VADEMECUM

Критерії ефективності антигіпертензивної терапії і місце антагоністів кальцію

О. Й. Жарінов
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Шупика МОЗ України

Незважаючи на тривалу дискусію та застереження щодо безпеки клінічного застосування антагоністів кальцію (АK) при кардіологічних захворюваннях, ці препарати залишаються в сучасних терапевтичних стандартах засобами вибору в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) та хронічної ІХС. Визнані переваги АK — потужна вазодилятуюча дія, відчутний ефект зниження артеріального тиску (АТ) у різних категорій пацієнтів з АГ, виражений антиангінальний ефект, відсутність несприятливого впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну, потенційна можливість застосування при багатьох супутніх захворюваннях: цукровому діабеті, бронхіальній обструкції, стенотичних ураженнях артерiй головного мозку та нижніх кiнцiвок, cиндромі Рейно, а також безпека та доведена ефективність лікування осіб літнього віку та з ізольованою систолічною АГ.

Але хоч АK належать до антигіпертензивних засобів „першої лінії”, вже майже 10 років триває запекла дискусія щодо безпеки застосування препаратів з цієї групи, особливо короткотривалої дії. Наприклад, в одному з мета-аналізів результатів лікування 27 743 пацієнтів [5] встановлено, що порівняно з діуретиками, бета-блокаторами, ІАПФ і клонідином (!) при застосуванні АK збільшувався ризик виникнення гострого інфаркту міокарда, хронічної серцевої недостатності (ХСН) та великих серцево-судинних подій. На думку одного з авторів цього мета-аналізу C.Furberg (2000), „АK не можна вважати антигіпертензивними засобами першої лінії, тому що вони поступаються іншим класам препаратів за здатністю запобігати ускладненням АГ”. Водночас у жодному окремому дослідженні не було встановлено достовірних переваг інших класів медикаментів, порівняно з АK, щодо впливу на смертність та інші “жорсткі” кінцеві точки у пацієнтів з неускладненою АГ.

ЯКІ КРИТЕРІЇ ЗАСТОСОВУЮТЬ ДЛЯ ОЦІНКИ ЕФЕКТИВНОСТІ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ?

Основним джерелом уявлень про ефективність та безпеку тієї чи іншої групи антигіпертензивних засобів, найважливішим інструментом формування терапевтичних стандартів та обґрунтування клінічних рішень є результати досліджень, організованих за критеріями доказової медицини. Інтерпретація результатів цих досліджень здійснюється відповідно до безпосередніх (зниження АТ), проміжних (регрес уражень органів-мішеней) і стратегічних (поліпшення перебігу захворювання і прогнозу виживання хворих) завдань антигіпертензивної терапії. Наприклад, при оцінці результатів лікування різними засобами зниження АТ, порівняно з плацебо або іншими препаратами, аналізують: 1) власне антигіпертензивну ефективність, бажано — при добовому моніторуванні АТ; 2) вплив на „жорсткі” кінцеві точки, такі як кількість випадків смерті, інфаркту міокарда та інсульту; 3) проміжні, або „сурогатні” критерії ефективності лікування: динаміку індексу маси міокарда лівого шлуночка, мікро- і макроальбумінурії, розмірів атеросклеротичної бляшки, систолічної і/або діастолічної функції лівого шлуночка, функції ендотелію, рівнів глюкози, холестерину, сечової кислоти, чутливості до інсуліну, імовірність виникнення нового цукрового діабету, показники когнітивної функції тощо. Останнім часом майже у всіх дослідженнях оцінюють також вплив терапії на асоційовану із станом здоров’я якість життя. Реальна перспектива застосування досліджуваних терапевтичних засобів дуже залежить від фармакоекономічних критеріїв, передусім — співвідношення вартості та ефективності лікування. Важливе значення надають також забезпеченню „прихильності” хворих до лікування, тобто тривалому та ретельному виконанню терапевтичних рекомендацій.

