МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

КОНСЕНСУС ЩОДО ЗАСТОСУВАННЯ БЛОКАТОРІВ
β-АДРЕНЕРГІЧНИХ РЕЦЕПТОРІВ

Скорочений виклад

Sendon J.L., Swedberg K., McMurray J. et al.
Робоча група Європейського кардіологічного товариства
Europ. Heart J. 2004. — Vol. 25. — P. 1341-1362

ПЕРЕДМОВА

Застосування β‑блокаторів відіграє велике значення у лікуванні серцево-судинних захворювань. Ці препарати використовуються протягом багатьох років з огляду на їх антиішемічні, антиаритмічні і антигіпертензивні властивості. Нещодавно корисність блокади адренорецепторів була також встановлена у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН).

Мета цього документа — узагальнити підстави та клінічні докази щодо застосування β‑блокаторів у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями.

Рекомендації, систематизовані за класами і рівнем доказів, зручні для практичного використання. Рівні рекомендацій залежать від їх перевірки у клінічних дослідженнях, виконаних у певних групах пацієнтів, що не завжди є репрезентативними для ширших популяцій; справді, пацієнтів з протипоказаннями виключають із клінічних досліджень. Крім того, сила доказів може бути однаковою для різних клінічних критеріїв ефективності, таких як смертність, захворюваність, клінічні симптоми та комбіновані кінцеві точки; однаково статистично достовірною може бути велика і незначна користь, яка може досягатися легко або з’являтися чи зникати через кілька років після початку лікування. Врешті-решт, у певних випадках рекомендоване втручання може бути єдиним шляхом ведення хворого і, навпаки, альтернативні методи лікування можуть бути однаково або навіть більш прийнятними. Зроблено спробу включити цю інформацію у відносно невеликий за обсягом документ.

Цей консенсус відображає погляди Європейського кардіологічного товариства, він створений після ретельного аналізу доступних даних. Очікується, що спеціалісти зважатимуть на цей документ при прийнятті клінічних рішень. Утім, цей консенсус не виключає індивідуальної відповідальності професіоналів-медиків за відповідні рішення при індивідуалізованому лікуванні своїх пацієнтів, необхідності обговорення цих рішень з пацієнтом і в разі необхідності — з особами, які його доглядають.

У цих рекомендаціях користь або ефективність рекомендованого втручання і/або лікування і рівень доказів класифіковані таким чином.


Класи рекомендацій:

клас I
докази і/або загальна згода щодо сприятливого впливу, користі та ефективності певної процедури або методу лікування;

клас II
суперечливі докази і/або розходження думок щодо користі/ефективності процедури або лікування;

IIa:
переважні докази / думки свідчать про користь / ефективність;

IIb:
користь / ефективність значно менше встановлені на основі існуючих доказів / думок;

клас III*
докази або загальна згода, що процедура або лікування не корисні / неефективні і в деяких випадках можуть бути шкідливими.

*Європейське кардіологічне товариство не рекомендує використовувати клас ІІІ.


Рівні доказів:

рівень A
дані, отримані у кількох рандомізованих клінічних дослідженнях або мета-аналізах;

рівень B
дані, отримані в одному рандомізованому клінічному дослідженні або в нерандомізованих дослідженнях;

рівень C
узгоджена думка експертів.


ФАРМАКОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ

Визначення

Антагоністи β‑адренергічних рецепторів (β‑блокатори) селективно зв’язуються з β‑адрено­рецепторами, що забезпечує конкурентне і зворотне пригнічення ефектів стимуляції β‑адренорецепторів на різні органи (табл. 1). Їх фармакологічні ефекти можна пояснити на основі знань ефектів стимуляції різних рецепторів на різні тканини та тонус симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Отже, β‑блокатори відносно незначно впливають на частоту серцевих скорочень і скоротливість міокарда у спокої, але здатні сповільнювати частоту серцевих скорочень і зменшувати скоротливість міокарда у випадку активації симпатичної нервової системи, наприклад, на фоні навантаження або стресу.

