Телмісартан:*
убиваючи двох птахів одним каменем

Критична оцінка статей: M. Schupp et al. Блокатори ангіотензинових рецепторів першого типу індукують активність PPARγ-рецепторів (Circulation 2004, 109:2054-2057) і Sc. Benson et al. Ідентифікація телмісартану як унікального антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ з селективною модулюючою активністю щодо рецепторів PPARγ (Hypertension 2004, 43:993-1002).


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Берінгер Інгельхайм” під назвою МІКАРДИС.


Скорочений виклад

S. A. Doggrell
Expert Opin. Pharmacother. 2004, 5(11):2397-2400.

1. Вступ

Артеріальна гіпертензія і діабет 2 типу є поширеними захворюваннями, особливо у старшому віці. Гіпертензію виявляють у близько 60% пацієнтів з діабетом 2 типу. Інгібування ренін-ангіотензинової системи (РАС) за допомогою інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) або антагоністів ангіотензинових рецепторів першого типу (АТ1) є дуже корисним при співіснуванні гіпертензії і діабету, оскільки на доповнення до зниження артеріального тиску ці препарати при діабеті мають ренопротективну дію і сповільнюють прогресування діабетичної нефропатії.

Стандартним фармакологічним лікуванням діабету 2 типу протягом багатьох років були метформін, препарати сульфонілсечовини і, коли можливості стимуляції ендогенного інсуліну виснажувалися, екзогенний інсулін. Недавно тіазолідинедіони (глітазони) стали групою препаратів, які також часто застосовують при лікуванні діабету 2 типу. Тіазолідинедіони (а саме розиглітазон і піоглітазон) зв’язуються з PPARγ-рецепторами, активуючи відповідальні за вироблення інсуліну гени, які регулюють метаболізм вуглеводів і ліпідів. Це викликає кілька ефектів, але, ймовірно, найважливішим при лікуванні діабету 2 типу є підвищення чутливості до інсуліну.

Теоретично препарат, який пригнічує РАС і діє як агоніст рецепторів PPARγ, знижуючи відповідно артеріальний тиск і підвищуючи чутливість рецепторів до інсуліну, був би дуже корисним при лікуванні співіснуючих гіпертензії і діабету 2 типу. Телмісартан є антагоністом рецепторів АТ1 й ефективним засобом зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Нещодавно отримані докази свідчать про те, що телмісартан є також агоністом рецепторів PPARγ, оскільки він підвищує чутливість рецепторів до інсуліну на тваринних моделях інсулінової резистентності. Предметом цієї критичної оцінки є дві статті, які описують унікальні властивості телмісартану.

2. Блокатори ангіотензинових рецепторів першого типу й агонізм до рецепторів PPARγ

2.1. Вступ

Лабораторні щурі виду Zucker falfa мають ожиріння, резистентність до інсуліну скелетних м’язів, гіперінсулінемію, знижену толерантність до глюкози і дисліпідемію. У цій експериментальній лабораторній моделі ірбесартан посилив дію інсуліну на транспорт глюкози в m. soleus, який складається з чутливих до інсуліну м’язових волокон першого типу, і це асоціювалося з підвищенням чутливості до інсуліну всього організму. На противагу цьому лозартан не підвищував чутливості до інсуліну в щурів цього виду. З цього можна зробити припущення, що здатність ірбесартану підвищувати толерантність до глюкози не є наслідком антагонізму до рецепторів АТ1. Відомо, що агонізм до рецепторів PPARγ підвищує чутливість до інсуліну, тому цю гіпотезу досліджували як можливий додатковий механізм для ірбесартану та інших антагоністів рецепторів АТ1.

2.2. Методи і результати

Методи і результати статті, яка засвідчує, що ірбесартан і телмісартан стимулюють рецептори PPARγ, об’єднані в цьому розділі. Мишей виду 3T3-L1 вже використовували у попередніх дослідженнях для оцінки функції рецепторів PPARγ, їх використали також і в цьому дослідженні. У жирових клітинах цих мишей ірбесартан і телмісартан посилювали акумуляцію ліпідів.

