VADEMECUM

Сучасний стан застосування блокаторів ангіотензинових рецепторів для лікування серцево-судинних захворювань: фокус на телмісартані*


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Берінгер-Інгельхайм” під назвою МІКАРДИС.


Скорочений виклад

S. G. Chrysant, G. S. Chrysant, A. Desai
Journal of Human Hypertension (2005), 1-11

Вступ

Хронічна, погано контрольована гіпертензія є основним фактором ризику серцево-судинної захворюваності і смертності, інсультів, серцевої недостатності і ниркової недостатності. Незважаючи на ці відомі важкі ускладнення гіпертензії, контроль артеріального тиску (АТ) у світі є дуже поганим, він сягає 34% у США і 6% в інших країнах. Причини цього поганого контролю суттєво відрізняються в різних країнах, але цілком можливо, що вибір препаратів відповідно до їх механізму дії і тривалості гіпотензивних ефектів може відігравати суттєву роль у контролі гіпертензії і запобіганні її ускладненням. Препарати з короткою або середньою тривалістю дії, якщо їх призначають вранці, не забезпечують ефективного 24-годинного контролю артеріального тиску, особливо це стосується ранніх ранкових годин наступного дня, коли АТ є найвищим. Крім того, механізм дії може робити свій внесок у запобігання ураженню органів-мішеней унаслідок гіпертензії, оскільки є дані, що препарати, які блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), забезпечують найбільшу користь стосовно протидії серцево-судинному ремоделюванню і його ускладненням.

У цьому огляді буде зроблено фокус на цих двох аспектах: (1) циркадні коливання артеріального тиску та (2) інгібування РААС.

Циркадні коливання артеріального тиску і серцево-судинні події

Більшість біологічних функцій нашого організму відбуваються згідно з біологічним ритмом, який характеризується своїм періодом, амплітудою і фазою. Період є часом, який необхідний для завершення повного циклу, а цикл може коливатись від годин до днів і місяців. Амплітуда характеризує найвищі і найнижчі точки біологічного ритму, а фаза є специфічним годинником цих біологічних подій. Біологічний ритм, період якого приблизно становить 24 години, називається циркадним. Ритми з коротшими періодами називаються ультрадними, а ритми з довшими періодами – інфрадними. Найважливішим з них є циркадний ритм, оскільки більшість наших біологічних функцій підпорядковуються цьому ритму (рисунок 1). Біологічний годинник окреслює пікові моменти наших біологічних функцій і їх взаємозв’язок з різноманітними клінічними подіями. Стосовно серцево-судинних подій найкритичнішим періодом є період між 06:00 і 12:00 годинами. Протягом цього періоду рівні кортизолу, катехоламінів, активність реніну плазми, ангіотензину плазми, альдостерону плазми, адгезивність тромбоцитів, віскозність крові і артеріальний тиск досягають пікових значень. Крім того, піддатливість артерій знижується, судинна резистентність підвищується і артеріальний тиск досягає найвищих рівнів. Раптове підвищення АТ є причиною більшості подій внаслідок раптових вібрацій артеріальної стінки. Вразливі атеросклеротичні бляшки можуть розірватись, вивільняючи віскозний матеріал у просвіт артерії, який у поєднанні з високою адгезивністю тромбоцитів може викликати повну оклюзію судини, наслідком чого може стати розвиток гострого інфаркту міокарда (ІМ) або тромботичного інсульту. Недавно було засвідчено, що розрив бляшки підпорядковується циркадному ритму з найвищою частотою виникнення між 06:00 і 12:00 год. Крім того, може виникати розрив судини з виникненням геморагічного інсульту. Велика кількість досліджень засвідчила, що частота ІМ, раптової смерті й інсульту є найвищою протягом найбільш вразливого періоду з 06:00 до 12:00 год. Ці дані підсумовано Elliott і вони подані на рисунках 2–4. Препарати, які мають довгу тривалість дії і на доповнення до цього блокують РААС, забезпечують найліпшу протекцію проти різноманітних серцево-судинних і церебро-васкулярних ускладнень. Причиною цього є те, що ангіотензин ІІ (А ІІ), крім того, що це потужний артеріальний вазоконстриктор, має прямі проліферативні ефекти на гладком’язові клітини, а також стимулює інші трофічні субстанції, такі як альдостерон, ендотелін 1 і 3, і трансформуючий ріст фактор b1 (TGFb1). На доповнення до своїх трофічних ефектів А ІІ пригнічує вивільнення факторів, що протидіють росту, таких як брадикінін, простагландин Е2 (PGE2) і оксид азоту (NO).