Таблиця 1. Ефекти, медіаторами яких є β1‑ і β2-адренорецептори

Тканина Рецептор Ефекти

Синоатріальний вузол

β1, β2

Збільшення частоти серцевих скорочень

Атріовентрикулярний вузол

β1, β2

Підвищення швидкості проведення імпульсів

Передсердя

β1, β2

Підвищення скоротливості

Шлуночки серця

β1, β2

Підвищення скоротливості, швидкості проведення імпульсів і автоматизму ідіовентрикулярних пейсмейкерів

Артерії

β2

Вазодилятація

Вени

β2

Вазодилятація

Скелетні м’язи

β2

Вазодилятація, посилення скоротливості, глікогеноліз, захоплення К+

Печінка

β2

Глікогеноліз і глюконеогенез

Підшлункова залоза (β‑клітини)

β2

Секреція інсуліну і глюкагону

Жирові клітини

β1

Ліполіз

Бронхи

β2

Бронходилятація

Нирки

β1

Вивільнення реніну

Жовчний міхур і протоки

β2

Розслаблення

Сфінктер сечового міхура

β2

Розслаблення

Матка

β2

Розслаблення

Шлунково-кишковий канал

β2

Розслаблення

Термінальний нерв

β2

Сприяє вивільненню норадреналіну

Паращитовидні залози

β1, β2

Секреція паратгормону

Щитовидна залоза

β2

Конверсія Т4→Т3

Класифікація β‑блокаторів

Препарати з групи β‑блокаторів класифікують на (а) неселективні, які забезпечують конкурентну блокаду β1‑ і β2-адренергічних рецепторів і (b) з більшою афінністю до β1‑, ніж до β2‑рецепторів, які зазвичай називають β1‑селективними (табл. 2). Утім, селективність залежить від дози і зменшується або зникає при застосуванні більших доз. Парадоксально, що деякі β‑блокатори викликають слабу агоністичну відповідь (мають внутрішню симпато­міметичну активність, ВСА), можуть стимулювати і блокувати β‑адренорецептор. Деякі β‑блокатори викликають периферичну вазодилятацію, яка реалізується через блокаду α1‑адренорецептора (карведилол, лабеталол), агонізм до β2-адренорецептора (целіпролол) або механізми, незалежні від блокади адренорецептора (буциндолол, небіволол). Крім того, β‑блокатори класифікують на ліпофільні та гідрофільні.

Таблиця 2. Фармакологічна класифікація найпоширеніших β‑блокаторів

β‑блокатор ВСА Розчинність у ліпідах Периферична вазодилятація в/в форма Середня добова пероральна доза

І. Неселективні (β1‑ і β2-адреноблокатори)

Картеолол

+

Низька

2,5–20 мг 1 або 2 рази на день

Надолол

0

Низька

40–320 мг 1 раз на день

Пенбутолол

+

Помірна

20–80 мг 1 або 2 рази на день

Піндолол

++

Висока

10–40 мг 2 рази на день

Пропранолол

0

Висока

+

40–180 мг 2 рази на день

Соталол

0

Низька

+

Тимолол

0

Висока

5–40 мг 2 рази на день

ІІ. Селективні (β1‑адреноблокатори)

Ацебутолол

+

Помірна

200–800 мг 1 або 2 рази на день

Атенолол

0

Низька

+

25–100 мг 1 раз на день

Бетаксолол

0

Помірна

5–20 мг 1 раз на день

Бісопролол

0

Помірна

2,5–10 мг 1 раз на день

Целіпролол

+

Помірна

+

200–600 мг 1 раз на день

Есмолол

0

Низька

+

Лише в/в*

Метопролол

0

Висока

+

50–100 мг 1 або 2 рази на день

Небіволол

0

+

2,5–5 мг 1 раз на день

ІІІ. α1- і β‑адреноблокатори

Буциндолол

+

Помірна

+

25–100 мг 2 рази на день

Карведилол

0

Помірна

+

3,125–50 мг 2 рази на день

Лабеталол

+

Низька

+

200–800 мг 2 рази на день

*В/в — внутрішньовенно

Фармакокінетичні властивості

Існують важливі фармакокінетичні відмінності β‑блокаторів (табл. 1). Ліпофільні препарати (метопролол, пропранолол, тимолол) швидко і повністю абсорбуються з шлунково-кишкового каналу, але підлягають обширному метаболізму в стінці кишечника і в печінці (ефект першого проходження), тому їх біодоступність при пероральному застосуванні низька (10–30%). Ці препарати можуть накопичуватися в пацієнтів із зниженим печінковим кровоплином, наприклад, у літньому віці, при застійній СН або цирозі печінки. Ліпофільні препарати характеризуються коротким періодом півжиття (1–5 год.) і легко проходять у центральну нервову систему, що може зумовлювати більшу частоту центральних небажаних ефектів.

