РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ПЕРЕВАГИ РАННЬОГО КОМБІНОВАНОГО ЛІКУВАННЯ КАРВЕДИЛОЛОМ* ТА ІНГІБІТОРОМ АПФ ПРИ М’ЯКІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ І СИСТОЛІЧНІЙ ДИСФУНКЦІЇ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА. ДОСЛІДЖЕННЯ CARMEN

(the Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild heart failure Evaluation trial)

Скорочений виклад

Cardiovascular Drugs and Therapy 2004;18:57-66


"Компанія "КРКА" зареєструвала в Україні карведилол під назвою КОРІОЛ.


ВСТУП

Інгібітори АПФ, бета-адреноблокатори та антагоністи рецепторів альдостерону знижують захворюваність і смертність у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН). У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів пропонується комбіноване застосування інгібітору АПФ і бета-блокатора в широкого спектра пацієнтів з симптоматичною ХСН. Рекомендована послідовність лікування — розпочати з інгібітору АПФ і додавати бета-адреноблокатор у випадку, коли пацієнт залишається симптоматичним. Те, що спочатку пропонують розпочинати з інгібітору АПФ, має історичне підґрунтя, адже дослідження з інгібіторами АПФ були виконані задовго до того, як було проведено дослідження з бета-блокаторами.

Останніми роками застосування інгібіторів АПФ при ХСН суттєво зросло. На противагу цьому бета-блокатори застосовують набагато рідше; недавні спостереження засвідчили, що частота їх призначення при ХСН коливається від 8 до 21% в амбулаторній практиці і до 37% в умовах стаціонарного лікування. Можливим поясненням цього є більш недавнє запровадження бета-блокаторів у схеми лікування ХСН, але причиною також може бути те, що раніше бета-блокатори вважались протипоказаними при цьому стані. Тому, незважаючи на величезну кількість доказів, лікарі менш схильні додавати бета-блокатори до схеми лікування, особливо при м’якій ХСН.

Бета-блокатори запобігають погіршенню ХСН і прогресуванню ключового механізму, що лежить в її основі, — ремоделювання серця. Інгібітори АПФ послаблюють, але не викликають реверсію прогресуючої дилятації лівого шлуночка (ЛШ). На противагу цьому, якщо до інгібітору АПФ додати бета-блокатор, то це приводить до суттєвого зменшення об’ємів ЛШ і викликає зростання фракції викиду ЛШ. Вплив на ремоделювання може відрізнятись між бета-1-селективними антагоністами і карведилолом, який поєднує блокуючі ефекти на бета-1-, бета-2- і альфа-1-адренорецептори і антиоксидантні властивості. Можливі пояснення цього сприятливого ефекту лежать у фармакологічному профілі карведилолу, а саме, в комбінації бета-1- і бета-2-адреноблокади з додатковою альфа-1 блокадою і антиоксидантними властивостями. Завдяки цій всебічній адренергічній блокаді можна очікувати, що карведилол буде пригнічувати ремоделювання міокарда більш ефективно, ніж інгібітори АПФ. Антиоксидантний ефект карведилолу може також якоюсь мірою сприяти цьому.

Таким чином, цікаво розглянути варіант рутинного поєднання інгібітору АПФ і бета-блокатора при лікуванні ХСН, а також переглянути рекомендацію розпочинати лікування з інгібітору АПФ і додавати бета-блокатор лише тоді, коли пацієнт залишається симптоматичним. Дослідження CARMEN кидає виклик концепції, що інгібітори АПФ є лікуванням ХСН першої лінії, й оцінює корисність адренергічної блокади за допомогою карведилолу як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з інгібітором АПФ.

МЕТОДИ

CARMEN є багатоцентровим, подвійним сліпим, рандомізованим, з паралельними групами дослідженням, яке виконували в пацієнтів з хронічною дисфункцією лівого шлуночка і симптомами м’якої ХСН. Серійні виміри індексу кінцево-систолічного об’єму лівого шлуночка (ІКСОЛШ) за допомогою ехокардіографії вважались відповідним сурогатним параметром, за допомогою якого можна оцінювати вплив лікування на ремоделювання ЛШ, і цей параметр обрали як первинну кінцеву точку. Ехокардіографічні дослідження виконували на момент скринінгу, на 6-му, 12-му і 18-му місяцях підтримуючого лікування і в той момент, коли лікування передчасно припиняли.

