РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ДОДАВАННЯ ІНСУЛІНУ ГЛАРГІНУ* АБО ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ НПХ ДО ТЕРАПІЇ ПЕРОРАЛЬНИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПАЦІЄНТІВ, ХВОРИХ НА ДІАБЕТ 2 ТИПУ. РЕЗУЛЬТАТИ РАНДОМІЗОВАНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ

Скорочений виклад

М.С. Riddle, J. Rosentstock, John Gerich Diabetes Care 2003; 26(11): 3080-3086


*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Авентіс" під назвою ЛАНТУС.


Діабет 2 типу — прогресуюче захворювання, що виникає внаслідок порушення функціонування ?-клiтин підшлункової залози та інсулінорезистентності. У пацієнтів, які отримують терапію пероральними препаратами, рідко вдається досягти та підтримувати добру компенсацію діабету (рівень глікованого гемоглобіну (НвА) <7%). У результаті — зростає ризик ускладнень діабету. Як засвідчило дослідження UKPDS інтенсивна терапія може зменшити цей ризик, а результати недавно опублікованого піддослідження в рамках UKPDS, підтвердило, що раннє додавання інсуліну до терапії пероральними препаратами дозволяє утримувати показники НвА1C в перші 6 років від моменту діагностики на безпечному рівні — близькому до 7%.

Однак більшість пацієнтів продовжує вживати лише пероральні цукрознижуючі препарати попри незадовільні показники компенсації діабету. Інсулін, який може поліпшити компенсацію, часто призначають із запізненням або в недостатніх дозах. Упередженість до інсулінотерапії пояснюють кількома причинами. Серед них — уявна складність терапії, хибні переконання в неефективності інсуліну при діабеті 2 типу та, не в останню чергу, страх перед гіпоглікеміями.

У кількох невеликих за обсягом дослідженнях вивчали різні режими, що можуть спростити початок інсулінотерапії. Один із підходів — ін’єкція інсуліну тривалої дії (базального) перед сном зі збереженням попередньої пероральної терапії. Дозу інсуліну збільшують до досягнення бажаного рівня ранкової глікемії. Однак ефективність цього методу потребує додаткового вивчення в популяції хворих з тривалою хворобою і поганою компенсацією вуглеводного обміну. Для використання в цьому режимі особливо придатним може бути інсулін гларгін — новий аналог інсуліну з тривалістю дії близько 24 годин і безпечнішим порівняно з іншими інсулінами довгої та середньої тривалості дії профілем — відсутністю виражених піків активності. Ми порівняли здатність інсуліну гларгіну та інсуліну НПХ знижувати рівень НвА1C до 7% за умови їх застосування разом із пероральними цукрознижуючими препаратами. Вивчали також їх здатність спричиняти гіпоглікемії при доборі дози за простим алгоритмом, що мав на меті досягнути глікемії натще у 5,6 ммоль/л.

ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ ТА МЕТОДИ

До участі в дослідженні залучили чоловіків та жінок віком від 30 до 70 років, тривалістю діабету >2 років, лікованих одним або двома пероральними цукрознижуючими препаратами (з групи сульфонілсечовини, метформіном, піоглітазоном або розиглітазоном) протягом трьох і більше місяців. Критерії включення передбачали показник індексу маси тіла (ІМТ) в межах 26–40 кг/м2, рівень НвА1C між 7,5 та 10,0% та рівень глікемії натще (РГН) > 7,8 ммоль/л. Критерії виключення: вживання інсуліну в минулому (за винятком періоду, що не перевищував 1 тижня, та випадків гестаційного діабету), вживання препаратів з групи інгібіторів осглюкозидази або швидкодіючих препаратів, що стимулюють секрецію інсуліну чи інших фармацевтичних сполук, здатних впливати на глікемічний контроль (у тому числі глюкокортикоїдів системної дії, неселективних р-блокаторів та ліків для схуднення), епізоди кетоацидозу в анамнезі або нездатність пацієнта розрізняти симптоми гіпоглікемії, перевищення нормального рівня аланінамінотрансферази та аспартат­аміно­транс­ферази в сироватці крові у два і більше разів, рівень креатиніну, що перевищував допустимі показники (>1,5 мг/дл для чоловіків та >1,4 мг/дл для жінок), зловживання алкоголем та наркотиками в анамнезі або відмова від участі в дослідженні. Щоб перешкодити потраплянню в дослідження пацієнтів з діабетом 1 типу, кандидатам також проводили дослідження анти-GAD антитіл або дослідження рівня С-пептиду натще. Осіб з позитивними результатами цих тестів не включали в дослідження.