Рецептори PPARγ опосередковують диференціацію жирових клітин. Диференціація адипоцитів посилювалась при застосуванні телмісартану, ірбесартану, високих концентрацій лозартану, але не відзначалась при застосуванні епросартану.

Ця здатність посилювати диференціацію адипоцитів, імовірно, є наслідком активації PPARγ-рецепторів. У цьому дослідженні піоглітазон був більш потужним і дав більший максимальний ефект, ніж телмісартан і ірбесартан.

Щоб підтвердити, що ці ефекти телмісартану й ірбесартану не опосередковувались через рецептори АТ1, було продемонстровано, що ці препарати посилюють активність PPARγ у клітинах, які не мали рецепторів АТ1.

2.3. Обговорення

Оскільки телмісартан і ірбесартан мають нижчу максимальну здатність активувати рецептори PPARγ, ніж піоглітазон, автори зробили припущення, що вони є частковими агоністами.

Однак лише телмісартан довів здатність стимулювати PPARγ-рецептори при концентраціях, які досягаються в пацієнтів з гіпертензією, лікованих цим препаратом у середніх терапевтичних дозах.

3. Телмісартан, агонізм до рецепторів PPARγ і тваринна модель інсулінової резистентності

3.1. Вступ

Автори цього дослідження відзначили структурну подібність між телмісартаном, антагоністом рецепторів АТ1, який застосовується для лікування артеріальної гіпертензії, і піоглітазоном, агоністом PPARγ-рецепторів, який використовується для лікування діабету 2 типу.

3.2. Методи і результати

Методи і результати цього дослідження, яке продемонструвало ефекти телмісартану щодо активації PPARγ-рецепторів і позитивні метаболічні ефекти у тваринній моделі інсулінової резистентності, викладені в цьому розділі. У цьому дослідженні клітини, які використали для досліджень трансактивації, були отримані з нирки мавпи, і телмісартан був єдиним антагоністом рецепторів АТ1, який у дозі 10 мкМ викликав суттєву активацію PPARγ-рецепторів. Жодного ефекту не виявлено при застосуванні ірбесартану, кандесартану, вальсартану, олмесартану чи епросартану. Нижчі, більш терапевтичні рівні телмісартану (1 і 5 мкМ), також активували PPARγ-рецептори.

У мишей виду 3T3-L1 телмісартан у дозі 1–5 мкМ і ірбесартан у дозі ≥ 10 мкМ, але не інші сартани, індукували диференціацію адипоцитів. Ефект телмісартану був значно меншим, ніж ефект розиглітазону.

Ген PCK1 кодує фосфоенолпіруваткабоксикіназу-1, причому посилення активності цього ферменту відповідає за гліцеронеогенез і реестерифікацію жирних кислот. Телмісартан посилював експресію цього цільового гена PPARγ у підшкірних адипоцитах, отриманих у дорослих людей.

У дієтичній моделі інсулінової резистентності щурам призначали високожирову і висококарбогідратну дієту (10% сало, 60% фруктоза), і вони отримували телмісартан, лозартан (обидва в дозі 5 мг/кг) або плацебо. Щурі вживали однакову кількість їжі. Через 50 днів лікування щурі, ліковані телмісартаном, набули на 10% менше ваги. Через 5 тижнів рівні глюкози сироватки, інсуліну і тригліцеридів були нижчими у групі телмісартану, ніж у групі плацебо. Лозартан не мав жодного ефекту на рівні цих показників.

3.3. Обговорення

Застосування тіазолідинедіонів (глітазонів) у пацієнтів з діабетом асоціюється зі збільшенням ваги тіла. Тому цікавим є той факт, що лікування телмісартаном асоціювалось із зменшенням ваги тіла на тваринній моделі інсулінової резистентності. Автори зробили припущення, що це може бути тому, що телмісартан є частковим агоністом PPARγ-рецепторів і тому має інші ефекти, ніж глітазони, які є повними агоністами.

4. Думка експерта

4.1. Чи телмісартан є унікальним?