Пацієнти

У дослідження включали пацієнтів зі стабільною м’якою ХСН, віком понад 18 років, обох статей і принаймні двомісячним анамнезом симптомів ХСН. Для включення в дослідження центральна лабораторія повинна була підтвердити відеозаписами ЕхоКГ досліджень, що фракція викиду ЛШ була <40%. Крім того, пацієнти повинні були отримувати стабільне медикаментозне лікування і не мати госпіталізацій з приводу серцево-судинних причин принаймні протягом двох тижнів до рандомізації.

Загалом скринінг пройшли 745 пацієнтів у 65 центрах 13 європейських країн. Першого пацієнта рандомізували у квітні 1997 року, а останній візит пацієнта відбувся у квітні 2002 року.

Основними критеріями виключення були нестабільна ХСН, яка вимагала постійного або переміжного призначення внутрішньовенних інотропних засобів, або симптоми ХСН у спокої, не скориговане, гемодинамічно значуще захворювання клапанів серця, рестриктивна або гіпертрофічна кардіоміопатія, симптоматична шлуночкова аритмія, інфаркт міокарда протягом трьох місяців до включення в дослідження, коронарна реваскуляризація в межах трьох місяців до включення в дослідження або заплановане коронарне втручання, важка стабільна стенокардія (клас III і IV) або нестабільна стенокардія, активний міокардит, неконтрольована гіпертензія (CAT >180 мм рт. ст. або ДАТ >110 мм рт. ст.), гіпотензія (CAT <85 мм рт. ст.) або протипоказання до бета-блокаторів.

Первинну кінцеву точку оцінювали для всіх рандомізованих пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу досліджуваного медикаменту і в яких визначили ІКСОЛШ на момент рандомізації і принаймні один раз у динаміці.

Дизайн дослідження

Пацієнтам, які відповідали критеріям для включення, рандомізовано призначали один з трьох режимів лікування (рис. 1). Дослідники не знали про те, яке лікування отримують пацієнти. Дослідження CARMEN складалося з п’яти фаз: вихідний/скринінговий візит, дві фази титрування догори доз медикаментів (А і Б), після яких була підтримуюча фаза і титрування донизу/фаза завершення (рис. 1).

img 01

У фазі А титрування догори пацієнтам збільшували дозу або карведилолу (групи 1 і 2), або еналаприлу (група 3), доки не вдавалось досягти максимально переносимої дози карведилолу (цільова: 25 мг двічі на день для пацієнтів вагою до 85 кг і 50 мг двічі на день для пацієнтів вагою більше 85 кг) або еналаприлу (цільова: 10 мг двічі на день). Під час фази Б титрування догори пацієнтам збільшували дозу еналаприлу (група 1) або відповідного плацебо (групи 2 і 3), доки не вдавалось досягти максимально переносимих або цільових доз. Стабільну дозу досліджуваного медикаменту давали двічі на день під час підтримуючої фази протягом 18 місяців. Ехокардіографічні дослідження виконували під час скринінгу/вихідне і через 6, 12 і 18 місяців підтримуючого лікування або в момент відміни препарату. Вимагалось, щоб ехокардіографічні дослідження в центрах виконувались на тому самому обладнанні і тим самим спеціалістом протягом усього дослідження. Усі обстеження записувались на відео і відправлялись у центральну лабораторію для перевірки. Для визначення об’ємів лівого шлуночка використовували модифікований метод Сімпсона і фракцію викиду ЛШ обчислювати з цих об’ємів.

