МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Порівняння меропенему та іміпенему/циластатину

Скорочений виклад

S. Ragnar Norrby, K. L. Faulkner, P. A. Newell
Infectious Diseases in Clinical Practice 1997;6(5):291-303

Вступ

Карбапенеми — бета-лактамні антибіотики з ультрашироким спектром антибактеріальної активності, що включає більшість клінічно важливих аеробних і анаеробних бактерій. Завдяки цій властивості вони особливо корисні як препарати першого вибору для емпіричного лікування серйозних інфекцій у госпіталізованих пацієнтів, в яких мікроорганізм, що викликав інфекцію, невідомий або підозрюється його резистентність.

Нині наявні два карбапенеми. Іміпенем/циластатин застосовують у клінічній практиці вже більш як 10 років. Меропенем стає доступним у зростаючій кількості країн. Ці антибіотики зберігають свою активність проти зростаючої кількості бактеріальних штамів, які виділяють бета-лактамази. Обидва препарати подібні по ефективності, але мають різні структурні, фізико-хімічні, фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості, що може мати важливе значення для їх клінічного застосування. Ця стаття присвячена огляду зазначених відмінностей та досліджує клінічний досвід застосування обох препаратів, причому особлива увага приділяється дозуванню і питанням безпечності.

Антибактеріальна активність і спектр дії

Хімічна структура і механізм дії. Відмінність у хімічній структурі між меропенемом та іміпенемом забезпечує стабільність меропенему до ниркової дегідропептидази-І та підвищену його активність проти Pseudomonas aeruginosa.

Активність in vitro. Меропенем та іміпенем мають дуже широкий антибактеріальний спектр, і переважна кількість патогенів чутлива до обох антибіотиків. Проте активність меропенему проти грамнегативних аеробів та анаеробів у 2-16 разів вища, ніж активність іміпенему, тоді як останній діє в 2-4 рази ефективніше від меропенему на деякі грампозитивні мікроорганізми, а саме стафілококи та ентерококи.

Хоча для пеніцилін-стійких пневмококів необхідне підвищене значення МІK (мінімальної інгібуючої концентрації) меропенему та іміпенему, вони все ж таки залишаються чутливими до карбапенемів.

Бактеріальна резистентність.Резистентність до карбапенемів спостерігалася в дуже незначної кількості видів бактерій, навіть через кілька років клінічного застосування іміпенему/циластатину. Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Enterococcus faecium та більшість метицилін-резистентних стафілококів стійкі до карбапенемів.

Виникнення стійкості до іміпенему під час лікування в основному спостерігали в P. аeruginosa. Меропенем активніший проти цього мікроорганізму in vitro і залишається активним проти деяких іміпенем-стійких штамів. Меропенем також виявився активним in vitro проти Burkholderia (Pseudomonas) cepacia — мікроорганізму, який звичайно вважають резистентним до іміпенему.

Іміпенем і меропенем істотно не руйнуються під дією ТЕМ-ферменту, який переноситься плазмідами (часто виявляють у видів Enterobacteriacea), включаючи бета-лактамази розширеного спектру, поширеність яких зростає і які обумовлюють резистентність до цефалоспоринів. Крім того, на карбапенеми не впливають хромосомні бета-лактамази, які часто виявляють у видів Enterobacter, Serratia marcescens і Pseudomonas.

Клінічне застосування карбапенемів

Завдяки ультраширокому спектрові бактерицидної активності карбапенемів означає цими препаратами можна проводити емпіричну монотерапію при серйозних інфекціях, зокрема у інфікованих пацієнтів, госпіталізованих у палати інтенсивного терапії, особливо з госпітальними інфекціями нижніх відділів дихальних шляхів; пацієнтів з менінгітом або сепсисом, викликаним внутрішньочеревною інфекцією; хворих з нейтропенією та лихоманкою. Окрім цього, активність карбапенемів проти мікроорганізмів, стійких до бета-лактамів або інших класів антибіотиків, означає, що ці препарати можна застосовувати для терапії другої лінії (чи терапії переключення).