Як оцінювати місце АK у сучасній антигіпертензивній терапії на основі зазначених критеріїв? Загалом, для препаратів з цієї групи наявний величезний досвід застосування у різних регіонах світу, різноманітні докази ефективності та безпеки. Особливо переконливими з огляду на зменшення смертності та імовірності великих судинних подій є результати застосування дигідропіридинових АK пролонгованої дії у пацієнтів літнього віку з ізольованою систолічною АГ. Порівняно з плацебо, у дослідженнях STONE (1996), SYST-EUR (1997) і SYST-CHINA (1997) ці препарати істотно зменшили загальну кількість інсультів та інших серцево-судинних ускладнень АГ. Тому в терапевтичних стандартах саме пролонговані дигідропіридини разом з тіазидовими діуретиками визначені як оптимальні засоби початку лікування АГ у цієї категорії пацієнтів.

У добре відомому дослідженні НОТ (1998) як базисний препарату застосовували дигідропіридиновий АK. Важливі докази безпеки застосування АK, порівняно з представниками інших груп антигіпертензивних засобів, були також отримані у дослідженнях STOP-2 (1999), INSIGHT (2000), NORDIL (2000), ELSA (2001) та INVEST (2003). Утім, щодо впливу на „проміжні” критерії ефективності та параметри безпеки були виявлені істотні відмінності порівнюваних препаратів. Наприклад, у дослідженнях INSIGHT (2000) і NORDIL (2001) доведено, що за здатністю запобігати серцево-судинним ускладненням АТ ніфедипін у формі гастро­інтестинальної терапевтичної системи не поступався діуретикам, а дилтіазем — діуретикам і β-адреноблокаторам. Водночас з огляду на меншу ймовірність серйозних побічних ефектів порівняно з діуретиками лікування АK у дослідженні INSIGHT (2000) виявилося більш безпечним. При застосуванні дигідропіридинових АK, порівняно з поєднанням гідрохлоротіазиду і амілориду, рідше спостерігалися метаболічні побічні прояви: гіперглікемія, гіперурикемія, гіперхолестеринемія. У групі пацієнтів, які приймали діуретики, більшою була небезпека виникнення нового цукрового діабету, порушень периферичного кровообігу і подагри. Водночас на фоні лікування АK дещо частіше реєструвалися такі симптомні (але менш небезпечні) побічні реакції, як набряки, болі голови та почервоніння обличчя.

Імовірно, у категорії пацієнтів похилого і старечого віку АK разом з діуретиками є загалом найбільш універсальними антигіпертензивними засобами. На відміну від багатьох інших препаратів, АK можна безпечно призначати при різноманітних супутніх захворюваннях. Безперечним лідером серед препаратів з групи АK з огляду на кількість проведених контрольованих досліджень і пацієнтів, які брали в них участь, останнім часом став амлодипін. За наявності широкого вибору дигідропіридинових АK підставою для широкого впровадження цього препарату стали його особливі фармакокінетичні властивості, які дозволили вважати амлодипін прототипом третього покоління АK [7]. Це, зокрема, висока біодоступність, істотно сповільнений метаболізм першого проходження через печінку, найтриваліший серед існуючих АK час напіввиведення (35–50 годин), незначні коливання концентрації у плазмі крові. Очевидні клінічні переваги амлодипіну порівняно з дигідропіридиновими АK короткотривалої дії — збереження на незмінному рівні мозкового кровоплину, навіть при зниженому судинному резерві, поступовий і м’який гіпотензивний ефект. У дослідженні TOMHS (1997) доведені добра переносність при тривалому застосуванні, а також більш висока „прихильність” хворих із м’якою АГ до лікування амлодипіном через 4 роки після початку лікування порівняно з представниками інших груп антигіпертензивних засобів. У цьому дослідженні лікування амлодипіном супроводжувалось особливо відчутним ефектом зниження систолічного АТ, а це особливо важливо для профілактики інсультів та інших макросудинних ускладнень у пацієнтів літнього віку з ізольованою систолічною АГ. Препарат не виявляв негативного впливу на показники вуглеводного, ліпідного та електролітного обміну.