Кінцеві точки

Комітет з оцінки кінцевих точок розглядав усі події, у тому числі смерть, госпіталізації, а також зміни медикаментів для лікування ХСН. Смерті класифікувались як серцево-судинні і несерцево-судинні, а в межах категорії серцево-судинних смертей їх підрозділяли на раптову серцеву смерть, погіршення перебігу ХСН, гострий інфаркт міокарда або інші причини фатальних серцево-судинних подій. Госпіталізації класифікувались як серцево-судинні і несерцево-судинні, а в межах серцево-судинної категорії вони підрозділялись як унаслідок погіршення ХСН або з інших причин. За пацієнтами стежили протягом ЗО днів після завершення дослідження або відміни досліджуваного медикаменту стосовно смертності або госпіталізацій.

Дослідження завершилось, як і планувалось.

РЕЗУЛЬТАТИ

Профіль дослідження і вихідні дані

Загалом у дослідження рандомізували 572 пацієнтів і вони отримували досліджуваний медикамент. В остаточний аналіз включили 479 пацієнтів (комбіноване лікування = 158; карведилол = 161; еналаприл = 160), оскільки 93 пацієнти не мали якісних ЕхоКГ досліджень після рандомізації, щоб визначити первинну кінцеву точку. У кожній гілці лікування подібна кількість пацієнтів успішно завершила 18-місячне підтримуюче лікування.

Вихідні характеристики були подібними у трьох групах. Приблизно дві третини пацієнтів до дослідження отримували інгібітор АПФ, прийом якого було припинено за два тижні до рандомізації. Бета-блокатор до дослідження приймали лише 5–6% пацієнтів.

Шістдесят п’ять відсотків пацієнтів мали ХСН II класу за NYHA. Між трьома групами не було статистично значущих відмінностей стосовно вихідних об’ємів ЛШ, фракції викиду ЛШ чи класу за NYHA.

Середня тривалість спостереження була подібною між групами лікування.

Порівняння між групами лікування

Комбінація карведилолу й еналаприлу статистично суттєво знизила ІКСОЛШ на 18 місяці порівняно з самим еналаприлом (таблиця). Ця реверсія процесу ремоделювання була вже очевидною через 6 місяців лікування і підтримувалась протягом усього періоду лікування. Друге порівняння, яке виконали між гілками карведилолу і еналаприлу, засвідчило зниження ІКСОЛШ на користь карведилолу. При третьому порівнянні оцінювали, чи є різниця між комбінованим лікуванням і самим карведилолом. Воно засвідчило суттєве зменшення ІКСОЛШ серед пацієнтів у групі комбінованого лікування.

Таблиця. Середні зміни від вихідного рівня основних ехокардіографічних параметрів.

Порівняння Місяці ІКСОЛШ мл/м2 Показник Р ІКДОЛШ мл/м2 Показник Р ФВЛШ% Показник Р
Комбінація на противагу еналаприлу 6* –5,1
(–8,3;–2,0)
0,0015 –4,3
(–7,5;–1,0)
0,0095 +2,8
(+1,3;+4,3)
0,0003
12* –6,6
(–9,8;–3,4)
0,0001 –6,2
(–9,5;–2,8)
0,0003 +2,9
(+1,5;+4,3)
0,0001
18* –5,4
(–8,7;–2,1)
0,0015 –5,0
(–8,5;–1,6)
0,0046 +2,3
(+0,8;+3,7)
0,0022
18 ПЗП –6,6
(–11,0;–2,3)
0,0030 –5,9
(–10,5;–1,3)
0,013 +3,0
(+1,1;+4,9)
0,0019
18 ПОБ –4,2
(–7,0;–1,4)
0,0032
Карведилол на противагу еналаприлу 6* –1,9
(–5,0;+1,2)
0,23 +0,1
(–3,1;+3,3)
0,94 +1,9
(+0,5;+3,4)
0,011
12* –2,6
(–5,8; +0,5)
0,10 –1,3
(–4,6;+2,1)
0,46 +1,7
(+0,3;+3,1)
0,021
18* –1,8
(–5,1;+1,5)
0,27 –1,5
(–4,9;+1,9)
0,39 +0,
(–1,0;+1,9)
0,517
18
ПЗП
–2,4
(–6,7; +2,4)
0,27 –2,0
(–6,6;+2,5)
0,39 +0,5
(–1,3;+2,4)
0,581
18
ПОБ
–1,4
(–4,2;–1,4)
0,33
Комбінація на противагу карведилолу 6* –3,2
(–6,4; 0,0)
0,048 –4,4
(–7,6;–1,2)
0,008 +0,9
(–0,6;+2,3)
0,265
12* –4,0
(–7,2; –0,8)
0,014 –4,9
(–8,2;–1,6)
0,004 + 1,2
(–0,2;+2,6)
0,097
18* –3 5
(–6,8;–0,2)
0,036 –3,5
(–7,0;–0,1)
0,045 + 1,8
(+0,4;+3,2)
0,015
18
ПЗП
–4,3
(–8,7;+0,2)
0,062 –3,9
(–8,6;+0,8)
0,107 +2,5
(+0,6;+4,4)
0,014
18
ПОБ
–2,9
(–5,65;–0,1)
0,047