Гідрофільні препарати (атенолол, есмолол) не повністю абсорбуються з шлунково-кишкового аналу і виділяються в незміненому вигляді або як активні метаболіти через нирки. Вони характеризуються довшим періодом півжиття (6–24 год.) і не взаємодіють з іншими препаратами, які метаболізуються печінкою. Вони погано проходять через гемато­енцефалічний бар’єр. Період півжиття збільшується при зниженні швидкості клубочкової фільтрації (у літніх осіб, при нирковій недостатності).

Розрізняють також β‑блокатори із збалансованим кліренсом. Бісопролол характеризується низьким метаболізмом першого проходження, здатністю до проникнення в центральну нервову систему й однаково виділяється через печінковий і нирковий шляхи. Карведилол має низьку пероральну біодоступність через обширний метаболізм першого проходження. Він зв’язується з протеїнами плазми і виділяється шляхом печінкового метаболізму. Есмолол — препарат з ультракороткою дією. Він призначається внутрішньовенно і швидко гідролізується естеразами червоних клітин (період півжиття 9 хвилин).

МЕХАНІЗМ ДІЇ

Механізми дії різноманітні, не до кінця зрозумілі і, можливо, з істотними відмінностями між різними представниками β‑блокаторів. Провідне значення належить запобіганню кардіо­токсичним ефектам катехоламінів. Розглядають також такі механізми: (а) Антигіпертензивна дія. Асоціюється з пригніченням вивільнення реніну та утворенням ангіотензину ІІ, блокадою пресинаптичних α-адренорецепторів, які збільшують вивільнення норадреналіну із симпатичних нервових закінчень, і зменшенням центральної вазомоторної активності. (b) Антиішемічна дія. β‑блокатори зменшують потребу міокарда в кисні через зменшення частоти серцевого ритму, скоротливості міокарда та систолічного артеріального тиску. Крім того, подовження діастоли, викликане зменшенням частоти серцевого ритму, може забезпечити збільшення перфузії міокарда. (с) Зменшення вивільнення реніну, продукції ангіотензину ІІ і альдостерону через блокування β1‑адренорецепторів у юкстагломерулярних клітинах нирок. (d) Поліпшення структури і функції лівого шлуночка, зменшення розміру шлуночків і збільшення фракції викиду. β‑блокатори можуть покращити функцію серця, оскільки вони (1) зменшують частоту серцевих скорочень, збільшують період діастолічного наповнення і час коронарної діастолічної перфузії; (2) зменшують потребу міокарда в кисні; (3) поліпшують енергетику міокарда шляхом пригнічення індукованого катехоламінами виходу вільних жирних кислот із жирової тканини; (4) відновлюють чутливість β‑адренергічних рецепторів і (5) зменшують оксидативний стрес у міокарді. (е) Антиаритмічний ефект, результат прямих електрофізіологічних ефектів на серце (зменшення частоти серцевих скорочень, зменшення спонтанної імпульсації ектопічних водіїв ритму, сповільнення проведення і підвищення рефрактерного періоду атріовентрикулярного вузла), спричиняє зменшення симпатичних впливів та ішемії міокарда, поліпшення барорефлекторної функції та запобігання індукованій катехоламінами гіпокаліємії. Інші механізми: запобігання апоптозу серця, медіатором якого є активація β‑адренергічного шляху, пригнічення агрегації тромбоцитів, зменшення механічного навантаження на бляшку, запобігання розриву бляшки, відновлення чутливості β‑адренергічного шляху і зміни експресії міокардіальних генів, а саме, збільшення кальцієвої АТФ-ази в саркоплазматичному ретикулумі, мРНК і мРНК тяжкого ланцюга α-міозину і зменшення рівнів мРНК тяжкого ланцюга β‑міозину. Нарешті, деякі β‑блокатори проявляють антиоксидантні властивості і пригнічують проліферацію гладко­м’язових клітин судин.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ

Загалом β‑блокатори добре переносяться, але можуть з’являтися серйозні побічні ефекти, особливо при застосуванні цих препаратів у високих дозах.