Для емпіричного лікування меропенемом серйозних інфекцій рекомендується добова доза 1 грам кожні 8 годин (3 г/день), і більшість великих досліджень у госпіталізованих пацієнтів проводили саме з цією дозою (Colardyn F. et al., 1996; Mouton Y. J. et al., 1995; Condon R. E. et al., 1995; Beme T. V. et al., 1996; Huizinga W. K. J. et al., 1995). В усіх цих дослідженнях меропенем досягнув ступеня клінічної ефективності, еквівалентного препаратам порівняння, включаючи іміпенем/циластатин. Середньої важкості/важкі інфекції — апендицит або інфекції нижніх відділів дихальних шляхів у госпіталізованих пацієнтів (які не знаходяться на штучному диханні і не перебувають у палаті інтенсивної терапії) — можна лікувати нижчою дозою меропенему (0,5 г кожні 8 годин). Рекомендована доза для лікування менінгіту, при якому необхідний адекватний рівень препарату в спинно-мозковій рідині, становить 2 г кожні 8 годин (6 г/день). При лікуванні менінгіту доза меропенему 2 г тричі на день переноситься добре; отже, теоретично цю вищу дозу можна застосовувати в хворих з іншими серйозними інфекціями як ймовірна альтернатива комбінованої терапії.

При важких інфекціях рекомендована доза для іміпенему/циластатину починається з 0,5 г кожні 6–8 годин (1,5–2 г/день) для інфекцій, при яких відомо, що мікроорганізм буде чутливий до препарату. При інших важких чи загрозливих для життя інфекціях рекомендується доза 1 г кожні 8 годин (3 г/день) або 1 г кожні 6 годин (4 г/день). Дози більш як 4 г/день не рекомендуються, оскільки зростає ризик токсичного впливу на ЦНС.

У більшості випадків іміпенем/циластатин продемонстрував добру клінічну ефективність. Однак в дослідженні Brismar B. et al. (1992) клінічний результат у пацієнтів з важкими внутрішньочеревними інфекціями був значно гіршим при застосуванні іміпенему/циластатину, ніж препарату для порівняння (піперацилін/тазобактам). У дослідженні Norrby S. R. et al. (1993) повідомлено про проблему розвитку стійкості P. aeruginosa до іміпенему внаслідок того, що доза іміпенему/циластатину (0,5 г кожні 6 годин) була, імовірно, занизькою: концентрації препарату, які перевищують МІК для цього патогену, підтримувалися лише протягом 2,5 години.

При накладанні МІK90 для обраних клінічно важливих грамнегативних та грампозитивних мікроорганізмів на профілі концентрації в плазмі меропенему та іміпенему після внутрішньовенного введення дози 1 г виявлено, що концентрації обох карбапенемів в плазмі перевищують МІK для більшості мікроорганізмів, за винятком E. faecalis і P. аeruginosa. Для іміпенему, на відміну від меропенему, тільки половина інтервалу дози покривається H. influenzae і P. mirabilis. І навпаки, пеніцилін-стійкі пневмококи покриті іміпенемом на весь період, але меропенемом — тільки на 5–6 годин.

Результати двох досліджень (Solomkin J. S. et al. 1990; Cometta A. et al., 1994), під час яких 0,5 г іміпенему/циластатину вводили кожні 6 годин, свідчать, що доза іміпенему/циластатину 2 г/день не завжди може бути достатньою в пацієнтів із серйозними інфекціями, викликаними грамнегативними бактеріями.

Карбапенеми в нижчих дозах (1,5–2 г/день) можна застосовувати при серйозних інфекціях, коли чутливість збудників була визначена після перших кількох днів емпіричної терапії. Такі ж дози придатні для первинного лікування хворих з інфекціями, викликаними патогенами з відомою чутливістю, або у випадку некритичного захворювання. Клінічний досвід свідчить, що для лікування інфекцій середньої важкості, наприклад, у пацієнтів з інфекціями нижніх відділів дихальних шляхів, які не знаходяться на штучному диханні, внутрішньочеревних інфекцій середньої важкості, інфекцій шкіри і м’яких тканин або інфекцій сечовидільних шляхів меропенем у дозі 1,5 г/день настільки ж ефективний, як й іміпенем/циластатин у дозі 1,5–2 г/день.