Дизайн дослідження

Це мультицентрове, відкрите, рандомізоване, паралельне, порівняльне дослідження тривалістю 24 тижні охоплювало 80 центрів у США та Канаді і було проведене в період між 7 січня 2000 року і 22 жовтня 2001 року.

Програма дослідження та терапії

Пацієнтів рандомізованим способом розділили на дві групи: одні вживали інсулін гларгін (Лантус, "Авентіс"), інші — людський інсулін НПХ (Новолін, "Ново-Нордікс"). Обидва інсуліни вводили підшкірно в індивідуально обрані місця (найчастіше — в живіт) перед сном з допомогою ручки-інжектора (Оптіпен-Про 1 для гларгіну чи Ново-Пен 3 для інсуліну НПХ). Пероральні цукрознижуючі препарати продовжували вживати в попередніх дозах. Пацієнтів просили дотримуватися стандартних дієтичних рекомендацій. Нових обмежень не вводили. Початкова доза для обох інсулінів була 10 МО. і подальшу корекцію дози здійснювали щотижня за результатами дослідження рівня ранкової глікемії в капілярній крові, використовуючи глюкометри "Accu-Check Advantage". Добір дози мав на меті досягнення ранкової глікемії <5,6 ммоль/л (таблиця 1).

Пацієнти відвідували місцеві медичні центри перед початком дослідження та на 2, 4, 8, 12, 18 і 24 тижні. З ними контактували телефоном на 1, 3, 5, 6, 7, 10, 15 і 21 тижні, обговорюючи зміни дози, якщо в цьому була потреба. Інформацію про рівні глікемії та дози інсуліну передавали в центральний офіс, що координував проведення дослідження. Усі випадки відхилень від алгоритму дослідження обговорювалися членами моніторингового комітету. Пацієнтів просили визначати рівень глікемії щоразу, коли в них з’являлися симптоми, подібні до гіпоглікемічних, і записувати результати. Якщо факт гіпоглікемії підтверджували (рівень глюкози крові <4 ммоль/л або стан, при якому пацієнт потребував стороннього втручання), добір дози інсуліну припиняли на тиждень, але згодом відновлювали його, якщо гіпоглікемія не повторювалася. Коли середні рівні глікемії сягали 5,6–6,7 ммоль/л, дозволяли тимчасово зупинити подальше збільшення дози або зменшити її, якщо лікарі вважали, що подальше збільшення може бути небезпечним. Крім звичних вимірів рівня глікемії в процесі добору дози інсуліну та для підтвердження епізодів гіпоглікемії, пацієнти визначали глікемію натще щоранку протягом 7 днів перед візитом до лікаря, а також дослідження глікемічного профілю (вісім визначень: перед і дві години після сніданку, обіду і вечері, перед сном та через 5 годин нічного сну) напередодні візиту до лікаря.

Таблиця 1. Алгоритм добору адекватної дози інсуліну

Розпочніть введення базального інсуліну з дози 10 МО/добу перед сном і збільшуйте щотижня
Середнє значення РГН за 2 попередні дні Крок збільшення дози (МО/добу)
?10 ммоль/л 8
7,8–10,0 ммоль/л 6
6,7–7,8 ммоль/л 4
5,6–6,7 ммоль/л 2

Бажаний показник рівня глікемії натще (РГН), якого прагнули досягти — < 5,6 ммоль/л. Винятки з цього алгоритму:

1. Не збільшуйте дозу, якщо рівень глікемії на минулому тижні був < 4,0 ммоль/л у будь-який час.