Серцево-судинні

β‑блокатори зменшують частоту серцевих скорочень, частоту імпульсації серцевих ектопічних пейсмейкерів, сповільнюють проведення та підвищують рефрактерний період атріовентрикулярного вузла. З огляду на це вони можуть викликати виражену брадикардію і атріовентрикулярну блокаду. Ці ефекти спостерігаються переважно в пацієнтів з порушеннями функції синусового вузла і атріовентрикулярного вузла і рідко виникають при внутрішньовенному застосуванні β‑блокаторів у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда або пероральному прийомі цих препаратів у хворих з хронічною СН. β‑блокатори зменшують кровоплин у тканинах через блокаду судинних β2-рецепторів і відсутність перепон стимуляції судинних α-адренорецепторів. Унаслідок цього можна спостерігати похолодання кінцівок, феномен Рейно і погіршення симптомів у пацієнтів з тяжким захворюванням периферичних судин. Незважаючи на це, клінічні переваги β‑блокаторів у пацієнтів з периферичними судинними захворюваннями та ІХС можуть бути надзвичайно важливими. Вказані побічні ефекти менш виражені при застосуванні препаратів з вазодилятуючими властивостями і селективних β1‑блокаторів. β‑блокатори можуть також підвищувати тонус коронарних судин, частково через відсутність перепон виникненню вазоконстрикції, медіатором якої є α-адренорецептори.

Метаболічні

У пацієнтів з інсулін-залежним цукровим діабетом І типу неселективні β‑блокатори маскують деякі з застережувальних симптомів гіпоглікемії (тремор, тахікардію); зберігаються інші ознаки гіпоглікемії (наприклад, пітливість). З огляду на це потрібно віддавати перевагу селективним β‑блокаторам, принаймні в інсулінозалежних пацієнтів. У будь-якому випадку клінічна користь лікування β‑блокаторами переважає ризик, принаймні після перенесеного інфаркту міокарда. В одному дослідженні карведилол зменшував імовірність виникнення нового цукрового діабету в пацієнтів із СН.

Легеневі

β‑блокатори можуть спричиняти життєво небезпечне зростання опору дихальних шляхів і протипоказані в пацієнтів з астмою або бронхоспастичним хронічним обструктивним захворюванням легень. У деяких пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень потенційна користь застосування β‑блокаторів може переважати ризик погіршення функції легень. Незважаючи на це, наявність в анамнезі астми слід розглядати як протипоказання до будь-якого з β‑блокаторів, тоді як хронічне обструктивне захворювання легень не є протипоказанням, якщо немає вираженого реактивного захворювання дихальних шляхів.

Центральні ефекти

Центральні ефекти (втома, біль голови, порушення сну, безсоння, депресія) менш поширені при застосуванні гідрофільних препаратів. У деяких пацієнтів втома може бути зумовлена зменшенням кровоплину до скелетних м’язів, в інших випадках — центральною дією β‑блокаторів.

Сексуальна дисфункція

У деяких пацієнтів β‑блокатори можуть викликати або посилювати імпотенцію і втрату лібідо.

Раптове припинення лікування β‑блокаторами після хронічного лікування може призводити до появи симптомів „рикошету” (гіпертензії, аритмій, посилення стенокардії). Цей підвищений ризик пов’язаний з відновленням чутливості β‑рецепторів при тривалому лікуванні.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Протипоказаннями до застосування β‑блокаторів є астма, симптомна гіпотензія або брадикардія і тяжка декомпенсована СН. Протипоказання можуть бути відносними, коли користь лікування переважає ризик небажаних подій. Хронічне обструктивне захворювання легень без бронхоспастичної активності, а також периферичні судинні захворювання не розглядаються як абсолютні протипоказання, і для пацієнтів з високим ступенем ризику застосування β‑блокаторів може мати відчутні переваги. У пацієнтів з СН і брадикардією внаслідок синдрому слабості синусового вузла або атріовентрикулярної блокади другого або третього ступеня для забезпечення доброї переносимості β‑блокаторів може бути необхідним попереднє встановлення кардіостимулятора, хоча цей підхід формально не випробовувався у дослідженнях. Діабет або минуща кульгавість нижніх кінцівок не є абсолютними протипоказаннями для застосування β‑блокаторів.