img 1

Рис. 1. На цьому рисунку зображено біологічний годинник, подано фактори, які відповідальні за підвищення артеріального тиску і забезпечують пояснення щодо високої частоти серцево-судинних ускладнень, які виникають у цей вразливий період.

img 2

Рис. 2. На цьому рисунку графічно показано високу частоту гострого ІМ, який виникає протягом періоду з 06:00 до 12:00. Представлені дані є компіляцією з 29 досліджень.

img 3

Рис. 3. На цьому рисунку графічно показано високу частоту раптової смерті протягом цього вразливого періоду. Представлені дані є компіляцією з 19 досліджень.

img 4

Рис. 4. На цьому рисунку графічно показано розподіл інсультів протягом 24-годинного періоду. Продемонстрована їх найвища частота протягом вразливого періоду.

Блокатори рецепторів ангіотензину на противагу інгібіторам ангіотензин-перетворюючого ферменту як препарати вибору

Є велика кількість експериментальних доказів, що РААС відіграє важливу роль у серцево-судинному ремоделюванні та ураженні органів-мішеней у гіпертензивних пацієнтів, що призводить до гіпертрофії лівого шлуночка, застійної серцевої недостатності (ЗСН), церебро-васкулярних подій і кінцевої стадії захворювання нирок (КСЗН). Тому логічно очікувати, що блокування РААС знизить АТ, поліпшить симптоми серцевої недостатності, запобіжить подальшому погіршенню функції нирок і знизить серцево-судинну захворюваність і смертність. І справді, кілька великих проспективних досліджень підтвердили це припущення. РААС можна заблокувати на різних стадіях каскаду за допомогою інгібіторів реніну, інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) (рисунок 5). Хоч інгібітори АПФ і БРА мають однакову антигіпертензивну ефективність, є, однак, кілька клінічно важливих відмінностей між цими двома класами препаратів (рисунок 5). Недавно з’явились експериментальні докази того, що до 40% тканинного А ІІ у кровоносних судинах, серці і нирках продукується через альтернативні шляхи, переважно через дію хімази та інших ферментів. Цим можна пояснити той факт, що рівні А ІІ після початкового пригнічення інгібіторами АПФ пізніше починають рости і майже повертаються до вихідних рівнів. З цих причин БРА, можливо, треба надавати перевагу при початковій антигіпертензивній терапії або навіть заміняти ними попереднє лікування інгібіторами АПФ. БРА блокують дію А ІІ на рівні рецепторів, незалежно від джерела А ІІ, на противагу до інгібіторів АПФ, які блокують лише продукування А ІІ через АПФ. Антигіпертензивний ефект усіх БРА опосередковується через селективне блокування рецепторів АТ1 і, можливо, через стимуляцію рецепторів АТ2 ангіотензином ІІ (таблиця 1). Стосовно вибору БРА, то він повинен ґрунтуватись на певних властивостях, які включають тривалість дії, проникність у тканини, яка виражається як об’єм розподілу, а також сила зв’язування з рецепторами. Фармакокінетичні профілі семи БРА, які схвалені FDA для лікування гіпертензії у США, подані у таблиці 2. Телмісартан має найдовшу тривалість дії і найбільший об’єм розподілу