2. Поряд з незбільшенням дози можна дещо зменшити її (на 2–4 од.), якщо на минулому тижні був епізод важкої гіпоглікемії (під час якої пацієнт потребував сторонньої допомоги або якщо рівень глікемії знижувався <3,1 ммоль/л).


Під час візиту до лікаря пацієнта зважували і визначали глікемію венозної крові між 7 та 9 годиною ранку натще. Рівень НвА1C визначали перед початком дослідження та на 8, 12, 18 і 24 тиждень. Результати цих аналізів не розголошували учасникам до моменту закінчення дослідження.

Показники ефективності, які вивчали

Основним показником ефективності був відсоток пацієнтів, які досягли рівня НвА1C <7,0% за одночасної відсутності в них лабораторно підтверджених симптоматичних нічних гіпоглікемій (<4,0 ммоль/л у перерахунку на показники венозної крові). Цей поріг рівня глюкози було обрано через те, що нижчі рівні можуть спричиняти втрату здатності відчувати симптоми гіпоглікемії. Важку гіпоглікемію визначали як стан, що супроводжувався настільки вираженими клінічними симптомами гіпоглікемії, що особа потребувала сторонньої допомоги для їх усунення, а також зниженням рівня глікемії <3,1 ммоль/л або швидким поліпшенням самопочуття після споживання вуглеводів per os, внутрішньовенного введення глюкози чи застосування ін’єкції глюкагону. Нічну гіпоглікемію визначали як стан, що виникав між вечірньою ін’єкцією інсуліну і ранковим визначенням рівня глюкози, споживанням сніданку чи вживанням будь-якого цукрознижуючого препарату в ранкові години.

Інші показники ефективності — це динаміка НвА, РГН та маси тіла порівняно з базальними показниками, відсоток пацієнтів, які досягли рівня НвА1C<7% чи РГН <5,6 ммоль/л, незалежно від частоти розвитку гіпоглікемій, відсоток пацієнтів, що досягли РГН <5,6 ммоль/л без підтвердженої гіпоглікемії; амплітуда індивідуальних коливань ранкової глікемії натще протягом 7 послідовних визначень, а також сумарна частота симптоматичних гіпоглікемій включно з непідтвердженими, підтвердженими та важкими гіпоглікеміями.

РЕЗУЛЬТАТИ

Загалом скринінг перед включенням у дослідження пройшла 1381 особа. До участі в дослідженні допустили 764 особи, які були рандомізовані на дві групи: ті, що вживали гларгін, і ті, що вживали інсулін НПХ. Восьмеро з них (п’ятеро з групи гларгіну та троє з групи НПХ) відмовились від подальшої участі в досліджені ще до застосування першої ін’єкції інсуліну. Решта 756 осіб склали досліджувану популяцію. Однакова кількість осіб з двох груп вийшла з дослідження під час його проведення: 33 з 367 (9%) з групи гларгіну та 32 з 389 (8,2%) з групи НПХ. Причини виходу: бажання пацієнтів отримувати інший інсулін (гларгін — 15, НПХ — 3), застереження лікарів або відсутність ефекту від терапії (гларгін — З, НПХ — 14), гіпоглікемії (гларгін — 1, НПХ — 3), інші побічні ефекти (гларгін — 6, НПХ — 4) та порушення програми терапії, зміна місця проживання або інші причини (гларгін — 6, НПХ — 6).