ВЗАЄМОДІЇ ЛІКІВ

β‑блокатори можуть проявляти фармакокінетичні і фармакодинамічні взаємодії з іншими препаратами. Солі алюмінію, холестираміну і колестипол можуть спричиняти зменшення абсорбції β‑блокаторів. Алкоголь, фенітоїн, рифампіцин і фенобарбітал, а також куріння індукують ензими печінкової біотрансформації і зменшують концентрації в плазмі та періоди півжиття ліпофільних β‑блокаторів. Циметидин і гідралазин можуть підвищувати біодоступність пропранололу і метопрололу через зменшення печінкового кровоплину. Слід бути обережним з пацієнтами, які приймають верапаміл, дилтіазем або різні антиаритмічні засоби, здатні викликати пригнічення функції синусового вузла або атріовентрикулярного проведення імпульсів. Часто спостерігаються адитивні ефекти на рівень артеріального тиску при застосуванні β‑блокаторів разом з іншими антигіпертензивними засобами. Індометацин та інші нестероїдні протизапальні препарати послаблюють антигіпертензивну дію β‑блокаторів.

ДОЗУВАННЯ β‑БЛОКАТОРІВ

Рекомендоване дозування β‑блокаторів залежить від клінічних особливостей пацієнта та обраного препарату. У таблиці 2 наведено середні добові дози β‑блокаторів при пероральному застосуванні в пацієнтів із гіпертензією і стенокардією. У таблиці 3 вказано середні рекомендовані дози для внутрішньовенного застосування.

Таблиця 3. Дозування β‑блокаторів при внутрішньовенному застосуванні

Препарат Навантажувальна доза Підтримуюча доза

Атенолол

5 ± 5 мг

Перорально, 50–100 мг на добу

Есмолол

0,5 мг/кг протягом 1–5 хв.

0,05–0,3 мг/кг/хв.

Лабеталол

20 мг за 2 хв.

2–10 мг/хв.

Метопролол

2,5–5 мг в/в болюсно за 2 хв.; до трьох доз

Перорально, 25–100 мг за 12 год.

Пропранолол

0,15 мг/кг

0,10–0,20 мг/кг/хв. перорально, 80–240 мг на добу

КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ І ВИКОРИСТАННЯ

Клінічні показання для застосування β‑блокаторів чітко визначені при багатьох серцево-судинних станах. β‑блокатори можна безпечно призначати у ситуаціях, коли виключено протипоказання і використовуються відповідні режими дозування. Слід уникати раптового припинення лікування, якщо це можливо, для уникнення ефекту відміни. У випадку сумніву рекомендують звернутися за спеціалізованою допомогою.

ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА

У гострій фазі захворювання пероральні β‑блокатори показані всім пацієнтам, в яких немає протипоказань (клас І, рівень доказів А). Слід розглядати доцільність внутрішньовенного призначення β‑блокаторів у пацієнтів з болем ішемічного походження, резистентним до опіатів, при виникненні нових епізодів ішемії, а також для корекції гіпертензії, тахікардії й аритмій (табл. 4).

Таблиця 4. Рекомендації щодо використання β‑блокаторів
при гострому інфаркті міокарда

