РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Еналаприл* знижує частоту виникнення фібриляції передсердь у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка

Додатковий аналіз дослідження SOLVD

Скорочений виклад

E. Vermes, J-C. Tardif, M. G. Bourassa et al.
Circulation 2003;107:2926-2931

*В Україні препарат зареєстрований компанією “КРКА” під назвою ЕНАП.

Фібриляція передсердь (ФП) є частою знахідкою в пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), причому її поширеність зростає з важкістю захворювання і досягає 40% в пацієнтів з пізніми стадіями СН. ФП може також бути причиною декомпенсації в пацієнтів із застійною СН, що підтверджується зниженням серцевого індексу, пікового споживання кисню і погіршенням функціонального класу, коли ФП виникає в цих пацієнтів. У цій популяції наявність ФП є незалежним предиктором захворюваності і смертності, збільшуючи на 76% ризик смерті і госпіталізації з серцево-судинних причин. ФП, що виникає при експериментальній СН, індукованій частою електричною стимуляцією шлуночків, супроводжується електричним і структурним ремоделюванням передсердь, у тому числі дилятацією передсердь, контрактильною дисфункцією і фіброзом. Недавні дослідження засвідчили роль інгібіторів АПФ у запобіганні цьому структурному ремоделюванню передсердь. Однак немає відповіді на те, чи хронічна терапія інгібіторами АПФ має вплив на частоту виникнення ФП у пацієнтів із встановленою дисфункцією лівого шлуночка. Тому ми провели ретроспективний аналіз пацієнтів з Монреальського інституту серця, яких рандомізовано включили в дослідження SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction), щоб оцінити вплив лікування еналаприлом на частоту виникнення ФП у цій популяції хворих.

МЕТОДИ

Досліджувана популяція

У дослідження було включено пацієнтів з Монреальського інституту серця, яких рандомізовано залучали в дослідження SOLVD. SOLVD було багатоцентровим, подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням, яке оцінювало вплив інгібітору АПФ еналаприлу на виживання в пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) (фракція викиду ≤35%). Загалом у профілактичну гілку дослідження SOLVD було включено 4228 пацієнтів з безсимптомною або помірно симптоматичною дисфункцією ЛШ (фракція викиду ≤35%, не вимагала на момент включення лікування дигіталісом, діуретиками чи вазодилятаторами), а 2569 пацієнтів із симптомами СН було включено в лікувальну гілку дослідження. Пацієнтам рандомізовано призначали еналаприл (5–20 мг/день) або плацебо.

Збір даних і визначення

Вихідні характеристики, анамнез і особливості лікування на момент включення в дослідження було отримано з бази даних дослідження SOLVD. Серійні ЕКГ у дослідженні SOLVD спеціально не збирали, однак рутинне спостереження пацієнтів у динаміці у нашому інституті включало запис ЕКГ у 12-ти відведеннях. Отже, ми ретельно переглянули медичні файли кожного пацієнта і досвідчений кардіолог, який не знав особливостей лікування пацієнта, проводив інтерпретацію ЕКГ.

Для нашого дослідження ми визначали пароксизмальну ФП як епізоди, при яких пацієнт повертався до синусового ритму спонтанно, при застосуванні медикаментозного лікування чи при застосуванні одноразової електричної кардіоверсії. Постійну форму ФП визначали як таку, при якій у пацієнтів зберігалась ФП, незважаючи на зміни медикаментозного лікування і/чи виконання кардіоверсії. Ми також враховували епізоди, які виникали під час 24-годинного запису ЕКГ (Холтерівський моніторинг).

Кінцевими точками нашого дослідження були виникнення ФП і час до першого виникнення ФП (виявлена на стандартній ЕКГ чи при Холтерівському моніторуванні).

РЕЗУЛЬТАТИ

Із 391 пацієнта з Монреальського інституту серця, яких рандомізовано включили в дослідження SOLVD, 17 (4,3%) мали ФП або тріпотіння передсердь на вихідній ЕКГ. Тому популяцію нашого дослідження становили 374 пацієнти (251 з профілактичної гілки дослідження і 123 з лікувальної гілки). З них 186 входили до групи еналаприлу і 188 ― групи плацебо. Середній термін спостереження за нашими пацієнтами в динаміці становив 2,9±1,0 років.

