АТЕНОЛОЛ ПРИ АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ:
ЧИ МУДРИй ЦЕ ВИБІР?

Скорочений виклад

B.Carlberg, O.Samuelsson, L.H.Lindholm
Lancet 2004; 364:1684-1689

Вступ. β-адреноблокатори уже протягом тривалого часу розглядають в якості добре встановлених антигіпертензивних препаратів першої лінії.1 Атенолол був одним із найбільш широко використовуваних у клініці β-адреноблокаторів, його часто застосовували як препарат порівняння у рандомізованих контрольованих дослідженнях, присвячених лікуванню АГ2-5. Однак в останні роки з’явились сумніви в тому, що атенолол може бути вдалим препаратом першої лінії при лікуванні АГ6. Так, у дослідженні LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) лосартан виявився значно більш ефективним, ніж атенолол, в осіб, які мали АГ з гіпертрофією лівого шлуночка.4 Дискутабельною залишається причина цих відмінностей: їх пов’язують як з особливо вираженим сприятливим ефектом лосартану, так і з явно слабким ефектом атенололу.7 Під сумнів ставлять тепер сприятливий вплив атенололу і в пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда8. У зв’язку з цим метою цього аналізу є оцінка ефектів атенололу на серцево-судинну смертність і частоту розвитку серцево-судинних ускладнень в осіб з АГ за даними опублікованих рандомізованих досліджень.

Методи. Ми аналізували рандомізовані контрольовані дослідження, де розглядався вплив атенололу на серцево-судинний ризик у пацієнтів з первинною АГ. Для пошуку таких досліджень використовували повідомлення з Кокранівської бібліотеки, системи MEDLINE, великих настанов, а також дані, отримані при особистому спілкуванні з авторитетними дослідниками в ділянці АГ.

Критеріями відбору досліджень для включення в цей мета-аналіз були: (1) первинна АГ, (2) рандомізований контрольований протокол, (3) критерії оцінки прогнозу, що включали інфаркт міокарда, інсульт і серцево-судинну смерть, (4) ізольоване використання атенололу як препарату першої лінії в одній з гілок дослідження. Статистичний аналіз включав оцінку ступеня зниження відносного ризику в групах, що отримували різні варіанти лікування. Гетерогенність досліджень оцінювали за критерієм χ2.

Результати. На початковому етапі було виявлено 17 рандомізованих контрольованих досліджень, в яких атенолол використовували в якості однієї з гілок лікування при АГ (див. панель). П’ять з цих досліджень було виключено, оскільки в них атенолол представляв одну з двох або більше медикаментозних альтернатив в одній і тій же гілці лікування АГ9-13. Ще одне дослідження було виключено, оскільки в ньому порівнювались не окремі медикаментозні препарати, а комбіновані режими антигіпертензивної терапії14. І, врешті-решт, ще три дослідження було виключено, оскільки атенолол в їх протоколах додавали до раніше призначених препаратів15-17.

Серед відібраних для аналізу восьми досліджень у двох18,19 спостерігали пацієнтів, що перенесли інсульти; більшість з них мали АГ. В одному дослідженні2 було три гілки, де атенолол порівнювався як з плацебо, так і з тіазидовим діуретиком. У трьох дослідженнях групи атенололу порівнювались з групами плацебо18,19 або з групою, що не отримувала лікування20. Ще в чотирьох дослідженнях3,4,21,22 атенолол порівнювався з іншими анти­гіпер­тензив­ними препаратами.