Клінічна ситуація / показання Клас Рівень

Внутрішньовенне призначення

Зменшення ішемічного болю

І

В

Контроль гіпертензії, синусової тахікардії

І

В

Первинна профілактика раптової серцевої смерті

І

В

Стійка шлуночкова тахікардія

І

С

Суправентрикулярні тахіаритмії

І

С

Обмеження зони інфаркту

ІІа

А

Усі пацієнти без протипоказань

ІІb

А

Пероральне застосування

Усі пацієнти без протипоказань

І

А

β‑блокатори обмежують розмір інфаркту, дозволяють запобігти життєво небезпечним аритміям, зменшують біль і смертність, у тому числі зумовлену випадками раптової серцевої смерті. Два великих дослідження дозволили отримати важливу інформацію щодо застосування β‑блокаторів у перші години гострого інфаркту міокарда (ГІМ). У дослідженні ISIS-1 (1986) у перші 12 годин захворювання пацієнти рандомізовано отримували атенолол внутрішньовенно з подальшим пероральним призначенням протягом 7 днів або звичайне лікування. Через 7 днів спостерігали достовірне зменшення смертності (3,7% на противагу 4,6%, що еквівалентно врятуванню 6 життів на 1000 лікованих пацієнтів). Користь була переважно пов’язана з запобіганням розриву серця, з’являлася наприкінці 1-го дня захворювання і зберігалася через 1 місяць і 1 рік. У дослідженні MIAMI (1985) призначення метопрололу внутрішньовенно з подальшим переходом на пероральну форму препарату достовірно не зменшило смертність через 15 днів порівняно з плацебо (4,3% і 4,9%). За даними мета-аналізу 28 ранніх (без реперфузійної терапії) досліджень ефективності внутрішньовенних β‑блокаторів, спо­стері­галося абсолютне зниження короткочасної смертності з 4,3% до 3,7% (7 життів на 1000 пацієнтів).

Після широкого впровадження реперфузійної терапії ГІМ здійснили два рандомізовані дослідження ефективності внутрішньовенної β‑блокади, але кількість подій була надто малою, щоб зробити чіткі висновки. У дослідженні ТІМІ-ІІ (1991) після проведення тромболізису рандомізовано призначали метопролол у ранні терміни після початку захворювання внутрішньовенно і перорально порівняно з пероральним застосуванням препарату після 6-го дня захворювання. Реінфаркт і рецидиви ішемії спостерігалися рідше при ранньому застосуванні β‑блокатора. Коли лікування починали протягом 2 год. після появи симптомів, спостерігали зменшення загальної кількості випадків смерті та реінфаркту. Дані Національного реєстру інфаркту міокарда у США (2000) свідчать про те, що негайне призначення β‑блокаторів у пацієнтів з ГІМ, які отримували тканинний активатор плазміногену, дозволило зменшити частоту внутрішньочерепних кровотеч, хоча перевага була незначною (0.7% і 1.0%, або 3 пацієнти на 1000 лікованих). Незважаючи на це, ретроспективний аналіз дослідження GUSTO-I (1998) і систематичний огляд доступних даних не свідчать на користь рутинного, раннього, внутрішньовенного застосування β‑блокаторів, принаймні якщо здійснюється тромболітична терапія або первинне перкутанне втручання. Нещодавно отримано дані про зменшення смертності при застосуванні β‑блокаторів перед первинними перкутанними втручаннями.

ВТОРИННА ПРОФІЛАКТИКА ПІСЛЯ ІНФАРКТУ МІОКАРДА

Пероральні β‑блокатори рекомендовані для тривалого застосування (протягом невизначеного терміну) у всіх пацієнтів після ГІМ, в яких немає протипоказань (клас І, рівень доказів А) (табл. 5). Для цього показання β‑блокатори застосовуються недостатньо.

Таблиця 5. Рекомендації щодо застосування β‑блокаторів
у вторинній профілактиці після ГІМ

Клінічна ситуація / показання Клас Рівень

Всі пацієнти без протипоказань, невизначено довго

І

А

Для поліпшення виживання

І

А

Для запобігання реінфаркту

І

А

Первинна профілактика раптової серцевої смерті

І

А

Запобігання / лікування пізніх шлуночкових аритмій

ІІа

В

У кількох великих довготривалих дослідженнях з участю понад 35 000 пацієнтів після ГІМ засвідчено, що застосування β‑блокаторів поліпшує виживання на 20–25% завдяки зменшенню серцевої смертності, кількості випадків раптової серцевої смерті і реінфаркту. Позитивні результати були отримані в дослідженнях, у яких пропранолол, метопролол, тимолол, ацебутолол і карведилол порівнювали з плацебо; натомість не було доведено переваг β‑блокаторів у дослідженнях з застосуванням алпренололу, атенололу, окспренололу і ксамотеролу. Мета-аналіз 82 рандомізованих досліджень (31 — з тривалим спостереженням) дав переконливі докази на користь тривалого застосування β‑блокаторів для зменшення захворюваності і смертності після ГІМ, навіть якщо були призначені аспірин, фібринолітики або інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ). Спостерігали щорічне зменшення на 1,2 випадку смерті у 100 пацієнтів, які отримували β‑блокатори після ГІМ; отже, для запобігання одному випадку смерті потрібно лікувати приблизно 84 пацієнтів протягом 1 року. Щорічне зменшення кількості повторних інфарктів становило 0,9 на 100 пацієнтів; для уникнення одного нефатального реінфаркту потрібно лікувати протягом року 107 пацієнтів. У ретроспективному аналізі, в який включили понад 200 000 пацієнтів з ГІМ, застосування β‑блокаторів асоціювалося із зменшенням смертності, незалежно від віку, раси, наявності легеневого захворювання, цукрового діабету, рівня артеріального тиску, фракції викиду, частоти серцевих скорочень, функції нирок і лікування, здійснюваного в період госпіталізації, у тому числі реваскуляризації міокарда.