Kлінічні та експериментальні дослідження дозволили встановити основні механізми антиатеросклеротичної дії та відповідні „проміжні” критерії ефективності дигідропіридинових АK. Це, зокрема, зниження концентрації атерогенних ліпопротеїнів у плазмі крові, запобігання накопиченню ліпідів у стінці судин, антиагрегантна дія, захист клітин ендотелію і корекція ендотеліальної дисфункції, стимуляція утворення оксиду азоту та інших вазодилятуючих факторів, антиоксидантний ефект, гальмування проліферації та міграції гладком’язових клітин. Ще в пілотному дослідженні INTACT (1990) виявили зменшення частоти появи нових атеросклеротичних уражень сонних артерій при лікуванні дигідропіридиновим АK протягом трьох років. У великих дослідженнях PREVENT (2000) і ELSA (2001) доведено здатність АK третього покоління амлодипіну (порівняно з плацебо) і лацидипіну (порівняно з атенололом) сповільнювати прогресування атеросклерозу екстракраніальних сонних артерій.

Нагадаємо, що підставою для згаданих застережень щодо безпеки застосування АK стали результати одного з мета-аналізів — сукупного аналізу результатів досліджень з різними критеріями добору пацієнтів, тривалістю спостереження, групами порівняння, кількістю пацієнтів з супутніми захворюваннями. Водночас в окремих систематичних дослідженнях не було встановлено достовірних переваг інших класів медикаментів, порівняно з АK, щодо впливу на “жорсткі” кінцеві точки у пацієнтів з неускладненою АГ. Варто наголосити, що в мета-аналіз було включено чимало пацієнтів з цукровим діабетом, в яких лікування має особливості: переважно спочатку застосовують ІАПФ, а при недостатньому ефекті зниження АТ додають інші антигіпертензивні препарати, у тому числі АK. Отже, жодних підстав для вилучення АK з переліку препаратів першого вибору немає.

Зазначимо також, що в реальній клінічній практиці у більшості пацієнтів літнього віку вибір препаратів звужений, що зумовлено різноманітними супутніми захворюваннями. З огляду на це підсумки досліджень, у яких порівнюють ефективність різних класів препаратів першого вибору в ретельно дібраних, “ідеальних” пацієнтів, потрібно сприймати з певними застереженнями. Слід звернути увагу на часту потребу в поєднанні двох-трьох антигіпертензивних засобів, що робить неможливим пряме порівняння ефективності антигіпертензивних препаратів з різних груп. У більшості пацієнтів з помірною і важкою АГ для досягнення цільових показників АТ необхідна комбінована терапія. За цих обставин питання щодо „засобу вибору” значною мірою втрачає свою гостроту, оскільки з переліку переважних антигіпертензивних засобів важливо обрати найбільш ефективне, безпечне та прагматичне поєднання. Водночас обмежень для застосування АK менше, ніж для деяких інших груп сучасних антигіпертензивних засобів.

ДОСЛІДЖЕННЯ ALLHAT. РЕЗУЛЬТАТИ ЗАСТОСУВАННЯ АМЛОДИПІНУ

Принципово важливим етапом в оцінці ефективності та безпеки застосування АK стало дослідження ALLHAT, в якому порівнювали результати застосування антигіпертензивних засобів з різних класів у пацієнтів з АГ і додатковими факторами ризику [2]. На фоні обговорення суперечливих висновків щодо лікування препаратами з груп інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) і діуретиків [1] певною мірою „на другому плані” залишилися не менш важливі для клінічної практики дані про ефективність застосування амлодипіну. Великі дослідження, здійснені протягом останніх кількох років, переконливо довели безпеку застосування амлодипіну у пацієнтів з ХСН [4], а також антиатеросклеротичну дію цього препарату у хворих із судинними захворюваннями [6]. Результати багатьох досліджень свідчили про можливість застосування амлодипіну в пацієнтів різних вікових груп, з ураженнями нирок та цукровим діабетом. Утім, до дослідження ALLHAT бракувало переконливих доказів безпеки та ефективності застосування амлодипіну у хворих з АГ.