серед семи схвалених препаратів. Крім того, він дуже міцно зв’язується з АТ1 рецепторами (його неможливо витіснити), що веде до повільної дисоціації від рецептора і таким чином пролонгації ефекту препарату. Телмісартан є високоселективним щодо АТ1 рецепторів і не має афінності до АТ2 рецепторів. Приєднуючись до АТ1 рецепторів і залишаючи вільними АТ2 рецептори, він проявляє подвійний ефект. Телмісартан запобігає шкідливим ефектам опосередкованої через А ІІ вазоконстрикції, реабсорбції натрію, підвищенню артеріального тиску й ефектам серцево-судинного ремоделювання і водночас, не приєднуючись до АТ2 рецепторів, дозволяє вільному А ІІ приєднатись до незайнятих АТ2 рецепторів і таким чином опосередковує всі позитивні ефекти через цей рецептор, а саме вазодилятацію, зниження реабсорбції натрію й ефекти, що пригнічують ріст (таблиця 1). Недавні дослідження засвідчили, що стимуляція АТ2 рецепторів посилює продукцію брадикініну, PGE2 і NO, що веде до артеріальної вазодилятації і пригнічення росту і проліферації клітин. Тому нездатність БРА запобігати деградації кінінів на противагу інгібіторам АПФ компенсується їхньою здатністю збільшувати продукування кінінів через рецептори АТ2. Хоча ці ефекти властиві всім БРА, телмісартан має ті додаткові переваги, що він характеризується довшою тривалістю дії і є більш ефективним стосовно зниження артеріального тиску й ефективного пригнічення зростання АТ протягом ранніх ранкових годин, коли ця дія найбільш необхідна. Телмісартан, призначений один раз на день у дозі 40 і 80 мг, мав переваги над плацебо, лозартаном у дозі 50 мг/день, вальсартаном у дозі 80 мг/день і амлодипіном у дозі 5 мг/день стосовно зниження систолічного АТ (САТ) і діастолічного АТ (ДАТ) і запобігання їх зростанню у ранні ранкові години, що проілюстровано на рис. 6-а і 6-б відповідно для САТ і ДАТ. В іншому подвійному сліпому, 32-тижневому дослідженні телмісартан, який призначали один раз на день у дозі 80 і 120 мг, був більш ефективним, ніж амлодипін у дозі 5 і 10 мг/день, стосовно зниження ДАТ у нічний час (–10,7 на противагу –7,6 мм рт. ст.) і особливо протягом останніх 4 годин ночі (–12,2 на противагу –8,8 мм рт. ст.), що було підтверджено за допомогою амбулаторного моніторингу АТ. В інших короткотермінових дослідженнях він був настільки ж ефективним або ліпшим за атенолол, еналаприл і лізиноприл. Телмісартан також комбінували з низькою дозою діуретика для ліпшого контролю АТ. У декількох короткотермінових дослідженнях фіксована комбінація телмісартану 40 або 80 мг/день з гідрохлоротіазидом 12,5 мг була більш ефективною, ніж ці препарати окремо, причому комбінація телмісартану 80 мг/гідрохлоротіазид 12,5 мг була найбільш ефективною. Комбінація БРА-діуретик має суттєвий фізіологічний сенс, оскільки кожен препарат характеризується різним механізмом дії і вони взаємодоповнюють один другий.

img 5

Рис. 5. На цьому рисунку графічно показано шляхи утворення ангіотензину ІІ через класичний шлях АПФ, а також через альтернативні шляхи.