У таблиці представлено характеристику досліджень, де атенолол порівнювався з плацебо або з відсутністю терапії; на рисунку 1 показано результати мета-аналізу стосовно впливу атенололу на прогноз. Дослідження, в яких порівнювали атенолол з плацебо або з відсутністю терапії, включали 6825 пацієнтів, за якими спостерігали в середньому протягом 4,6 року. Незважаючи на те, що ступінь зниження артеріального тиску (АТ) між групами, які отримували атенолол і не отримували його, значно відрізнявся, не було відзначено вдмінностей між групами в рівнях загальної смертності (відносний ризик 1,01 [95% довірчий інтервал 0,89–1,15]), серцево-судинної смертності (0,99 [0,83–1,18]) і частоті розвитку інфаркту міокарда (0,99 [0,83–1,18]). Однак частота розвитку інсультів мала тенденцію до більш низьких значень на фоні прийому атенололу порівняно з відсутністю його прийому (0,85 [0,72–1,01]). Дослідженням, де зниження ризику інсультів на фоні прийому атенололу було найбільш суттєвим, виявилось дослідження HEP (Hypertension in Elderly Patients), в якому частота інсультів була нижчою на 43% у групі атенололу порівняно з групою, яка не отримувала антигіпертензивного лікування. Однак більша частина (60%) пацієнтів, рандомізованих в цьому дослідженні на прийом атенололу, на додаток до нього також отримувала й інші антигіпертензивні препарати. У цьому дослідженні у зіставленні з іншими (див. таблицю) була найбільш суттєвою відмінність у ступені зниження АТ (на 18/11 мм рт. ст. нижчий у групі атенололу порівняно з групою, що не отримувала лікування).

Таблиця. Дослідження, включені в мета-аналізи

Дослідження Рік публікації Кількість пацієнтів Середній вік (роки) Термін спостереження (роки) Доза атенололу Препарат порівняння Вихідний АТ (мм рт. ст.) Середнє зниження АТ на атенололі (мм рт. ст.)

Атенолол порівняно з плацебо або відсутністю лікування

HEP

1986

884

68,8

4,4

100

Відкритий контроль

197/99

–18,0/–11,0

MRC Old

1992

3748

70,3

5,8

50-100

Плацебо

183/91

–13,5/–7,0

Dutch TIA

1993

1473

52% >65

2,6

50

Плацебо

158/91

–5,8/–2,9

Test

1994

720

70,4

2,6

50

Плацебо

161/89

–4,0/–3,0

УСЬОГО:

6825

70,0

4,6

Атенолол порівняно з іншим антигіпертензивним лікуванням

HAPPY

1988

3203

52,2

3,0

100

ГХТ* 50 мг або БФМ* 5 мг

166/107

0/–1,0

MRC Old

1992

2183

70,3

5,8

50-100

ГХТ 25 мг

183/91

–1,0/0,5

UKPDS

1998

758

56,2

9

50-100

Каптоприл 50-100 мг

159/94

–1,0/–1,0

LIFE

2002

9193

66,9

4,8

50-100

Лосартан 50-100 мг

174/99

1,1/0,2

ELSA

2002

2334

56,0

3,75

50-100

Лацидипін 4-6 мг

163/101

–0,2/0,1

УСЬОГО:

17671

62,8

4,6

Примітки. ГХТ — гідрохлортіазид; БФМ — бендрофлюметіазид.


img 1

Рис. 1. Наслідки лікування атенололом порівняно з плацебо або відсутністю лікування.


img 2

Рис. 2. Наслідки лікування атенололом порівняно з іншим антигіпертензивним лікуванням.


У таблиці також представлено характеристику досліджень, в яких проводилось порівняння атенололу з іншими антигіпертензивними препаратами; дані мета-аналізу цих досліджень представлено на рисунку 2. При порівнянні атенололу з іншими антигіпертензивними препаратами (у цілому 17 671 пацієнт, спостереження протягом у середньому 4,6 року) суттєвих відмінностей у ступені зниження рівнів АТ між групами, які отримували різні режими лікування, виявлено не було. Ми відзначили достовірно більш високі рівні загальної летальності (1,13 [1,02–1,25]), розвитку інсультів (1,30 [1,12–1,50]), а також тенденцію до підвищення серцево-судинної смертності (1,16 [1,00–1,34]) на фоні прийому атенололу порівняно з прийомом інших антигіпертензивних препаратів.