У 1994 році Національний інститут серця, легенів і крові США почав дослідження ALLHAT — найбільше порівняльне дослідження ефективності антигіпертензивних засобів. Колосальне за обсягом і вартістю дослідження, яке тривало майже 9 років і в яке загалом залучили 42000 пацієнтів, задумали для того, щоб порівняти вплив діуретиків і більш нових антигіпертензивних засобів, у тому числі АK, у первинній профілактиці серцево-судинних ускладнень АГ. У дослідження включали пацієнтів віком понад 55 років з АГ і принаймні одним додатковим фактором ризику ІХС. Серед учасників дослідження 36% становили пацієнти з цукровим діабетом. На першій сходинці сліпим способом рандомізовано призначали антигіпертензивну терапію одним з чотирьох порівнюваних препаратів, у тому числі хлорталідоном (n = 15 255) і амлодипіном (n = 9048). В інших групах призначали доксазозин і лізиноприл. Дослідження у групі доксазозину припинили передчасно з огляду на збільшення кількості кінцевих точок, порівняно з діуретичним засобом, тоді як результати лікування препаратом з групи ІАПФ, порівняно з хлорталідоном, обговорювалися раніше [1].

За недостатнього ефекту зниження АТ на другій сходинці відкритим способом додавали атенолол, резерпін або клонідин, на третій — гідралазин, до досягнення цільових показників АТ ≤140/90 мм рт. ст. Первинною кінцевою точкою дослідження була загальна кількість випадків фатальних ускладнень ІХС і нефатального інфаркту міокарда. Вторинними кінцевими точками були смертність від усіх причин, кількість випадків фатального і нефатального інсульту, загальна кількість випадків інфаркту міокарда, коронарної реваскуляризації і нестабільної стенокардії, а також кількість випадків виникнення серцево-судинних захворювань (ІХС, інсультів, ХСН і захворювань периферичних артерій). Передбачалося, що величезний обсяг дослідження і значна тривалість спостереження (від 4 до 8 років) дозволять виявити відносно невеликі відмінності впливу досліджуваних препаратів на серцево-судинні ускладнення АГ — відмінності, пов’язані із специфічними особливостями фармакологічної дії. Фактично це дослідження було покликане закінчити дискусії про переваги та недоліки представників різних груп антигіпертензивних засобів, у тому числі амлодипіну.

Середня тривалість спостереження становила 4,9 року. У групі амлодипіну 87,6% пацієнтів продовжували приймати препарат через рік після початку дослідження, 80,4% — через 5 років. Досягнутий рівень систолічного АТ був на 1,1 мм рт. ст. вищим у групі амлодипіну, ніж хлорталідону. Незважаючи на це, при порівнянні груп амлодипіну і хлорталідону не спостерігали достовірних відмінностей щодо частоти виникнення первинної кінцевої точки (відносний ризик 0,98; 95% довірчий інтервал 0,90–1,07), а також вторинних кінцевих точок, зокрема, смертності від усіх причин, комбінованої частоти випадків ІХС, виникнення інсульту, сумарної частоти випадків серцево- і церебросудинних захворювань, стенокардії, ре­васкуляри­зації вінцевих артерій, захворювання периферичних артерій, злоякісних пухлин, а також кінцевої стадії захворювання нирок. Погіршення функції нирок (оціненої за рівнями креатинінемії) дещо повільніше відбувалося у групі амлодипіну. Частота виникнення нового цукрового діабету була меншою у групі амлодипіну, ніж хлорталідону.

При інтерпретації результатів дослідження автори звернули увагу на більшу частоту випадків ХСН у групі амлодипіну, порівняно з хлорталідоном. Наголосимо, що одним з використаних критеріїв діагностики ХСН були набряки нижніх кінцівок. Очевидно, що це могло зумовити гіпердіагностику серцевої недостатності. Згідно з протоколом дослідження, до початку прийому досліджуваного препарату чимало пацієнтів припинили здійснювану раніше антигіпертензивну терапію, у тому числі діуретиками, а це могло спричинити зростання частоти виникнення набряків (побічного ефекту, характерного для АK та інших засобів з потужною вазодилятуючою дією) у групі амлодипіну. Фактично у цій ситуації мало місце порівняння результатів продовження терапії діуретиком і переходу на інший антигіпертензивний засіб. З огляду на це висновок про індукування ХСН на фоні застосування амлодипіну (так само, які при лікуванні лізиноприлом і хлорталідоном) слід інтерпретувати обережно. Крім того, навіть у випадку збільшення кількості випадків ХСН воно повністю компенсується більш відчутним ефектом АK у первинній профілактиці інсультів [3].