Таблиця 1. Функція рецепторів ангіотензину ІІ (АТ1 і АТ2)

Рецептор АТ1 Рецептор АТ2

Найважливіший

Менш важливий

Завжди є його експресія в дорослих

Фетальний рецептор, експресія якого в дорослих відбувається протягом стресу чи пошкодження

Опосередковує вазоконстрикцію

Опосередковує вазодилятацію

Збільшує реабсорбцію натрію нирковими канальцями

Зменшує реабсорбцію натрію нирковими канальцями

Посилює ріст клітин

Інгібує ріст клітин

Погіршує ендотеліальну функцію

Поліпшує ендотеліальну функцію

Стимулює відкладення сполучної тканини

Інгібує відкладення сполучної тканини

Полегшує транспорт ЛПНГ до медії через, імовірно, рецептор LOX-1

Немає відомого ефекту на транспорт холестерину

Таблиця 2. Порівняльний фармакокінетичний профіль антагоністів рецепторів А ІІ

Кандесартан Епросартан Ірбесартан Лозартан Олмесартан Телмісартан Вальсартан

Звичайний діапазон доз (мг)

8–32

400–800

75–300

25–100

20–40

40–80

80–320

Частота дозування

1 раз

1 раз/ 2 рази

1 раз

1 раз/ 2 рази

1 раз

1 раз

1 раз

Термінальний час півіснування

5–9

5–9

11–15

6–9

13

24

6–9

Біодоступність (%)

40

13

60–80

30

26

30–60

25

Зв’язування з білками (%)

>99

98

90-92

99,8

99

>98

94–97

Об’єм розподілу

0,13 л/кг

308 л

53–93 л

34 л

17 л

500 л

17 л

Виділення нирками

26%

7%

Невідомо

4%

35–50%

0,49–0,91%

13%

img 6

Рис. 6. На цьому рисунку графічно показано антигіпертензивну ефективність телмісартану в дозі 40 і 80 мг, лозартану в дозі 50 мг/день, вальсартану 80 мг/день, амлодипіну 5 мг/день і плацебо стосовно систолічного АТ (а) і діастолічного АТ (б) протягом ранніх ранкових годин після пробудження зі сну. Телмісартан у дозі 80 мг/день був більш ефективним порівняно з іншими ліками.

