициліну долає такий вид резистентності.

Останніми роками все більше з’являється доказів про провідну роль амоксициліну/клавуланату як препарату першого ряду для лікування різних видів синуситів. Отже, емпіричне лікування рецидивуючого синуситу слід починати з амоксициліну/клавуланату. Тільки правильний вибір антибіотика є запорукою одужання при рецидивуючих запаленнях приносових пазух.

Література

  1. Ahuja GS, Thompson J. What role for antibiotics in otitis media and sinusitis? Postgrad Med 1998;104:93-9, 103-4.
  2. Applebaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. Clin Infect Dis 1992;15:77-83.
  3. Aronovitz GH. Antimicrobial therapy of acute otitis media: review of treatment recommendations. Clin Ther 2000;22: 29-39.
  4. Ball P., Baquero F. et al. The Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract Infections Journal of Antibiotic Chemotherapy, 2002, (49), 31-40
  5. Brook et al, Medical Management of Acute Bacterial Sinusitis recommendations of a clinical advisory committee on pediatric and adult sinusitis Ann Otol Rhinol Laryngol 109:2000; 1-20.
  6. Doern GV, Brueggemann AB, Pierce G. Prevalence of antimicrobial resistance among 723 outpatient clinical isolates of Moraxella catarrhalis in the United States in 1994 and 1995: results of a 30-center national surveillance survey. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2884-6.
  7. Douville L. Management of acute sinusitis. J Am Acad Nurse Pract 1995;7:407-11.
  8. Gwaltney JM Jr. State-of-the-art: acute community-acquired sinusitis. Clin Infect Dis 1996;23:1209-23.
  9. Kaliner MA, Osguthorpe JD, Fireman P, Anon J, Georgitis J, Davis M, et al. Sinusitis: bench to bedside. Current findings, future directions. J Allergy Clin Immunol 1997;99(suppl): S829-S848.
  10. Kankam CG, Sallis R. Acute sinusitis in adults: difficult to diagnose, essential to treat. Postgrad Med 1997;102:253‑8.
  11. Lanza DC, Kennedy DW. Adult rhinosinusitis defined. In: Anon JB, ed. Report of the Rhinosinusitis Task Force Committee Meeting. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;117(suppl): S1-S7.
  12. Low DE, Desrosiers M, McSherry J, Garber G, Williams J Jr, Remy H, et al. A practical guide for the diagnosis and treatment of acute sinusitis. Can Med Assoc J 1997;156(suppl 6):S1- S14.
  13. Poole MD. A focus on acute sinusitis in adults: changes in disease management. Am J Med 1999;106(5A):38S-47S.
  14. Ray NF, Baraniuk JN, Thamer M, Rinehart C, Gergen P, Kaliner M, et al. Healthcare expenditures for sinusitis in 1996. Contributions of asthma, rhinitis, and other airway disorders. J Allergy Clin Immunol 1999;103:408-14.
  15. Thornsberry C, Ogilvie P, Kahn J, Mauriz Y, and the Laboratory Investigator Group. Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States in 1996-1997 respiratory season. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29:249-57.
  16. Thornsberry C, Ogilvie PT, Holley HP Jr, Sahm DF. Survey of susceptibilities of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis isolates to 26 antimicrobial agents: a prospective US study. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2612-23.
  17. Wallace RJ Jr, Steingrube VA, Nash DR, Hollis DG, Flanagan C, Brown BA, et al. BRO beta-lactamases of Branhamella catarrhalis and Moraxella subgenus Moraxella, including evidence for chromosomal beta-lactamase transfer by conjugation in B catarrhalis, M nonliquefaciens, and M lacunata. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:1845-54.