У дослідженні ВНАТ (1981) пацієнтів рандомізували через 5–21 день після початку ГІМ для прийому пропранололу або плацебо. Після 2-річного спостереження смертність зменшилася на 25% (7% на противагу 9,5%) (25 врятованих життів на 1000 лікованих пацієнтів). У Норвезькому дослідженні (1981) через 7–28 днів після початку ГІМ пацієнтам рандомізовано призначали тимолол або плацебо; смертність при спостереженні тривалістю 25 місяців зменшилася з 9,8% до 7,2% (26 життів на 1000 лікованих пацієнтів). Достовірно зменшилася також кількість випадків раптової серцевої смерті і реінфаркту. Сприятливий вплив тимололу на виживання зберігався принаймні протягом 6 років. У дослідженні Hjalmarson A. et al. (1981) при застосуванні метопрололу спочатку внутрішньовенно, а потім перорально смертність через 90 днів зменшилася на 26%. У дослідженні APSI (1990) на фоні застосування ацебутололу починаючи з 2–22 дня після початку захворювання смертність зменшилася на 48%. У дослідженні CAPRICORN (2001) пацієнтам із зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, які отримували ІАПФ, через 2–21 дні після початку ГІМ призначали карведилол або плацебо. Загальна смертність була нижчою в групі карведилолу, ніж у групі плацебо (12% на противагу 15%). Відчутне зменшення смертності на фоні застосування β‑блокаторів у пацієнтів із СН і результати дослідження CAPRICORN свідчать на користь застосування цих препаратів у пацієнтів з порушеною функцією шлуночків або СН після ГІМ, причому β‑блокатори дають користь пацієнтам, лікування яких здійснюється відповідно до діючих стандартів, включаючи реперфузійну терапію та ІАПФ.

Хоча користь застосування β‑блокаторів спостерігається у широкій популяції пацієнтів, які перенесли ГІМ, вона є найбільшою в пацієнтів з високим ступенем ризику, а саме, з ознаками поширеного або переднього ГІМ. Триває дискусія щодо доцільності призначення β‑блокаторів пацієнтам з низьким ступенем ризику (молодого віку, реваскуляризованим пацієнтам без попереднього інфаркту, залишкової ішемії або шлуночкових аритмій і з нормальною функцією шлуночків), оскільки їх довготривалий прогноз сприятливий. Комбіноване застосування статинів і β‑блокаторів може бути корисним для пацієнтів з хронічною стабільною ІХС, а також у пацієнтів з атеросклерозом (каротидною бляшкою). Лікування β‑блокаторами у пацієнтів з цукровим діабетом є більш ефективним, ніж у пацієнтів без діабету, з дуже низьким ризиком ускладнень. Застосування β‑блокаторів є також корисним в інших підгрупах пацієнтів з високим ступенем ризику, у тому числі з пізніми шлуночковими аритміями і післяінфарктною ішемією, ГІМ з або без зубця Q, а також у пацієнтів літнього віку. Раніше вважали, що відносні протипоказання можуть обмежувати застосування β‑блокаторів у деяких категорій пацієнтів, проте отримано нові докази того, що користь лікування β‑блокаторами з метою зменшення смертності та кількості повторних інфарктів є більшою, ніж ризик. Це стосується навіть пацієнтів з (1) інсулінозалежним цукровим діабетом; (2) хронічним обструктивним захворюванням легень; (3) тяжким захворюванням периферичних судин; (4) тривалістю інтервалу PR до 0,24 с; (5) помірною лівошлуночковою недостатністю. Слід наголосити, що застосування β‑блокаторів у таких пацієнтів вимагає ретельного контролю для уникнення небажаних ефектів.

Підготував Олег Жарінов

(Закінчення в наступному числі журналу)