Оскільки дослідження LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) включало майже таку ж кількість пацієнтів, що й усі решта включені в цю частину аналізу дослідження, разом узяті, і оскільки у зв’язку з цим його дані могли чинити великий вплив на загальні результати мета-аналізу, ми проводили окрему оцінку даних LIFE і решти групи досліджень (див. рисунок 2). Як видно з рисунку, відмінність між атенололом та іншими антигіпертензивними препаратами була подібною як без урахування даних LIFE, так і з урахуванням цих даних.

Обговорення. Проведений нами аналіз ставить під сумнів точку зору про те, що атенолол є вдалим препаратом для осіб з АГ. Крім того, дані цього аналізу свідчать проти вибору атенололу в якості препарату порівняння для досліджень впливу антигіпертензивних препаратів на прогноз при АГ. Слід відзначити, що переваги атенололу порівняно з плацебо або відсутністю антигіпертензивної терапії стосовно зниження АТ не знайшли відображення в його позитивному впливі на смертність і частоту розвитку інфарктів міокарда. Єдиним дослідженням, яке засвідчило переваги атенололу, було відкрите дослідження HEP, у ньому частота інсультів у пацієнтів, що отримували атенолол, виявилась на 43% нижчою порівняно з особами, що не отримували антигіпертензивної терапії. Однак у цьому дослідженні лише менша частина пацієнтів з групи атенололу отримувала його у вигляді монотерапії; крім того, відмінності між групами у ступені зниження АТ були особливо вираженими. При зіставленні атенололу з різними антигіпертензивними засобами він виявлявся суттєво менш сприятливим порівняно з іншими препаратами за всіми параметрами прогнозу, що аналізувались, за винятком ризику розвитку інфаркту міокарда, де вплив режимів терапії виявився порівнянним.

Вплив атенололу на рівні АТ не менш виражений, ніж в інших антигіпертензивних препаратів26,27. Проте атенолол має низку характеристик, які можуть пояснити дані цього мета-аналізу. По-перше, атенолол відрізняється від інших β-блокаторів низькою ліпофільністю. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що здатність β-адреноблокатора запобігати розвитку фібриляції шлуночків залежить від його кількості, що потрапляє в центральну нервову систему28, 29. Гідрофільний атенолол у дуже незначній кількості проникає в нервову систему. Позитивний вплив на ризик виникнення ішемічної хвороби серця, відзначений для метопрололу порівняно з тіазидовим діуретиком у дослідженні MAPHY (на відміну від атенололу в дослідженні HAPPHY 30), пояснюють саме з точки зору відмінностей у ліпофільності між атенололом і метопрололом31. Опублікований раніше мета-аналіз досліджень, в яких оцінювали ефекти β-адреноблокаторів у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, засвідчив, що метопролол, тимолол і пропранолол суттєво зменшують смертність при тривалому застосуванні8. Атенолол не засвідчив такого превентивного ефекту, внаслідок чого було зроблено висновок про те, що атенолол не має адекватного обґрунтування для тривалого застосування у постінфарктних пацієнтів8.

По-друге, за доступними нам даними, для атенололу відсутні представницькі дані про вплив на гіпертрофію лівого шлуночка при тривалому застосуванні. Найбільший мета-аналіз ефектів різних класів антигіпертензивних засобів на масу міокарда лівого шлуночка недавно засвідчив, що β-адреноблокатори, можливо, чинять менший за вираженістю сприятливий ефект стосовно регресії гіпертрофії лівого шлуночка порівняно з іншими класами препаратів32. По-третє, для багатьох антигіпертензивних засобів встановлено позитивні ефекти на процеси ремоделювання і ендотеліальної дисфункції в артеріях малого калібру, що розвиваються при АГ, однак такі ефекти не спостерігались при застосуванні атенололу33-35. У недавньому дослідженні повідомляли про те, що якщо пацієнтів з АГ, які тривалий час отримували атенолол, переводили на лікування антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, то в артеріях резистивного типу спостерігали зменшення співвідношення товщини стінки до діаметра просвіту судини, а також посилення ендотелій-залежної релаксації36.