Таблиця 2. Основні характеристики пацієнтів-учасників дослідження

Гларгін НПХ
Кількість (n) 367 389
Стать (Ч/Ж)(%) 45/55 44/56
Тривалість діабету (роки) 55±9,5 56±8,9
ІМТ (кг/м2) 32,5±4,64 32,2±4,8
РГН (ммоль/л) 11,0±2,7 10,8±2,61
НвА1C 8,61±0,9 8,56±0,9
Етнічний склад (%)
Білі 84 83
Чорні 11 13
Азіати 3 3
Змішаної раси 10 6
Іспанського походження (%) 10 6
Попередня терапія (%)
СС + метформін 71 74
Лише СС 11 10
Лише метформін 8 7
СС + ТЗД 6 5
Метформін+ТЗД 3 3
Лише ТЗД 1 1

Усі дані — середні величини ± СВ, якщо не зазначено інше. СС — препарати сульфонілсечовини, ТЗД — тіазолідинедіони.


Не виявлено суттєвих відмінностей між пацієнтами, які ввійшли до обох груп (таблиця 2), хіба що за винятком дещо більшого відсотка пацієнтів іспанського походження у групі гларгіну. Понад 70% вживали пероральні препарати двох груп — похідні сульфонілсечовини та метформін. Базальний рівень НвА1C становив у середньому 8,6%.

Показники глікемії, доза інсуліну та маса тіла

Рівень глікемії натще поволі знижувався в обох групах, досягнувши плато через 12 тижнів. Середнє значення РГН наприкінці дослідження становило 6,5 ммоль/л у групі гларгіну і 6,7 ммоль/л у групі НПХ свідчить про несуттєву різницю: –0,2 ммоль/л) (Рисунок 1А). НвА1C знижувався передбачувано нижчими темпами, стабілізувавшись після 18 тижнів (рисунок 1Б). Середній рівень НвА становив наприкінці дослідження 6,96% у групі гларгіну та 6,97% у групі НПХ (показник Р свідчить про несуттєву відмінність: різниця між терапевтичними групами — 0,03%).

img 1

Доза інсуліну зростала подібним чином в обох групах, однак починаючи від тижня дослідження і до його завершення була вищою в групі гларгіну порівняно групою НПХ (Р< 0,05–0,001). Середні добові дози в кінці дослідження станови ли: 47,2 ± 1,3 МО в групі гларгіну на противагу 41,8 ± 1,3 МО у групі НПХ (Р<0,005, різниця між групами 5,3).

Середньодобова доза в перерахунку на масу тіла в кінці дослідження становила 0,48 ± 0,01 МО/кг для пацієнтів групи гларгіну та 0,42 ± 0,01 МО/кг для пацієнтів групи інсуліну НПХ (Р< 0,001, різниця між терапевтичними групами — 0,06 МО/кг [0,02–0,09]). Маса тіла за час проведення дослідження збільшилася пропорційно в обох терапевтичних групах: 3,0 ± 0,2 кг у групі гларгіну та 2,8 ± 0,2 кг у групі НПХ < свідчить про несуттєву відмінність: різниця між терапевтичними групами — 0,2 кг).

Глікемічні профілі за результатами самоконтролю

Порівнювали результати вивчення глікемічного профілю (дослідження рівня глікемії у 8 часових проміжках протягом доби) на початку дослідження та в його кінцевій фазі. Після додавання інсуліну середні показники в усі години доби знизилися без порушень у показниках постпрандіальної глікемії і без суттєвої різниці між різними терапевтичними групами. Хоча середня популяційна глікемія натще в обох терапевтичних групах була подібною, у групі гларгіну зафіксовано менші коливання рівня глікемії в різні години доби протягом усього періоду терапії. На 24 тиждень від початку дослідження середні відхилення від медіани глікемії натще були вищими в пацієнтів, що вживали інсулін НПХ, порівняно з пацієнтами, що вживали гларгін (1,13 ммоль/л на противагу 1,02 ммоль/л) (Р = 0,013).