У назві другої статті, яка обговорюється, зроблено припущення, що телмісартан є унікальним антагоністом рецепторів АТ1 і водночас агоністом PPARγ-рецепторів, але чи це так і чи ірбесартан також підпадає під цю категорію? Було засвідчено, що телмісартан активує PPARγ-рецептори при концентраціях у плазмі, які застосовуються при лікуванні гіпертензії у звичайному терапевтичному діапазоні доз. На нинішній день невідомо, чи концентрації у плазмі ірбесартану під час лікування гіпертензії будуть активувати PPARγ-рецептори. Однак обидва дослідження свідчать, що у високій концентрації ≥10 мкМ ірбесартан сприяє диференціації адипоцитів, яка є маркером активації PPARγ-рецепторів.

Телмісартан підвищував чутливість до інсуліну в щурів, яких годували фруктозою, тоді як ефекти ірбесартану на цій моделі інсулінової резистентності невідомі.

4.2. Телмісартан як лідируюча субстанція

Телмісартан є антагоністом рецепторів АТ1 і частковим агоністом PPARγ-рецепторів. Агоністами PPARγ-рецепторів, які засвідчили свій позитивний ефект при діабеті, є повні агоністи — глітазони. Теоретично, щоб мати такий же позитивний ефект, як і глітазони при діабеті, може бути необхідним, щоб телмісартан мав такий же максимальний ефект (повний агонізм) на рецептори PPARγ. Тому телмісартан можна було б використати як лідируючу субстанцію для розробки у майбутньому препаратів, які зберігають антагонізм до рецепторів АТ1, але є повними агоністами PPARγ-рецепторів.

4.3. Діабетична нефропатія

Після того, як визначальні дослідження RENAAL (Reduction of End Points in Non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) і IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) засвідчили, що лозартан і ірбесартан мали захисний вплив на нирки при діабетичній нефропатії, для інших антагоністів рецепторів АТ1 також доведено здатність викликати ренопротекцію (вальсартан, кандесартан). Хоча ренопротекція вважається наслідком антагонізму до рецепторів АТ1, немає даних клінічного дослідження, які б довели, що телмісартан також має ренопротективні властивості при діабетичній нефропатії. Триваюче дослідження DETAIL (Diabetic Exposed to Telmisartan And enalaprIL) забезпечить необхідні докази.

4.4. Клінічні дослідження телмісартану при інсуліновій резистентності

Результати описаних експериментальних досліджень телмісартану повинні генерувати багато цікавих клінічних досліджень цього препарату. Які ефекти має телмісартан на рівні глюкози, інсуліну і тригліцеридів у пацієнтів з діабетом чи метаболічним синдромом? Чи агонізм до PPARγ-рецепторів, виявлений для телмісартану, робить цей препарат ліпшим сартаном, ніж препарати без цього механізму (наприклад, лозартан) у діабетиків з нефропатією і без неї?

4.5. Телмісартан: антагонізм до ангіотензинових рецепторів першого типу і активація PPARγ-рецепторів — новий клінічний підхід до пацієнтів з діабетом і артеріальною гіпертензією

При лікуванні пацієнтів, які мають одночасно діабет 2 типу і гіпертензію, необхідно призначати багато різних препаратів: для зниження артеріального тиску, посилення вивільнення інсуліну і/або чутливості до нього, зниження ліпідів і запобігання діабетичним ускладненням, таким як діабетичне ураження нирок. Це знижує піддатливість пацієнтів до лікування. Тому препарати, які є ефективними щодо двох компонентів цієї комбінації, можуть суттєво спрощувати ситуацію для пацієнта. Один з таких препаратів ми вже маємо — інгібітори АПФ знижують артеріальний тиск і сповільнюють прогресування ниркового захворювання. Іншим підходом, щоб убити (лікувати) двох птахів (стани) одним каменем (таблеткою), можуть бути препарати, які поєднують антагонізм до рецепторів АТ1 і агонізм до PPARγ-рецепторів, прототипом яких є телмісартан, що вже нині використовується у клініці. Тепер це треба перевірити. Таким чином, ефект телмісартану на чутливість до інсуліну треба оцінити в пацієнтів з діабетом 2 типу як з гіпертензією, так і без неї.

Підготував Володимир Павлюк