Загалом результати дослідження ALLHAT не дозволяють категорично говорити про переваги однієї групи антигіпертензивних засобів порівняно з іншою. Ефективний контроль рівня АТ у більшості пацієнтів з АГ вимагає поєднання антигіпертензивних засобів, причому всі групи препаратів, випробувані у дослідженні ALLHAT, у тому числі амлодипін, можуть бути компонентами цих комбінацій. Крім того, антигіпертензивна ефективність різних груп препаратів і навіть різних представників однієї фармакологічної групи характеризується істотними індивідуальними особливостями. Водночас слід зазначити, що результати лікування амлодипіном у цьому дослідженні не залежали від віку пацієнтів, статі, раси та наявності цукрового діабету. Отримані дані переконливо довели універсальність антигіпертензивної дії амлодипіну та здатність цього препарату запобігати ускладненням АГ у різних категорій пацієнтів принаймні не меншою мірою, ніж при застосуванні діуретичного засобу.

Після дослідження ALLHAT є всі підстави вважати амлодипін надійним та безпечним антигіпертензивним засобом з доведеною ефективністю, який можна призначати як моно- і комбіновану терапію. Результати застосування амлодипіну в дослідженні ALLHAT стали вагомим аргументом на користь збереження місця АK серед оптимальних засобів лікування АГ.

Зручна для практичного застосування генерична форма амлодипіну, яка нещодавно з’явилася в Україні, — Емлодин виробництва компанії „Егіс” (Угорщина). Це перша форма препарату, наявна у трьох дозуваннях: 2,5, 5 і 10 мг. Наголосимо, що амлодипін у дозуванні 2,5 мг можна призначати в різних клінічних ситуаціях: 1) на початку антигіпертензивної терапії, особливо в пацієнтів літнього віку (слід зазначити, що в дослідженні ALLHAT лікування амлодипіном починалося саме з дози 2,5 мг на добу і за необхідності доза титрувалася до 10 мг); 2) у випадках появи побічних ефектів у більш високих дозуваннях; 3) під час комбінованої антигіпертензивної терапії, коли застосовуються малі дози двох-трьох препаратів (Емлодин + β-адреноблокатор, Емлодин + ІАПФ, Емлодин + діуретик). Застосування якісного генеричного засобу з доведеною біоеквівалентністю до оригінального препарату вигідне з фармако­економічної точки зору. Завдяки цьому розширюється спектр пацієнтів, для яких стають доступними переваги терапії амлодипіном.

Загалом АK залишаються антигіпертензивними засобами „першої лінії” за здатністю знижувати рівень АТ, за різноманітними „жорсткими” та „проміжними” критеріями ефективності лікування АГ. Дигідропіридинові АK пролонгованої дії можна застосовувати як монотерапію і як компонент комбінованої антигіпертензивної терапії. Амлодипін — АK третього покоління, якому притаманні не лише антигіпертензивна дія, а й органопротекторні, антиатеросклеротичні та протиішемічні властивості. На підставі існуючих критеріїв ефективності та безпеки цей препарат можна безпечно застосовувати при АГ, у хворих із стабільними формами ІХС, з дисфункцією міокарда і ХСН.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Жарінов О.Й. Чи справді інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту поступаються діуретикам? // Медицина світу. — 2003. — Т. 14. — Ч. 3. — С. 168-175.
  2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // J. Amer. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.
  3. Neal B., MacMahon S., Chapman N., for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 1955-1964.
  4. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K., et al., for the Prospective Amlodipine Survival Evaluation Study Group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure (PRAISE Study) // New Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335. — P. 1107-1114.
  5. Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H., et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 1949-1954.
  6. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1503–1510.
  7. Toyo-oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers // Blood Pressure. — 1996. — Vol. 5. — P. 206-208.