Таблиця. Характеристики фібриляції передсердь у двох групах

Характеристики фібриляції передсердь Плацебо (n = 45) Еналаприл (n = 10)
Виявлення (стандартна ЕКГ) 44 (97,8) 10 (100)
Виявлення (Холтерівський моніторинг) 1 (2,2) 0 (0)
Пароксизмальна 43 (95,6) 8 (80)
Постійна 2 (4,4) 2 (20)
Потребувала госпіталізації 23 (51,1) 8 (80)
Потребувала електричної кардіоверсії 5 (11,1) 1 (10)

Значення є числами (відсотками).

Виникнення фібриляції передсердь

Усього ми проаналізували 1491 ЕКГ: 693 у групі плацебо і 798 ― у групі еналаприлу. Загалом 55 пацієнтів мали ≥1 епізоду ФП за 2,9 рокиу спостереження в динаміці: 10 (5,4%) у групі еналаприлу і 45 (24%) ― у групі плацебо (Р < 0,0001, абсолютне зниження ризику ― 18,6%). Більшість епізодів ФП були пароксизмальними і вимагали госпіталізації внаслідок погіршення перебігу СН. Під час спостереження в динаміці ймовірність зберегти синусовий ритм після його відновлення була суттєво вищою у групі еналаприлу, ніж у групі плацебо (Р < 0,0001) (див. рис.). При застосуванні багатофакторного аналізу лікування еналаприлом було найпотужнішим предиктором зниження частоти виникнення ФП.

img 1

Рис. 1. Криві Каплана-Мейєра відсотка пацієнтів, в яких не виникало жодного епізоду ФП протягом 2,9 року спостереження (374 пацієнти зі зниженою функцією ЛШ і синусовим ритмом на момент включення в дослідження, яким рандомізовано призначили еналаприл (безперервна лінія) чи плацебо (перервана лінія) (Р < 0,0001).

Ми повторили наш аналіз після виключення пацієнтів, які в анамнезі до включення в дослідження мали епізоди надшлуночкової аритмії. Результати залишились без змін.

Ми провели подальшу стратифікацію аналізу, залежно від вихідного функціонального статусу пацієнтів, проаналізувавши ефект еналаприлу на виникнення ФП у двох гілках дослідження (профілактичній і лікувальній). Позитивний ефект еналаприлу на виникнення ФП був більш вираженим у менш симптоматичних пацієнтів: у профілактичній гілці 3,2% пацієнтів мали ФП у групі еналаприлу на противагу 24,6% пацієнтів у групі плацебо (Р < 0,0001), тоді як у лікувальній гілці ФП виникла у 9,8% пацієнтів з групи еналаприлу на противагу 22,6% з групи плацебо (Р = 0,055).

ОБГОВОРЕННЯ

Ми засвідчили, що тривале лікування інгібітором АПФ еналаприлом суттєво знижує ризик виникнення ФП у пацієнтів з дисфункцією ЛШ. Наші знахідки розширюють численні позитивні ефекти інгібіторів АПФ у пацієнтів з СН аж до запобігання ФП. Це дослідження є першим, в якому засвідчено зниження частоти ФП при лікуванні інгібітором АПФ у пацієнтів з хронічною СН. Pederse і співавт. засвідчили зниження частоти виникнення ФП при лікуванні трандолаприлом, який призначали невдовзі після гострого ІМ (від 3 до 7 днів). Хоча в їхній групі пацієнтів фракція викиду також була знижена (33%), лікування призначалось у той час, коли відбувались структурні зміни міокарда, а це інша ситуація, ніж при ХСН, при якій підвищення тиску в лівому передсерді наявне уже тривалий проміжок часу. Це може хоча б частково пояснити те невелике абсолютне зниження ризику ФП (2,5%), яке виявили за 2–4 роки спостереження в динаміці у дослідженні TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation). Крім того, незрозуміло, чи ці знахідки відображають безпосередній вплив на процес структурного ремоделювання передсердя, чи є наслідком послаблення процесу ремоделювання лівого шлуночка під впливом інгібітору АПФ, яке відбувається після гострого ІМ.