Ефекти БРА, незалежні від артеріального тиску

Добре відомо, що зниження АТ є найбільш критичним фактором у запобіганні або реверсії серцево-судинного ремоделювання та ураження органів-мішеней. Однак у кількох невеликих, а також великих дослідженнях впливу лікування на клінічні наслідки було засвідчено, що БРА викликають незалежні від артеріального тиску ефекти, подібні до ефектів, які раніше було продемонстровано для інгібіторів АПФ. У невеликому подвійному сліпому дослідженні 69 нелікованих гіпертензивних пацієнтів з гіпертрофією лівого шлуночка рандомізували на лікування вальсартаном 80 мг/день (n = 34) або атенололом 50 мг/день (n = 35) і за ними стежили 8 місяців. Дозволяли додавати гідрохлоротіазид для ліпшого контролю АТ. Обидва препарати проявили подібне зниження АТ, однак вальсартан спричинив більш виражене зменшення гіпертрофії ЛШ, ніж атенолол. Подібні результати були повідомлені у великому подвійному сліпому, багатоцентровому дослідженні в гіпертензивних пацієнтів високого ризику з гіпертрофією ЛШ. У цьому дослідженні 9193 пацієнтів рандомізували на лозартан 50 мг/день (n = 4605) або атенолол 50 мг/день (n = 5488) і за ними стежили 54 місяці. Дозу цих ліків дозволяли подвоїти і для ліпшого контролю АТ дозволяли додавати інші препарати. Хоч обидва режими лікування знизили АТ на подібну величину, режим лікування на основі лозартану зменшив гіпертрофію ЛШ, серцево-судинну захворюваність і смертність, а також частоту нових випадків діабету більше, ніж атенолол. Подібні результати зі згаданими дослідженнями були продемонстровані іншим невеликим дослідженням. У цьому дослідженні 115 гіпертензивних пацієнтів з гіпертрофією ЛШ були рандомізовані на ірбесартан 150 мг/день (n = 56) або атенолол 50 мг/день (n = 58), для ліпшого контролю АТ дозволяли додавати інші препарати. Через 48 тижнів лікування режим лікування на основі ірбесартану викликав більш виражене зниження гіпертрофії ЛШ, ніж атенолол, при подібному зниженні АТ. Ці не залежні від АТ ефекти інгібіторів АПФ і БРА приписують блокаді А ІІ і його тканинного трофічного каскаду. Ця концепція підсилюється результатами іншого подвійного сліпого дослідження, в якому порівнювали кандесартан на противагу еналаприлу. У цьому дослідженні 239 гіпертензивних пацієнтів з гіпертрофією ЛШ були рандомізовані на еналаприл 10–20 мг/день (n =124) або кандесартан 8–16 мг/день (n =115) і за ними спостерігали 48 тижнів. І еналаприл, і кандесартан знизили АТ і гіпертрофію ЛШ на подібну величину. Нині тривають три інші великі подвійні сліпі дослідження з оцінкою серцево-судинних наслідків. У дослідженні ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Trial) 23 400 пацієнтів високого ризику з встановленим діагнозом ІХС, інсультом і захворюванням периферичних артерій порівну рандомізували на прийом телмісартану 80 мг один раз на день, раміприлу 10 мг один раз на день або їх комбінацію 80 + 10 мг один раз на день, і за пацієнтами будуть стежити 5 років. У дослідженні TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI-intolerant patients with Cardiovascular disease) 5000 пацієнтів, не здатних толерувати інгібітори АПФ з популяції дослідження ONTARGET, рандомізували на прийом телмісартану 80 мг один раз на день або плацебо і за ними будуть стежити 5 років. У дослідженні VALUE* (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) 15 314 гіпертензивних пацієнтів високого ризику рандомізували на прийом вальсартану 80 мг один раз на день або амлодипіну 5 мг один раз на день і за ними стежитимуть 4 роки. Гіпотезою цього дослідження є те, що вальсартан буде мати переваги над амлодипіном стосовно зниження серцево-судинної захворюваності і смертності при тому самому ступені зниження АТ. Результати цих досліджень очікують з нетерпінням, оскільки вони забезпечать корисну інформацію стосовно загальної ефективності і безпеки інгібіторів АПФ і БРА та їх комбінації.


* Дослідження вже завершилось. Див. МС, том 16, число 6, с. 439–448. (Прим. ред.)


Інші переваги БРА

Було засвідчено, що блокатори ангіотензинових рецепторів є ефективними, крім гіпертензії і гіпертрофії ЛШ, у пацієнтів з діабетичною нефропатією і серцевою недостатністю.