Болюсне призначення карбапенемів. У більшості випадків карбапенеми вводяться внутрішньовенно інфузійно. Однак у деяких клінічних ситуаціях може бути корисно або зручно вводити препарат у невеликому об’ємі рідини або швидко, наприклад, для профілактичного лікування перед проведенням хірургічного втручання з приводу гнійних інфекцій, у пацієнтів з надлишком рідини в організмі, при лівошлуночковій або нирковій недостатності та у багатьох хворих із серйозними захворюваннями в палатах інтенсивної терапії. Болюсне введення також дає потенційну можливість лікувати пацієнтів з нейтропенією або муковісцидозом у домашніх умовах. Болюсне введення іміпенему/циластатину неможливе внаслідок хімічної нерозчинності препарату, тоді як внутрішньовенне болюсне введення меропенему, за даними досліджень у дорослих та дітей (Mouton Y. J. et al., 1995; Huizinga W. K. J. et al., 1995, Schuler D. et al., 1995, Schmutzhard E. et al., 1995, Klugman K. P. et al., 1995), переносилося добре.

Застосування карбапенемів у пацієнтів з нейтропенією та лихоманкою.Високий ступінь смертності і захворюваності від інфекцій у цих пацієнтів, особливо у випадках вираженої чи тривалої нейтропенії, вимагає швидкої оцінки ситуації та своєчасного початку емпіричного лікування антибіотиками широкого спектру. Традиційно використовували подвійні і потрійні комбінації препаратів, але завдяки карбапенемам можна проводити емпіричну монотерапію.

Нині ще не опубліковано прямого порівняння меропенему і іміпенему/циластатину при фебрильній нейтропенії. Однак велике дослідження меропенему (1 г кожні 8 годин) серед більш як 1000 пацієнтів з вираженою нейтропенією, проведене під егідою Європейської організації досліджень та лікування раку (Cometta A. et al., 1996), засвідчило еквівалентну ефективність комбінації цефтазидим плюс амікацин (загальний успіх: 56% — меропенем; 52% — цефтазидим плюс амікацин). Смертність внаслідок інфекції була відносно низькою (1,6% — меропенем; 2,7% — цефтазидим плюс амікацин). У цілому результати підтверджують, що емпірична монотерапія меропенемом для лікування лихоманки в ракових хворих із гранулоцитопенією реально можлива. Про аналогічний клінічний успіх повідомлено в дослідженні (Meropenem Study Group of London, 1995), у якому безпосередньо порівнювали емпіричну монотерапію меропенемом (успішність в 44% випадків) з терапією цефтазидимом (41%) у 304 пацієнтів з вираженої нейтропенією.

Можна припустити, що для емпіричного лікування лихоманки в пацієнтів з вираженою нейтропенією слід застосовувати високі дози карбапенемів (1 г кожні 8 годин для меропенему; 1 г кожні 8–6 годин для іміпенему/циластатину). Це пояснюється тим, що пацієнти позбавлені природних захисних механізмів.

Застосування карбапенемів при менінгіті. Меропенем застосовують при менінгіті завдяки добрій переносимості та відсутності небажаних реакцій зі сторони ЦНС. При таких показах для досягнення ефективних концентрацій антибіотика в СМР необхідна вища доза. На сьогоднішній день три великих дослідження продемонстрували високий ступінь ефективності і добру переносимість меропенему та відсутність небажаних реакцій зі сторони ЦНС у клінічній практиці при менінгіті в дорослих і дітей (Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995). З іншого боку, комбінація іміпенем/циластатин не показана для лікування хворих менінгітом і у високих дозах може викликати судоми в цій групі пацієнтів: в дослідженні Wong V. K. et al. (1991) спостерігалась висока частота судом — у 7 (33%) з 21 пацієнта.

Досвід застосування карбапенемів у педіатрії

Рандомізовані порівняльні дослідження серед більш як 1000 немовлят і дітей про­демонстру­ва­ли, що меропенем є таким же ефективним і добре переноситься, як цефотаксим і цефтріаксон при лікуванні менінгіту, і такий ж ефективний, як комбінована схема на основі цефотаксиму при лікуванні різних інших інфекцій, не пов’язаних із ЦНС (Bradley J. S. et al., 1996). Нині меропенем показаний для застосування в дітей віком понад 3 місяці у більшості країн, де препарат дозволений для застосування.