У нашому аналізі не оцінювались ефекти інших β-адреноблокаторів при АГ. Сприятливий вплив інших β-адреноблокаторів на прогноз в осіб з серцевою недостатністю37, 38 і після інфаркту міокарда8 добре задокументовано. Однак у великих дослідженнях, присвячених АГ, лише невелика кількість дослідників вивчали вплив на проноз окремих представників класу β-адреноблокаторів. Замість цього β-адреноблокатори переважно розглядаються сукупно6, що відображено і в недавніх рекомендаціях щодо лікування АГ1. У низці скандинавських досліджень — STOP9, CAPPР11, NORDIL12 і STOP-210 немає можливості підрозділити β-адреноблокатори на окремі категорії.

З урахуванням даних представленого мета-аналізу і встановлених ефектів атенололу при інших серцево-судинних ураженнях ми сумніваємся в тому, що атенолол є відповідним антигіпертензивним препаратом першої лінії, а також у тому, що він є вдалим вибором як препарат порівняння для досліджень, де оцінюють вплив лікування на прогноз при АГ.

Підготував А. Багрій

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

  • 1. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens.- 2003.-Vol. 21.-P.1011-1053
  • 2. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results // Brit.Med.J. -1992.-Vol.304.-P.405-412
  • 3. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // Brit.Med.J.- 1998.-Vol.317.-P.713-720
  • 4. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet.-2002.-Vol. 359.-P. 995-1003
  • 5. Sever P., Dahlof P., Poulter N.R. et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: a brief history, rational, and outline protocol // J. Human Hypertens. 2001.-Vol. 15 (suppl 1).- S11-S12
  • 6. Messerli F.H., Beevers D.G., Franklin S.S., Pickering T.G. Beta-blockers in hypertension: the emperor has no clothes—an open letter to present and prospective drafters of new guidelines for the treatment of hypertension // Amer. J. Hypertens.- 2003.-Vol.16.-P. 870-873
  • 7. Aronow W.S. Might losartan reduce sudden cardiac death in diabetic patients with hypertension? // Lancet.- 2003.- Vol.362.-P.591-592
  • 8. Freemantle N., Cleland J., Young P., Mason J., Harrison J. β blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis // Brit.Med.J.- 1999.-Vol. 318.-P.1730-1737
  • 9. Dahlof B., Lindholm L.H., Hanson L., Schersten B., Ekbom T., Wester P.O. Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension) // Lancet.- 1991.-Vol. 338.-P. 1281-1285
  • 10. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet.- 1999.-Vol. 354.-P.1751-1756
  • 11. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) // Lancet.- 1999.-Vol.353.-P.611-616
  • 12. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and ß-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet.- 2000.- Vol.356.-P.359-365
  • 13. Black H.R., Elliott W.J., Grandits G. et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) Trial // J.Amer.Med.Ass.- 2003.- Vol.289.-P. 2073-2082
  • 14. Pepine C., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // J.Amer.Med.Ass.- 2003.-Vol. 290.-P.2805-2816
  • 15. SHEP Cooperative Research Group: prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J.Amer.Med.Ass.-1991.- Vol.265.-P. 3255-3264
  • 16. Brown M.L., Palmer C.R., Castaigne A. et al Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal In Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet.- 2000.- Vol.356.-P.366-732.
  • 17. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcome in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // J.Amer.Med.Ass.- 2002.-Vol. 288.-P. 2981-2997
  • 18. The Dutch TIA Trial Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling ischemic stroke // Stroke.- 1993.-Vol. 24.-P. 543-548.
  • 19. Eriksson S., Olofsson B.O., Wester P.O. Atenolol in the secondary prevention after stroke // Cerebrovasc Dis. -1995.-Vol. 5.-P. 21-25
  • 20. Coope J., Warrender T.S. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care // Brit.Med.J. -1986.-Vol. 293.-P. 1145-1451