Механізм, за допомогою якого інгібітор АПФ захищає від виникнення ФП при ХСН, не до кінця зрозумілий. Одним з потенційних пояснень може бути пригнічення нейрогормональної активації, яка виникає при застійній СН і відбувається паралельно з посиленням важкості СН. Ренін-ангіотензин-альдостеронова система залучена у багато механізмів, які можуть сприяти виникненню ФП. Ангіотензин ІІ є потужним промоутером фіброзу, стимулюючи проліферацію серцевих фібробластів і знижуючи активність колагенази. Чи зниження частоти виникнення ФП є безпосереднім наслідком впливу інгібітору АПФ на фібротичний процес у передсерді, чи лише наслідком зниження тиску в лівому передсерді, індуковане еналаприлом, залишається не виясненим. Ангіотензин ІІ викликає зростання тиску в ЛП. Перерозтягнення ЛП, індуковане зростанням тиску в ньому, може бути залученим у процес ініціації і патогенезу ФП внаслідок вкорочення рефрактерного періоду і подовження часу проведення імпульсу через передсердя. Оскільки інгібітори АПФ викликають зниження як тиску в ЛП, так і кінцево-діастолічного тиску в лівому шлуночку в пацієнтів з ХСН, імовірно, що ці препарати можуть зменшувати ризик виникнення ФП, знижуючи тиск у ЛП і напруження його стінки і, як наслідок, зменшуючи розмір лівого передсердя.

У пацієнтів з СН нейрогормональна активація, ремоделювання ЛШ, зростання тиску в ЛП і фіброз передсердя, імовірно, взаємодіють, забезпечуючи патофізіологічний субстрат для виникнення ФП, який, принаймні частково, є зворотним під дією інгібітору АПФ.

Крім інших потенційно позитивних механізмів, не можна виключити і прямого антиаритмічного ефекту інгібіторів АПФ щодо виникнення ФП. Швидке розходження кривих Каплана-Мейєра в нашому дослідженні також дає змогу припустити, що еналаприл діяв частково через функціональні зміни.

І, врешті-решт, еналаприл був більш ефективним щодо запобігання ФП у найменш симптоматичній популяції пацієнтів. Невідомо, чи ці відмінності відображають структурні зміни передсердя, які є потенційно все ще зворотними у найменш симптоматичних пацієнтів, чи просто є випадковими (внаслідок невеликої кількості залучених хворих). Експериментальні і клінічні дослідження дають змогу зробити висновок, що лікування, яке блокує ренін-ангіотензинову систему за допомогою інгібітору АПФ, виявляє захисні ефекти проти розвитку ФП, діючи через різноманітні потенційні механізми у пацієнтів з ХСН.

Клінічне значення

Серцева недостатність сприяє виникненню ФП, а остання збільшує ризик тромбоемболії, компрометує функцію серця і збільшує смертність у пацієнтів з супутньою СН. Тому запобігання ФП за допомогою інгібітору АПФ може поліпшити коротко- і довготривалий прогноз у пацієнтів з застійною СН, перериваючи це хибне коло і даючи змогу уникнути потенційного ризику антиаритмічних засобів. Ми також можемо зробити припущення, що зниження ризику інсульту при застосуванні раміприлу в дослідженні НОРЕ може принаймні частково бути наслідком зниження частоти ФП у популяції високого ризику. Враховуючи абсолютний ризик зниження 18,6% при призначенні еналаприлу пацієнтам з СН, для уникнення одного епізоду ФП треба лікувати 5 пацієнтів з застійною СН протягом 2,9 року.

ВИСНОВОК

Призначення інгібітору АПФ еналаприлу значно знизило ризик виникнення фібриляції передсердь у пацієнтів з систолічною дисфункцією лівого шлуночка.

Підготував Володимир Павлюк