У США іміпенем/циластатин не показаний для лікування інфекцій у дітей, молодших 12 років, хоча в інших країнах препарат можна застосовувати в дітей віком понад 3 місяці. На сьогоднішній день не опубліковано великих педіатричних досліджень іміпенему/циластатину, але Nalin і Jacobsen (1987) повідомили про свій досвід лікування 61 дитини: в 9 пацієнтів (15%) з'явилися судоми (як побічний ефект препарату), хоча в 6 з них судоми спостерігалися ще до початку введення препарату.

Жоден карбапенем не показаний для застосування в новонароджених і даних про ефективність меропенему немає. Фармакокінетичне дослідження, виконане в немовлят для меропенему, продемонструвало підвищений об’єм розподілу і нижчу швидкість виведення, що пояснюється фізіологічними особливостями цієї групи пацієнтів. Єдиними дозами, які добре переносилися в досліджуваних немовлят, виявилися дози 10, 20 і 40 мг/кг.

У двох нещодавніх статтях повідомлено про досвід застосування іміпенему в немовлят. У ретроспективному непорівняльному спостереженні Stuart et al. (1995) повідомили свої дані про 80 немовлят. Судоми виникли тільки в 2 пацієнтів, обоє з який мали в анамнезі дані про судоми до лікування. Однак у дослідженні 53 немовлят (Scharf J. et al., 1994) судоми спостерігалися в 6 пацієнтів, а патологічні зміни на електроенцефалограмі зафіксовані в 10 інших пацієнтів.

Переносимість

Kарбапенеми, як звичайно, переносяться добре. Обмеженням для призначення цих препаратів, як і для всіх бета-лактамів, є токсичний вплив на ЦНС і здатність викликати судоми. Співвідношення терапевтичного/токсичного рівня серед різних препаратів того ж класу різне, і здатність меропенему викликати судоми набагато нижче, ніж у комбінації іміпенем/циластатин. Вважають, що це наслідок відмінності будови бічного ланцюга та аффінності препаратів до рецептора гамма-аміномасляної кислоти. При застосуванні іміпенему/циластатину судом часто можна уникнути, обмежуючи дозу (максимум 4 г/день) і не призначаючи його пацієнтам високого ризику, особливо хворим з порушенням функції нирок і/або розладами ЦНС в анамнезі, а також пацієнтам з інфекцією, викликаною Pseudomonas aeruginosa. Однак судоми можуть виникати навіть при дозах менш як 4 г/день. В одному дослідженні пацієнтів з важкою пневмонією (Fink M. P. et al., 1994) іміпенем/циластатин, призначений в дозі 1 м кожні 8 годин, асоціювався з 6% частотою судом, а частота клінічної відповіді на лікування (56%) була нижчою, ніж при застосуванні препарату для порівняння — ципрофлоксацину (69%).

Інші дослідження при застосуванні іміпенему/циластатину також відзначили проблеми з переносимістю зі сторони ЦНС (Winston D. J.et al., 1991; Rolston K. V. et al., 1992). Зокрема, в дослідженні Winston et al. (1991) дозу іміпенему/циластатину довелося знизити з 4 г/день до 2 г/день унаслідок неприпустимо високої частоти судом (10,3%). І навпаки, пацієнтам з менінгітом (2 г тричі на день в дорослих і 40 мг/кг тричі на день в дітей < 50 кг) призначався меропенем у дозі до 6 г/день і при цьому не відзначали збільшення ризику судом у порівнянні з цефалоспоринами (Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995).

Чи обмежує дозу карбапенему переносимість його пацієнтом? Застосування іміпенему в дозі більш як 4 г/день не рекомендується внаслідок істотного ризику виникнення судом (дозу необхідно знижувати в пацієнтів з порушенням функції нирок). Групу ризику становлять літні пацієнти, хворі з розладами ЦНС в анамнезі, а також пацієнти з синьогнійною інфекцією. Навпаки, меропенем у дозі до 6 г/день (2 г тричі на день) призначали хворим з менінгітом; у них відзначали частоту судом, аналогічну групі порівняння з цефалоспорином (Klugman K. P. et al., 1995). Високі дози, що застосовували в цих дослідженнях при менінгіті, можуть бути корисними при інших інфекціях, загрозливих для життя.