Частота гіпоглікемій

На рисунку 2 зображено кумулятивну частоту гіпоглікемічних реакцій. Коли вживали гларгін, гіпоглікемій було зафіксовано менше, ніж тоді, коли вживали інсулін НПХ, зокрема, тих реакцій, що підтверджені лабораторними тестами (рисунок 2А та 2Б), причому ця тенденція залишалася незмінною протягом усього періоду спостереження.

img 2

Частота гіпоглікемій, подана як кількість епізодів у перерахунку на одного пацієнта протягом року, становила 13,9 у групі гларгіну порівняно з 17,7 у групі інсуліну НПХ (Р < 0,02) для всіх симптоматичних епізодів, 9,3 на противагу 12,9 (Р< 0,005) для всіх підтверджених епізодів (<4,0 ммоль/л) і 3,0 порівняно з 5,1 (P< 0,003) для підтверджених епізодів з рівнем глікемії <3,1 ммоль/л. Зменшення ризику при використанні гларгіну порівняно з інсуліном НПХ становило відповідно 21, 29 та 41%. Важкі гіпоглікемії однаково рідко траплялися при вживанні обох препаратів. Дев’ятеро пацієнтів, які вживали гларгін (2,5%), повідомили про 14 епізодів важких реакцій, і семеро тих, хто вживав інсулін НПХ (1,8%), повідомили про 9 важких реакцій. Жоден з цих епізодів не супроводжувався втратою свідомості чи судомами. Важка глікемія була єдиним серйозним побічним ефектом, що потенційно міг бути обумовлений терапією.

Коливання глікемії протягом доби

Нічні гіпоглікемії достовірно частіше траплялися в пацієнтів, що вживали інсулін НПХ, однак не виявлено різниці між двома групами у відсотках пацієнтів з лабораторно підтвердженими (<4,0 ммоль/л) симптоматичними гіпоглікеміями в денні та ранні вечірні години (рисунок ЗА). Аналогічна тенденція була характерною для частоти підтверджених гіпоглікемічних реакцій у перерахунку на одного пацієнта протягом року (рисунок 3Б), за винятком дещо більшої частоти реакцій у часовий проміжок між 11:00 та 12:00 годинами на тлі вживання гларгіну. Пік частоти гіпоглікемічних реакцій для інсуліну НПХ припадав на ранні ранкові години. При застосуванні гларгіну частота всіх нічних гіпоглікемій у перерахунку на одного пацієнта протягом року становила 4,0 на противагу 6,9 при застосуванні інсуліну НПХ (Р< 0,001); підтверджених лабораторно глікемій (<4,0 ммоль/л) — відповідно 3,1 на противагу 5,5 (P < 0,001) і підтверджених лабораторно глікемій (<3,1 ммоль/л) — 1,3 на противагу 2,5 (Р< 0,002). Зменшення ризику цих варіантів гіпоглікемій при використанні гларгіну порівняно з інсуліном НПХ становило відповідно 42, 44 та 48%.

img 3

Ефективність терапії

Обидва інсуліни виявились однаково ефективними для досягнення поставленої мети. Рівня НвА < 7% досягли 58% пацієнтів, які вживали гларгін, > 57,3% пацієнтів, які вживали інсулін НПХ. Щоправда, повний терапевтичний успіх, який визначався як досягнення бажаного рівня НвА1C без епізодів нічних гіпоглікемій, мали більше пацієнтів, які вживали гларгін, ніж інсулін НПХ (33,2% на противагу 26,7%, Р < 0,05). Бажаного РГН (5,6 ммоль/л) досягли 36,2% пацієнтів, які вживали гларгін, і 34,4% пацієнтів, які вживали інсулін НПХ. Однак без глікемій цієї мети частіше досягали пацієнти, які вживали гларгін: 22,1% пацієнтів досягли ранкової глікемії у 5,6 ммоль/л і 33,2% — 6,6 ммоль/л без задокументованих нічних гіпоглікемій порівняно з, відповідно, 15,9% та 25,7% тих, хто вживав інсулін НПХ (Р < 0,03).

ВИСНОВКИ

Це дослідження мало на меті дати відповідь на два основні запитання. Перше: чи додавання вечірньої ін’єкції інсуліну до терапії пероральними цукрознижу-ючими препаратами в більшості пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу може допомогти досягнути бажаного рівня НвА1C у 7%? Друге: чи інсулін гларгін є кращим для досягнення цієї мети, ніж інсулін НПХ?