  • 21. Wilhelmsen L., Berglund C., Elmfeldf D. et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial // Hypertens.- 1987.- Vol.5.- P.561-572
  • 22. Zanchetti A., Bond M.G., Henning M. et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation.- 2002.- Vol.106.-P. 2422-2427
  • 23. The Steering Committee of the HAPPHY Trial. MAPHY and the two arms of HAPPHY // J.Amer.Med.Ass.- 1989.-Vol. 262.-P. 3273-3274
  • 24. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone // J.Amer.Med.Ass.- 2000/-Vol. 283.-P. 1967-1975
  • 25. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Diuretic versus α-blocker as first-step antihypertensive therapy: final results from the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // Hypertension.- 2003.- Vol.42.-P. 239-246
  • 26. Law M.R., Wald N.J., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // Brit.Med.J.- 2003.-Vol. 326.-P. 1427-1434
  • 27. Law M.R., Wald N.J., Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and strokes: a new preventive strategy // Health Technol. Assess.- 2003.-Vol. 7.-: no 31.
  • 28. Parker G.W., Michael L.H., Hartley C.J., Skinner J.E., Enrman M.L. Central beta-adrenergic mechanisms may modulate ischemic ventricular fibrillation in pigs // Circ.Res.-1990; Vol.66.-P. 259-270
  • 29. Ablad B., Bjuro T., Bjorkman J.A., Edstrom T., Olsson G. Role of central nervous beta-adrenoceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation of cardiac vagal tone // J. Amer. Coll. Cardiol.- 1991;.-Vol.17 (suppl).-P. 165
  • 30. Wikstrand J., Warnhold I., Olsson G. et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension: mortality results from the MAPHY study // J.Amer.Med.Ass.- 1988.- Vol.259.- P.1976-1982
  • 31. Wikstrand J., Berglund G., Tuomilehto J. Beta-blockade in the primary prevention of coronary heart disease in hypertensive patients: review of present evidence // Circulation.- 1991.-Vol. 84 (suppl 6).-P.193-100
  • 32. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P., Messerli F.H., Schmeider R.E. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Amer. J. Med. -2003.-Vol. 115.-P.41-46
  • 33. Schiffrin E.L., Deng L.Y., Larochelle P. Progressive improvement in the structure of resistance arteries of hypertensive patients after 2 years of treatment with an angiotensin I-converting inhibitor. Comparison with effects of a beta-blocker // Amer. J. Hypertens.- 1995.-Vol. 8.-P. 229-236
  • 34. Schiffrin E.L., Park J.B., Intengan H.D., Touyz R.M. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan // Circulation.- 2000.-Vol. 101.-P.1653-1659
  • 35. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Sudano I., Salvetti A. Antihypertensive drugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension // Curr. Hypertens. Rep.- 2000.- Vol.2.-P.64-70
  • 36. Schiffrin E.L., Park J.B., Pu Q. Effect of crossing over hypertensive patients from a beta-blocker to an angiotensin receptor antagonist on resistance artery structure and on endothelial function // J. Hypertens.- 2002.-Vol.20.-P.71-78
  • 37. CIBIS-I1 Investigators and Committees. The Cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIB1S-II): a randomised trial // Lancet.- 1999.- Vol.353.-P. 9-13
  • 38. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet.- 1999.-Vol. 353.-P. 2001-2007

Панель. Дослідження, які відповідають критеріям пошуку

ДОСЛІДЖЕННЯ, ЩО ПОРІВНЮЮТЬ АТЕНОЛОЛ З ПЛАЦЕБО АБО ВІДСУТНІСТЮ ЛІКУВАННЯ

HEP (Treatment of Hypertension in Elderly Patients in Primary Care)

Літні пацієнти з гіпертензією (у віці 60–79 років), рандомізовані у групи атенололу і контролю. Відкрите дослідження з контрольною групою без лікування. Тіазидові діуретики було додано до атенололу в 60% пацієнтів.

Dutch TIA Trial (The Dutch Transitory Ischemic Attack Trial)

Пацієнти з ТІА* або неважким інсультом, рандомізовані у групи атенололу і плацебо. Не у всіх пацієнтів була артеріальна гіпертензія, але вихідний АТ** у середньому становив 157/91 мм рт. ст.