*Дані отримано з популяції пацієнтів, яких мали намір лікувати; ПЗП — популяція згідно з протоколом; ПОБ — популяція, в якої оцінювали безпеку.


Паралельно до змін ІКСОЛШ комбінація карведилолу й еналаприлу також викликала високозначуще і тривале зменшення індексу кінцево-діастолічного об’єму ЛШ (ІКДОЛШ) і поліпшення фракції викиду ЛШ, коли порівнювали з самим еналаприлом (таблиця).

Порівняння між гілками карведилолу й еналаприлу засвідчило відмінності в об’ємах, які не досягли статистичної значущості. Однак спостерігали статистично значуще зростання фракції викиду ЛШ на 6 і 12 місяців на користь лікування карведилолом порівняно з еналаприлом.

Третє міжгрупове порівняння комбінованого лікування на противагу самому карведилолу засвідчило суттєве зменшення ІКДОЛШ у гілці комбінованого лікування і суттєве збільшення фракції викиду ЛШ на користь комбінованого лікування на 18 місяці.

Зміни в межах груп від вихідного рівня

ІКСОЛШ суттєво знизився у пацієнтів, які отримували комбіноване лікування карведилолом і еналаприлом (рис. 3). Зниження від вихідного рівня вже було очевидним через 6 місяців підтримуючого лікування. У пацієнтів на монотерапії карведилолом також відзначили суттєве зменшення ІКСОЛШ. На противагу двом групам пацієнтів, які отримували карведилол, у пацієнтів на монотерапії еналаприлом не відзначили жодних значущих змін стосовно ІКСОЛШ.

img 02
img 03

Фракція викиду ЛШ суттєво зросла у пацієнтів, які отримували комбінацію карведилолу й еналаприлу (рис. 4). У пацієнтів на монотерапії карведилолом також відзначили суттєве зростання фракції викиду ЛШ. У пацієнтів на монотерапії еналаприлом відзначили значно менші зміни фракції викиду ЛШ і в цій групі суттєве зростання ФВ спостерігали лише на 18 місяці лікування.

img 04

ІКДОЛШ суттєво знизився у пацієнтів, яких лікували комбінацією карведилолу й еналаприлу, вже через 6 місяців (–4,4 мл/м2) підтримуючого лікування, і ці позитивні зміни зберігались через 12 місяців (–6,4 мл/м2) і 18 місяців (–5,7 мл/м2, усі р < 0,001). У гілці карведилолу також виявили прогресуюче зниження ІКДОЛШ відповідно через 6, 12 і 18 місяців на 0,0 мл/м2, –1,5 мл/м2 і –2,2 мл/м2. Жодних змін від вихідного рівня не виявили у групі монотерапії еналаприлом.

Безпека і переносимість

Смертність, госпіталізації, частота побічних ефектів і частота відміни препаратів були дуже подібними у трьох групах лікування. В усіх групах лікування успішно титрували догори дози медикаментів і не було відмінності між гілками монотерапії і гілкою комбінованого лікування стосовно середньої денної дози ліків протягом періоду дослідження. Артеріальний тиск знизився до того самого ступеня в усіх групах лікування під час фаз титрування і повернувся до вихідних рівнів у кінці дослідження. Частота серцевих скорочень була суттєво нижчою у групах, які отримували карведилол.