Щодо першого запитання, то обидва інсуліни здатні зменшувати середній рівень НвА з 8,6% (базальні значення) до 7% (у кінці дослідження). Рівня у 7% і нижче досягли майже 60% пацієнтів. Такий результат можна вважати дуже добрим і таким, що перевершує результати інших подібних досліджень. На це, ймовірно, могли вплинути кілька факторів. По-перше, в нашому дослідженні базальний рівень НвА був нижчим, ніж у більшості інших. По-друге, понад дві третини пацієнтів вживали два пероральних препарати. І хоча незадовільна компенсація діабету на тлі вживання двох препаратів свідчить про важку форму діабету і ймовірну потребу в багаторазових ін’єкціях інсуліну, продовження терапії цими препаратами, ймовірно, стимулювало залишкову продукцію власного інсуліну. По-третє, було поставлено амбіційну мету досягти низького показника РГН — 5,6 ммоль/л у перерахунку на рівень глікемії венозної крові (що відповідає 5,0 ммоль/л капілярної крові). Урешті, дозу інсуліну систематично добирали, щоб досягти поставленої мети. Дотримувалися визначеної програми лікування більше 90% пацієнтів, що засвідчує простоту обраної схеми добору дози.

Порівняння гларгіну та інсуліну НПХ дозволило отримати важливу інформацію про частоту і час розвитку гіпоглікемій. Хоча при вживанні обох інсулінів зниження показників НвА1C та РГН було подібним, використання гларгіну супроводжувалося суттєво меншою частотою симптоматичних гіпоглікемій. Це засвідчує доцільність зусиль, спрямованих на ретельний добір дози, однак свідчить про те, що еквівалентний успіх у випадку з інсуліном НПХ несе в собі вищий ризик і незручності, обумовлені цим побічним явищем. У випадку з гларгіном менша частота гіпоглікемій супроводжувалася меншими коливаннями показників РГН. Нічні гіпоглікемії особливо часто траплялися на тлі вживанні інсуліну НПХ. Час, коли найчастіше виникали гіпоглікемії після ін’єкції інсуліну НПХ перед сном (рисунок 3), відповідав фармакодинамічному профілю цього препарату, відображаючи основний недолік його застосування як базального інсуліну — здатність до пікової цукрознижуючої активності через 4–8 годин після ін’єкції. Зменшення нічних гіпоглікемій на 42–48% на тлі вживання гларгіну є клінічним підтвердженням теоретичних переваг гларгіну, що ґрунтуються на його безпіковому профілі дії. Частота глікемій вдень також була низькою. Цей факт вказує на те, що нічні гіпоглікемії при вживанні гларгіну зменшуються не за рахунок частіших гіпоглікемій протягом дня. Важкі гіпоглікемії однаково рідко траплялися при вживанні обох інсулінів. Ці результати підтверджують гіпотезу про те, що гларгін краще підходить на роль базального інсуліну, ніж НПХ, даючи змогу пацієнтам безпечніше досягти рекомендованих показників глікемічного контролю.

Проведене дослідження може служити підґрунтям для створення простого, стандартизованого алгоритму призначення базального інсуліну в практиці терапії пацієнтів з діабетом 2 типу, що мають надмірну вагу і рівень НвА1C між 7,5 і 10%, незважаючи на вживання одного чи двох пероральних цукрознижуючих препаратів. Цей режим передбачає застосування лише однієї ін’єкції на додаток до пероральної терапії та одного визначення рівня глікемії натще для корекції дози. У нашому дослідженні більшість пацієнтів досягла поставленої мети — рівня НвА1C у 7%. До того ж нижчий ризик нічних гіпоглікемій при вживанні гларгіну порівняно з інсуліном НПХ усуває бар’єр, що стримує початок інсулінотерапії, — страх перед гіпоглікеміями. Це дослідженння на крок наближає нас до створення алгоритму терапії, що знайшов би широке практичне застосування.

Підготував Ігор Грицюк