Нудота і блювота становлять ще одну проблему щодо переносимості. У дослідженні нейтропенічних пацієнтів Winston et al. (1991) відзначили, що нудота виникала частіше при застосуванні іміпенему/циластатину (у 17% пацієнтів, які отримували 1 г кожні 6 годин, і в 8% пацієнтів, які отримували 0,5 г кожні 6 годин), ніж у групі порівняння (цефоперазон чи цефтазидим у комбінації з піперациліном).

У деяких дослідженнях внаслідок побічної дії зі сторони шлунково-кишкового тракту час інфузії іміпенему-циластатину доводилося збільшувати до 1 години і більше. Ці побічні ефекти, пов’язані із дозою та швидкістю введення, становили істотну проблему в кількох дослідженнях у хворих з нейтропенією (Wang C. et al., 1985). В одному із найбільших досліджень іміпенему/циластатину (Freifeld et al., 1995) порівнювали іміпенем/циластатин (4 г/день) з цефтазидимом у пацієнтів з нейтропенією та лихоманкою. Обидва антибіотики були ефективними, але лікування іміпенемом/циластатином істотно ускладнювалося вираженішим токсичним впливом на ШКК, яке проявлялось нудотою/блювотою і діареєю. Автори відзначили, що висока доза іміпенему/циластатину була обрана для досягнення максимального терапевтичного ефекту, але при цьому виникала проблема з нудотою, яка була дозозалежною і яку не вдавалося повністю усунути за допомогою сповільнення швидкості інфузії. Також повідомлялося про виникнення нудоти/блювоти при призначенні іміпенему/циластатину (1,5–2 г/день) в пацієнтів без нейтропенії (Norwegian Study Group, 1987; Mandell L. A. et al., 1993).

Натомість переносимість меропенему зі сторони ШКК не становить суттєвої проблеми. У великому дослідженні EORTC в пацієнтів з нейтропенією та лихоманкою (Cometta A. et al., 1996) меропенем вводили протягом 20–30 хвилин, при цьому спостерігалася дуже низька частота виникнення нудоти, блювоти і діареї.

Немає даних щодо впливу порушення функції нирок на переносимість меронему, проте дозу препарату потрібно знижувати відповідно до кліренсу креатиніну. Однак при використанні іміпенему/циластатину порушення функції нирок асоціювалося із зростанням ризику судом (Calandra G. et al., 1988).

Аналіз змін біохімічних і гематологічних параметрів у клінічних дослідженнях меропенему не виявив яких-небудь вираженого впливу. У прямих порівняльних дослідженнях частота відхилень у лабораторних показниках при призначенні меропенему була подібною до аналогічних показників при призначенні іміпенему/циластатину. Як і при використанні інших бета-лактамів, найчастішими лабораторними змінами було підвищення трансаміназ, яке виявляли при призначенні меропенему, але зміна рівня цих печінкових ферментів звичайно була зворотньою і не мала ніякого клінічного значення. Хоча деякі бета-лактами асоціювалися з виникненням схильності до кровотечі, а також до зміни протромбинового часу, часткового тромбопластинового часу і зниження кількості тромбоцитів, доступні дані не свідчать про який-небудь несприятливий ефект меропенему на форменні елементи крові або її згортання.

Висновки

За останні 10 років іміпенем/циластатин визначив роль карбапенемів як ефективної монотерапії широкого спектру при серйозних бактеріальних інфекціях. Основних небажаних ефектів іміпенему/циластатину — токсичного впливу на ЦНС і побічних реакцій зі сторони ШКК — можна уникнути, обмежуючи застосування його у визначених пацієнтів і змінюючи спосіб введення. Меропенем, новий препарат у цьому класі антибіотиків, переноситься краще, і тому він розширив застосування карбапенемів для лікування менінгітів і дозволив збільшувати дозу до 6 г/день. У той час коли зростає занепокоєння щодо стійкості до антибіотиків, активність карбапенемів залишається дуже високою.

Підготував Богдан Борис