ОБГОВОРЕННЯ

CARMEN є першим дослідженням, в якому засвідчено, що раннє поєднання інгібітору АПФ і карведилолу викликає суттєву реверсію процесу ремоделювання лівого шлуночка в пацієнтів з м’якою і середньої важкості ХСН. На противагу цьому така реверсія не відбувалась у пацієнтів, яких лікували самим інгібітором АПФ. Оскільки в деяких рекомендаціях пропонують додавати бета-блокатор до інгібітору АПФ лише тоді, коли пацієнт залишається симптоматичним, то наші результати можуть вплинути на час призначення бета-блокатора при лікуванні ХСН у загальній клінічній практиці. Наші дані підтримують терапевтичну стратегію, при якій призначення бета-блокатора не повинно відтерміновуватись. Це має важливе значення ще й тому, що бета-блокатори і далі застосовують незадовільно рідко, незважаючи на сучасні рекомендації стосовно лікування ХСН. Те, що раніше бета-блокатори вважались протипоказаними у пацієнтів з порушеною систолічною функцією лівого шлуночка, може все ще викликати застереження в лікарів стосовно їх переносимості цією категорією пацієнтів, незважаючи на переконливі дані про зниження смертності завдяки застосуванню цих препаратів. Однак бета-блокатори переважно переносяться добре, що було засвідчено в кількох клінічних дослідженнях і підтримується даними дослідження CARMEN. Застосування бета-блокаторів незначно зросло за останні кілька років, і це може бути питанням часу й освіти лікарів, щоб ці препарати призначали всім відповідним пацієнтам. Дослідження CARMEN ще раз засвідчило, що бета-блокатори незадовільно рідко призначаються при м’якій ХСН, оскільки лише 5–6% пацієнтів отримували їх до рандомізації.

Важливість ремоделювання серця і його зв’язок з клінічними наслідками було встановлено в дослідженнях V-He-FT. Засвідчено, що розмір лівого шлуночка, який у дослідженні CARMEN відображався показником ІКСОЛШ, є сильним предиктором смертності у пацієнтів з ХСН. Було чітко продемонстровано позитивний ефект таких інгібіторів АПФ, як еналаприл, стосовно послаблення процесу ремоделювання лівого шлуночка. У дослідженні SOLVD інгібітор АПФ запобігав подальшій дилятації лівого шлуночка, тоді як у пацієнтів з групи плацебо відбувалась прогресуюча дилятація ЛШ протягом періоду спостереження 18 місяців.

Ремоделювання серця є процесом, який залучає кілька молекулярних і функціональних механізмів, такі як напруження стінки, ішемія міокарда, нейрогормональна і цитокінова активація, а також оксидативний стрес. Було засвідчено, що лікування бета-блокатором має позитивні геодинамічні ефекти на циркуляцію і функцію лівого шлуночка в пацієнтів з ХСН. Порівняно зі стандартними бета-1-селективними бета-блокаторами, карведилол може мати кілька переваг, оскільки у клітинних механізмах, які ведуть до ремоделювання, залучені не лише бета-1-адренорецептори, а також альфа-1- і бета-рецептори. Карведилол, який блокує всі три адренергічні рецептори, може мати суттєві переваги стосовно часу виникнення його ефектів на ремоделювання лівого шлуночка і, як наслідок, на функцію лівого шлуночка. Ця гіпотеза підтримується недавнім мета-аналізом пацієнтів, які отримували метопролол або карведилол у рандомізованих, подвійних сліпих клінічних дослідженнях, що засвідчив більший вплив карведилолу на фракцію викиду ЛШ порівняно з бета-1-селективним препаратом метопрололом. На доповнення до цього дослідження COMET засвідчило суттєво більший вплив карведилолу порівняно з метопрололом на виживання пацієнтів з ХСН.