TEST (Tenormin after Stroke and TIA)

Пацієнти, що перенесли ТІА або з неважким інсультом і АТ понад 140/85 мм рт. ст., рандомізовані у групи атенололу і плацебо.

MRC Old (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults)

Пацієнти у віці 65-74 років, рандомізовані у групи атенололу, гідрохлортіазиду або плацебо. Тіазидові діуретики були додані до атенололу в 16% пацієнтів.

ДОСЛІДЖЕННЯ, В ЯКИХ ПОРІВНЮВАЛИ АТЕНОЛОЛ З ІНШИМИ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИМИ ЗАСОБАМИ

MRC Old (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults)

Пацієнти у віці 65-74 років, рандомізовані у групи атенололу, гідрохлортіазиду або плацебо. Тіазидові діуретики було додано до атенололу в 16% пацієнтів.

UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)

Пацієнти з гіпертензією і цукровим діабетом 2 типу, рандомізовані у групи атенололу і каптоприлу.

ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis)

Основна мета дослідження — порівняти ефекти атенололу і БКК** лацидипіну на товщину інтими-медії сонної артерії у пацієнтів з гіпертензією. Під час дослідження вивчались 142 серцево-судинні кінцеві точки.

HAPPY (The Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trial)

Пацієнти з гіпертензією, рандомізовані у групи β-блокатора або діуретика. Деякі центри використовували або лише атенолол, або лише метопролол в гілці β-блокатора (а також або бендрофлюметіазид або гідрохлортіазид у гілці діуретика). Результати всіх центрів опубліковані разом. Єдиний виняток — загальна смертність, для якої були окремо представлені дані для атенололу порівняно з діуретиком.

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction study)

Пацієнти з гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, рандомізовані у групи атенололу і лосартану.

Панель. Дослідження, що відповідають критеріям пошуку (продовження)

ДОСЛІДЖЕННЯ, ВИКЛЮЧЕНІ У ЗВ’ЯЗКУ З ТИМ, ЩО АТЕНОЛОЛ БУВ ОДНИМ З КІЛЬКОХ ПРЕПАРАТІВ ПЕРШОЇ ЛІНІЇ В ОДНІЙ ГІЛЦІ ЛІКУВАННЯ

STOP (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension)

Літні пацієнти, рандомізовані у групи антигіпертензивного лікування або плацебо на основі подвійного сліпого дизайну. Різні центри використовували або атенолол, метопролол, піндолол, або гідрохлортіазид/амілорид в якості першого препарату.

STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2)

Літні пацієнти, рандомізовані у групи лікування інгібітором АПФ***, БКК або стандартної терапії. Стандартна терапія включала (за вибором дослідника): атенолол, метопролол, піндолол або гідрохлортіазид/амілорид.

CAPP (The Captopril Prevention Project)

Пацієнти з гіпертензією, рандомізовані у групи каптоприлу та іншої терпії, що включала діуретик або ß-блокатор, переважно бендрофлюметіазид, гідрохлортіазид, атенолол або метопролол.

NORDIL (The Nordic Diltiazem study)

Пацієнти з гіпертензією, рандомізовані у групи дилтіазему та іншої терапії, що включала діуретик або ß-блокатор.

CONVINCE (The Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points trial)

Пацієнти, рандомізовані у групи верапамілу і атенололу або гідрохлортіазиду (відповідно до вибору дослідника).

INVEST (The International Verapamil-Trandolapril Study)

Пацієнти з гіпертензією та ішемічною хворобою серця, рандомізовані у групи верапамілу з додаванням трандолаприлу або атенололу з гідрохлортіазидом. Однак INVEST планувалось як порівняння стратегії застосування кількох препаратів, а не окремих засобів.

ДОСЛІДЖЕННЯ, ВИКЛЮЧЕНІ У ЗВ’ЯЗКУ З ТИМ, ЩО АТЕНОЛОЛ БУВ ПРЕПАРАТОМ ДРУГОЇ ЛІНІЇ

SHEP (The Systolic Hypertension in the Elderly Program)

Літні пацієнти, рандомізовані у групи лікування хлорталідоном або плацебо. Атенолол був препаратом другої лінії після хлорталідону.