Діабетична нефропатія

Було засвідчено, що блокатори ангіотензинових рецепторів, як і інгібітори АПФ, є ефективними щодо зменшення екскреції білків з сечею і сповільнення або запобігання прогресуючому погіршенню функції нирок до кінцевої стадії захворювання нирок у гіпертензивних пацієнтів як з діабетом, так і без нього. Просочування білків у сечу в гіпертензивних пацієнтів з діабетом пояснюють ендотеліальною дисфункцією, яка наявна як при діабеті, так і при гіпертензії. Мікроальбумінурія у пацієнтів з діабетом 2 типу або гіпертензивних пацієнтів без діабету асоціюється, крім ниркової недостатності, з серцево-судинними ускладненнями. Одне з недавніх досліджень засвідчило, що на кожне 10-кратне зростання співвідношення альбумін/креатинін сечі сукупна кінцева точка (смерть, ІМ чи інсульт) зростала на 57%, серцево-судинна смертність на 97%, смертність від усіх причин на 75,2%, інсульт на 51% і ІМ на 45%. БРА подібно до інгібіторів АПФ, але на відміну від інших препаратів, викликають виражене зниження альбумінурії, яке є незалежним від впливу на АТ. У подвійному сліпому дослідженні 332 гіпертензивні пацієнти з діабетом 2 типу і мікроальбумінурією були рандомізовані на прийом вальсартану 80 мг 1 раз на день (n =161) або амлодипіну 5 мг 1 раз на день (n =161) і за ними стежили 24 тижні. Дози препаратів можна було подвоювати, а також додавати бендрофлуазид, щоб досягти рівня АТ 135/85 мм рт. ст. Вальсартан знизив екскрецію альбуміну з сечею на 44% на противагу 8% для амлодипіну, що було незалежним від зниження АТ. Подібні результати були повідомлені у двох інших великих багатоцентрових, подвійних сліпих дослідженнях з оцінкою клінічних наслідків. В одному з них 1715 гіпертензивних пацієнтів з діабетом 2 типу були рандомізовані на ірбесартан 300 мг 1 раз на день (n = 579), амлодипін 10 мг 1 раз на день (n = 567) або плацебо (n = 569) і за ними стежили 2,6 року. Ірбесартан знизив сукупну кінцеву точку подвоєння вихідного рівня креатиніну сироватки, КСЗН або смерті з будь-якої причини на 20% на противагу плацебо (Р = 0,02) і на 23% на противагу амлодипіну (Р = 0,006) на додаток до зниження екскреції альбуміну з сечею. В іншому дослідженні 1513 гіпертензивних пацієнтів з діабетом 2 типу були рандомізовані на лозартан 50–100 мг 1 раз в день (n = 751) або плацебо (n = 762) і за ними стежили 3,4 року. В обох дослідженнях можна було додавати інші ліки для ліпшого контролю АТ. Режим лікування на основі лозартану знизив частоту подвоєння вихідного рівня креатиніну сироватки на 25% на противагу плацебо (Р = 0,006) і КСЗН на 28% на противагу плацебо, але не було відзначено ефекту на частоту смерті. Інше менше дослідження нині все ще триває, в якому порівнюють телмісартан 40–80 мг 1 раз на день на противагу еналаприлу 10–20 мг 1 раз на день у 252 гіпертензивних пацієнтів з діабетом 2 типу, щоб визначити ефекти цих препаратів на ниркові і серцево-судинні наслідки.