У дослідженні CARMEN було виконано два первинні порівняння між трьома групами пацієнтів. У першому первинному порівнянні засвідчили, що комбінація карведилолу й еналаприлу при м’якій і середньої важкості ХСН викликала суттєву реверсію процесу ремоделювання лівого шлуночка порівняно з гілкою самого еналаприлу. У другому первинному порівнянні карведилолу на противагу еналаприлу не вдалося засвідчити суттєво ліпшого ефекту карведилолу над еналаприлом стосовно ремоделювання ЛШ, хоча виявили тенденцію до ліпшого ефекту карведилолу. Однак коли виконували порівняння в межах самих груп, монотерапія карведилолом, але не монотерпія еналаприлом, викликала зменшення об’ємів лівого шлуночка. Логічна інтерпретація цієї відмінності є такою: еналаприл послаблює подальший процес ремоделювання, як уже раніше було доведено, тоді як карведилол викликає реверсію цього процесу, наслідком чого є зменшення розмірів лівого шлуночка, про що свідчать зміни ІКСОЛШ. Однак треба наголосити, що найбільш вражаючі результати було отримано при комбінації обох препаратів. Таким чином, результати дослідження CARMEN підтримують раннє поєднане застосування інгібітору АПФ і бета-блокатора при м’якій і середньої важкості ХСН.

Стосовно даних безпеки результати дослідження CARMEN викликали особливий інтерес. Всупереч загальноприйнятій думці, що бета-блокатори гірше переносяться, ніж інгібітори АПФ, ні комбінація карведилолу з еналаприлом, ні монотерапія карведилолом не викликали вищої частоти відміни препаратів порівняно з монотерапією еналаприлом. Хоча дослідження не було достатньо потужним, не було виявлено відмінності в захворюваності і смертності між трьома гілками лікування. Важливо також відзначити, що середня денна доза, яку досягли у трьох гілках лікування, а також кількість пацієнтів, які досягли цільової дози, була однаковою в усіх групах лікування. Тому розпочинати терапію бета-блокатором при ХСН доцільно якомога раніше.

Обмеження дослідження

Приблизно 66% пацієнтів до рандомізації отримували інгібітор АПФ, що відображає нинішню клінічну практику. У гілці еналаприлу це могло вплинути на процес ремоделювання в період до дослідження. Оскільки на момент планування дослідження CARMEN інгібітори АПФ вже були встановленим методом лікування XCH, набрати в дослідження пацієнтів, які б раніше не отримували інгібітор АПФ, було практично неможливо.

Оскільки метою дослідження було визначити переваги різних методів лікування, все ж залишається запитання стосовно того, чи може карведилол бути настільки ж ефективним, як і інгібітор АПФ у вигляді лікування першої лінії. Мабуть, на це запитання ніколи не вдасться відповісти остаточно в дослідженні захворюваності/ смертності. На момент початку дослідження CARMEN (1997 рік) було неетичним планувати дослідження смертності, оскільки для цього треба було б усунути лікування інгібітором АПФ приблизно у третини пацієнтів. Результати дослідження CARMEN засвідчують виражену перевагу комбінованого лікування.

Висновки і клінічне значення

Комбінація карведилолу й еналаприлу в пацієнтів з м’якою і середньої важкості серцевою недостатністю і систолічною дисфункцією лівого шлуночка викликала статистично значуще і клінічно важливе поліпшення процесу ремоделювання лівого шлуночка і його систолічної функції, що відображалось ехокардіографічними параметрами. Пацієнти, які отримували карведилол як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з еналаприлом, засвідчили реверсію процесу ремоделювання лівого шлуночка, чого не спостерігали при монотерапії еналаприлом. На доповнення до цього усі три методи лікування засвідчили подібний профіль безпеки і переносимості. Всупереч загальній думці не було відмінностей у переносимості між карведилолом і еналаприлом. Результати дослідження CARMEN підтримують терапевтичну стратегію, при якій призначення бета-блокаторів при ХСН не повинно відтерміновуватись.

Підготував Володимир Павлюк