INSIGHT (The International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment)

Пацієнти з гіпертензією, рандомізовані у групи ніфедипіну-GITS і гідрохлортіазиду/амілориду. Атенолол був препаратом другої лінії в обох групах лікування.

ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

Пацієнти з гіпертензією, рандомізовані у групи хлорталідону, амлодипіну, лізиноприлу і доксазозину. Якщо цільового АТ не було досягнуто за допомогою препарату першої лінії, атенолол був одним із трьох препаратів другої лінії у всіх гілках лікування.


*ТІА – транзиторна ішемічна атака.

**АТ – артеріальний тиск.

***БКК – блокатор кальцієвих каналів.

Чи можна говорити про “ефект класу” стосовно позитивного впливу β-адреноблокаторів на серцево-судинний прогноз?

Багрій А. Е., Вишнивецький І. І.
Донецький державний медичний університет ім. М. Горького

Наскільки правомірним є поняття “ефект класу” стосовно впливу препаратів на прогноз? У теперішній час стандартним підходом до вибору медикаментозних засобів у клініці внутрішніх хвороб стала опора на дані “доказової медицини”, тобто на результати великих рандомізованих досліджень. Такі дослідження вимагають величезних затрат, тому їх проводять далеко не з кожним, а лише з деякими із препаратів тієї чи іншої фармакотерапевтичної групи. Питання про те, наскільки правомірним є перенесення даних, отриманих стосовно якого-небудь конкретного препарату, на інший (можливо, дуже близький за фармакологічними властивостями) із тієї ж групи продовжує активно дискутуватися.

Складність проблеми поглиблюється тим, що ця дискусія перебуває в полі пильної уваги (і перебігає при безпосередній участі) фармацевтичних корпорацій. Один із відомих експертів у галузі планування рандомізованих досліджень, J. A. Staessen, вважає, що “приховане проникнення комерційних інтересів у наукові обґрунтування клінічних досліджень збільшує вірогідність однобічної інтерпретації їх результатів”. При цьому компанії, що виробляють препарати, які добре себе проявили в рандомізованих дослідженнях, зацікавлені в тому, щоб не екстраполювати дані про “свій” препарат не лише на близькі до нього за групою медикаментозні засоби, але і на генеричні препарати інших виробників. І навпаки, компанії, препарати яких не мають масштабних позитивних свідчень “доказової медицини”, підтримують протилежну позицію. Для обґрунтування цієї позиції використовують поняття “ефект класу”, що передбачає подібність клінічних (у тому числі пов’язаних із впливом на прогноз) ефектів у препаратів, близьких у фармакологічному відношенні. Можливо, однозначного розв’язання цієї дискусії стосовно прикладенні до всіх аспектів проблеми бути й не може: у частині випадків, безумовно, виправданою є перша із наведених точок зору, у деяких ситуаціях (наприклад, щодо високоякісних генеричних препаратів) можна певною мірою погодитися з другою точкою зору.

За останні роки накопичено суттєвий масив даних, які обґрунтовують думку про відсутність “ефекту класу” стосовно впливу на прогноз для низки груп медикаментозних засобів, які широко використовуються. Достатньо переконливими є приклади про коксиби (рофекоксиб, на відміну від целекоксибу, засвідчив збільшення серцево-судинного ризику — 2004 рік); інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (трандолаприл, на відміну від раміприлу і периндоприлу, не поліпшував прогноз у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) — 2004 рік); статини (церивастатин, на відміну від інших препаратів цієї групи, асоціювався з вираженим підвищенням частоти розвитку рабдоміолізу — 2002 рік).