Серцева недостатність

Великі клінічні дослідження засвідчили, що БРА, подібно до інгібіторів АПФ, є ефективними щодо зниження серцево-судинної захворюваності і смертності в пацієнтів з серцевою недостатністю. У дослідженні ELITE ІІ 3152 пацієнти літнього віку з серцевою недостатністю були рандомізовані на лозартан 50 мг 1 раз на день (n =1578) або каптоприл 50 мг тричі на день (n =1564) і за ними стежили 555 днів. Не було виявлено відмінності між лозартаном і каптоприлом стосовно смертності від усіх причин або раптової смерті, хоча це дослідження планувалось як дослідження виявлення переваги лозартану. Недавно було опубліковано подібне дослідження OPTIMAAL, в якому був застосований той самий режим лікування, як і в дослідженні ELITE II, на 5477 постінфарктних пацієнтах з серцевою недостатністю середнім віком 67,4 ± 9,8 років. За пацієнтами стежили 2,7 року. Не було виявлено суттєвих відмінностей стосовно смертності від усіх причин між лозартаном (18%) і каптоприлом (16%), раптової серцевої смерті або реанімованої зупинки серця (9% на противагу 7%) і фатального чи нефатального ІМ (14% на противагу 14%). Результати цього дослідження не були такими оптимальними для лозартану, як результати дослідження ELITE ІІ, однак обидва ці дослідження критикували за недостатню застосовану дозу лозартану на противагу дозі каптоприлу. Нез’ясовані моменти, можливо, прояснить триваюче дослідження HEAAL, в якому порівнюють дозу лозартану 50 мг на противагу дозі 150 мг у пацієнтів з серцевою недостатністю, які не толерують лікування інгібіторами АПФ. Результати досліджень із застосуванням вальсартану були відмінними від досліджень лозартану. У дослідженні Val-HeFT 5010 пацієнтів з серцевою недостатністю були рандомізовані на вальсартан 160 мг двічі на день (n = 2511) або плацебо (n = 2499) на доповнення до їх стандартного лікування, яке у більшості пацієнтів включало інгібітори АПФ, і за ними стежили в середньому 23 місяці. Хоча не було відмінностей у загальній смертності між двома групами лікування, режим лікування на основі вальсартану привів до нижчої комбінованої кінцевої точки смертності і захворюваності на 13,2% (Р = 0,009) порівняно з групою плацебо. Також у підгрупі пацієнтів, які не могли толерувати інгібітори АПФ, вальсартан чинив позитивний вплив на ремоделювання серця, поліпшуючи структуру лівого шлуночка і його функцію. У подібному до Val-HeFT дослідженні CHARM-Added Trial 2548 пацієнтів з серцевою недостатністю і зниженою систолічною функцією лівого шлуночка були рандомізовані на прийом кандесартану 32 мг/день (n =1276) або плацебо (n =1272) на доповнення до їх стандартного лікування СН і за ними стежили 41 місяць. Режим лікування на основі кандесартану привів до нижчої первинної кінцевої точки загальної смертності, а також будь-якої вторинної кінцевої точки на противагу режиму на основі плацебо (Р = 0,01). У субдослідженні 2025 пацієнтів, які не толерували інгібітори АПФ, були рандомізовані на прийом кандесартану 32 мг/день (n =1013) або плацебо (n =1015) і за ними стежили 33,7 місяці. Кандесартан знизив сукупну кінцеву точку серцево-судинної смерті або госпіталізацій з приводу ЗСН на 30% порівняно з плацебо (Р < 0,0001). Результати недавно опублікованого дослідження VALIANT були дещо відмінними від досліджень Val-HeFT і CHARM. У цьому великому багатоцентровому, багатонаціональному дослідженні рандомізували 14 703 пацієнтів після ІМ з дисфункцією лівого шлуночка, серцевою недостатністю або обидвома станами через 0,5–10 днів після ІМ на (1) вальсартан 20 мг/день із збільшенням дози при переносимості до 160 мг/день двічі на день (n = 4909), (2) вальсартан 20 мг/день плюс каптоприл 6,25 мг/день із збільшенням при переносимості дози вальсартану до 80 мг двічі на день плюс каптоприл 50 мг тричі на день (n = 4885), (3) каптоприл 6,25 мг/день із збільшенням при переносимості дози до 50 мг тричі на день (n = 4909); за пацієнтами стежили в середньому 24,7 місяця. Результати цього дослідження не засвідчили відмінностей у смертності від усіх причин між цими трьома групами лікування (19,9%, 19,3% і 19,5%) відповідно для самого вальсартану, вальсартану плюс каптоприл чи самого каптоприлу. Також не було відмінностей між трьома групами лікування стосовно вторинних кінцевих точок серцево-судинної смерті, повторного ІМ чи госпіталізацій з приводу серцевої недостатності. Загальні результати цього дослідження подібні до результатів досліджень ELITЕ II і OPTIMAAL, але дещо відрізняються від результатів дослідження Val-HeFT. У дослідженні VALIANT пацієнти, що отримували потрійну терапію вальсартаном, каптоприлом і бета-блокаторами, не продемонстрували зростання смертності, як пацієнти з дослідження Val-HeFT.