ß-адреноблокатори (ß-АБ) характеризуються значною фармакологічною гетерогенністю (наявність або відсутність внутрішньої симпатоміметичної активності (ВСМА), адрено­рецепторна селективність, ліпофільність, наявність додаткових властивостей, особливості фармакокінетики), що не дає змоги очікувати від них однотипного впливу на серцево-судинний прогноз. Широко відомі дані про те, що ß-АБ, які мають ВСМА, на відміну від препаратів без ВСМА, можуть погіршувати прогноз у пацієнтів з ІХС. Серед ß-АБ ІІІ покоління, які досліджували у хворих з СН, буциндолол у дослідженні BEST не засвідчив сприятливого впливу на прогноз, тоді як карведилол (дослідження US Carvedilol, COPERNICUS, COMET) і небіволол (дослідження SENIORS) сприяли поліпшенню прогнозу. Дані останніх мета-аналізів свідчать про те, що в атенололу, вірогідно, відсутні сприятливі ефекти на ступінь серцево-судинного ризику в постінфарктних пацієнтів і у хворих з артеріальними гіпертензіями (АГ).

Які з ß-адреноблокаторів мають докази сприятливого впливу на серцево-судинний прогноз? У теперішній час ми маємо достатні дані доказової медицини про сприятливий вплив на серцево-судинний прогноз таких ß-АБ:

  • у хворих з гострим коронарним синдромом — метопрололу, пропранололу, атенололу, карведилолу;
  • у постінфарктних пацієнтів — карведилолу, метопрололу, пропранололу, тимололу;
  • в осіб із серцевою недостатністю — карведилолу, метопрололу CR/XL, бісопрололу і небівололу;
  • у хворих з АГ — метопрололу і пропранололу.

Очевидно, можна говорити про певний пріоритет перерахованих препаратів при виборі ß-АБ у кардіологічних пацієнтів. Це особливо важливо стосовно хворих, які належать до груп високого ризику, тобто осіб з гострим коронарним синдромом, які перенесли ІМ, тих, що мають серцеву недостатність, цукровий діабет.

Позиції атенололу в кардіології після мета-аналізів Freemantle N. et al. і Carlberg B. et al. Атенолол належить до ß-АБ, які, згідно з чинними в теперішній час міжнародними рекомендаціями, використовуються в лікуванні АГ та ІХС. У дуже великому мета-аналізі Freemantle N. et al., який охоплював 54 234 пацієнтів, атенолол (на відміну від метопрололу, пропранололу і тимололу) не засвідчив сприятливого впливу на прогноз у постінфарктних пацієнтів. За даними мета-аналізу Carlberg B. et al., в осіб з АГ використання атенололу, незважаючи на зниження АТ, не супроводжується зниженням загальної і серцево-судинної смертності, а також ризику розвитку інфаркту міокарда порівняно з плацебо (6825 пацієнтів). У цьому ж мета-аналізі на фоні прийому атенололу в зіставленні з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (17 671 пацієнт) при порівнянному ступені зниження АТ відзначено суттєво вищі рівні загальної смертності, інсультів, тенденцію до збільшення серцево-судинної смертності.

У світлі результатів настільки великих і коректно проведених мета-аналізів можна констатувати чітке послаблення позицій атенололу в лікуванні АГ і ІХС. Треба очікувати зменшення застосування атенололу у хворих з хронічною ІХС при наявності високого серцево-судинного ризику (наприклад, у постінфарктних пацієнтів), а також в осіб з АГ. Для заміни атенололу перевагу треба віддавати препаратам, які сприяють зменшенню ступеня серцево-судинного ризику.

Вплив атенололу на прогноз у пацієнтів з серцевою недостатністю не оцінювався у великих рандомізованих дослідженнях. У зв’язку з відсутністю будь-яких даних про це, атенолол не повинен застосовуватись у лікуванні таких хворих.

Висновки. У теперішній час немає переконливих доказів наявності “ефекту класу” стосовно сприятливого впливу ß-АБ на серцево-судинний прогноз. З урахуванням даних недавніх мета-аналізів про нейтральні або негативні ефекти атенололу на прогноз у постінфарктних хворих і в осіб з АГ можна очікувати скорочення його застосування в цих категорій пацієнтів.

Список літератури в редакції