Місце телмісартану в лікуванні гіпертензії

Телмісартан було схвалено FDA лише для лікування гіпертензії, тому поки що не опубліковано великих клінічних досліджень, які б засвідчили його ефективність у пацієнтів з діабетичною нефропатією або серцевою недостатністю. Два великі клінічні дослідження ONTARGET і TRANSCEND, в які включили пацієнтів високого ризику з існуючими серцево-судинними захворюваннями, все ще тривають і є попередні докази, що лікування ефективне. Також триває менше дослідження в гіпертензивних пацієнтів з діабетичною нефропатією. На нинішній день є шість класів антигіпертензивних препаратів, з яких лікар може обирати. Із цих препаратів ті, що блокують РААС, засвідчили свою здатність забезпечувати найбільший захист проти серцево-судинного і ниркового ремоделювання, а також щодо зниження серцево-судинної і ниркової захворюваності і смертності, що обговорювалось у цій статті. Також ці дослідження засвідчили, що інгібітори АПФ і БРА мають подібну ефективність, але, ймовірно, інгібітори АПФ мають дещо більш сприятливі ефекти в пацієнтів з серцевою недостатністю, ніж БРА, тому інгібітори АПФ треба розглядати як препарати першого вибору при лікуванні таких пацієнтів. Теоретичні переваги БРА у тому, що вони повністю блокують дію А ІІ на противагу інгібіторам АПФ, які лише блокують А ІІ, утворений через класичний шлях, клінічно не матеріалізувались. Єдиними клінічно важливими перевагами БРА над інгібіторами АПФ є їхня ліпша переносимість і безпека стосовно кашлю і ангіоневротичного набряку. Із шести наявних БРА, включаючи найновіший олмесартан медоксоміл, телмісартан має найдовшу тривалість дії і найбільший об’єм розподілу в тканинах. Препарат, призначений один раз на день у дозі 40–80 мг у вигляді монотерапії, а особливо в комбінації з низькою дозою гідрохлоротіазиду (12,5–25 мг/день), забезпечує 24-годинний контроль АТ, включаючи ранні ранкові години після пробудження від сну, коли артеріальний тиск і серцево-судинні ускладнення є найвищими. Однак не можна ігнорувати той факт, що, крім обраного препарату, контроль артеріального тиску є найважливішим моментом. Недавно опубліковані результати дослідження ALLHAT засвідчили, що діуретики є настільки ж ефективними, як і антагоністи кальцію та інгібітори АПФ, стосовно зниження серцево-судинної і ниркової захворюваності і смертності. Це велике дослідження пацієнтів високого ризику (n = 33 357) засвідчило, що для досягнення цільового рівня АТ необхідно призначати кілька препаратів. На підставі результатів дослідження ALLHAT, а також інших великих клінічних досліджень, у 7-му звіті “Об’єднаного національного комітету з запобігання, виявлення, оцінки і лікування високого АТ” наголошено на важливості неконтрольованої гіпертензії як основного серцево-судинного фактору ризику. Оскільки доброго контролю АТ до ≤140/90 і ≤130/80 мм рт. ст. для гіпертензивних пацієнтів з діабетом не можна досягти при застосуванні одного препарату, комітет рекомендує застосування комбінацій ліків, особливо якщо вихідний АТ у положенні сидячи є більшим за 160/100 мм рт. ст. У таких випадках лікар повинен розпочинати лікування з комбінації двох препаратів, і один з них оптимально повинен бути діуретиком, якщо немає явних протипоказань для нього. Найефективнішою комбінацією є комбінація діуретика і БРА або інгібітору АПФ. Якщо комбінація з двох препаратів не є достатньою, треба додати третій або й четвертий препарат з іншого класу, доки АТ не досягне цільового рівня. Гіпертензивні пацієнти з діабетом 2 типу і діабетичною нефропатією переважно повинні отримувати лікування БРА відповідно до рекомендацій Американської діабетичної асоціації. Однак пацієнти після ІМ, які мають серцеву недостатність або систолічну дисфункцію лівого шлуночка, повинні отримувати лікування інгібітором АПФ, за винятком тих, які не можуть толерувати цю групу препаратів. У таких випадках треба застосовувати БРА, доки не з’являться нові дані, що свідчать про інше.

Підготував Володимир Павлюк