КОНСУЛЬТАНТ

Директиви щодо лікування міастенії —
японський досвід

Розроблені групою експертів під егідою Японського товариства неврології, Японського товариства нейроімунології, Японського товариства нейротерапії, Японського товариства дитячої неврології і Дослідного комітету з нейроімунних захворювань Міністерства охорони здоров’я, праці і добробуту Японії

(скорочений виклад)

img 1

1. Вступ

Міастенія — найпоширеніше автоімунне захворювання нейром’язової системи. Її поширеність зростає не лише в Японії, а й глобально. Слід зазначити про наявне чітке зростання кількості випадків хвороби і форм з пізнім її початком. Ще в 1960-х рр. було виявлено, що антитіла до ацетилхолінових рецепторів (AChR) відіграють ключову роль у патогенезі міастенії. Останніми роками є повідомлення про роль антитіл до рецепторів м’язово-специфічної тирозинкінази (MuSK) й автоантитіл до білка 4, пов’язаного з рецепторами ліпопротеїдів низької щільності (Lrp4) у розвитку цього захворювання.

Завдяки застосуванню високих доз пероральних кортикостероїдів смертність у таких пацієнтів відчутно знизилася, разом з тим цей підхід потребує довготермінового застосування, а стероїд-індуковані побічні ефекти часто порушують якість життя. Беручи до уваги наявність нових терапевтичних опцій, настав час переглянути роль гормонального лікування при міастенії й імпементувати нові стратегії. Більше того, недавно було визнано, що тимектомія в міастенічних пацієнтів без тимоми більше не є лікуванням першого вибору.

Цей огляд представляє квінтесенцію нових японських клінічних директив з терапії міастенії, що, на нашу думку, є своєрідним проривом у лікуванні таких хворих.

2. Фундаментальна філософія лікування

Рекомендації

◘ Повна ремісія малодосяжна при міастенії з початком у дорослому віці, тому при лікуванні слід брати до уваги той факт, що воно може бути тривалим, а також ставити за мету підтримку доброї якості життя і психічного здоров’я

◘ Першою метою лікування захворювання має бути досягнення мінімальних проявів (МП) захворювання при дозі преднізолону перорально 5 мг/добу чи нижче, і в терапевтичому процесі слід намагатися досягти цього рівня якнайскоріше

◘ У випадку генералізованої форми міастенії імунотерапію слід розпочинати з ранніх стадій для скорочення періоду часу, коли симптоми хвороби впливатимуть на повсякденну діяльність. Дози препаратів, які пацієнти приймають тривалий час, мають бути мінімізовані

◘ Імунотерапія є завжди першим методом лікування генералізованої форми хвороби, антихолінестеразні препарати в цьому аспекті відіграють допоміжну роль

У 1970–1980-х рр. основою лікування міастенії були високі дози пероральних кортикостероїдів (1 мг/кг або 50–60 мг/добу), наслідком чого стало зменшення частоти тяжких випадків і смертності, а також поліпшення якості життя. Хоча при цьому й поліпшувалися симптоми захворювання, необхідні були помірно високі дози препаратів, котрі слід було би приймати протягом тривалого часу, частими були й побічні реакції на ліки. Рівень повної ремісії при міастенії залишався низьким (15% та нижче) навіть після масового поширення пероральних глюкокортикоїдів і їх пролонгованого прийому.

Недавно зазначено, що в багатьох із цих пацієнтів знижена якість життя, що стало наслідком персистуючих симптомів або недостатньо зниженого рівня пероральних доз стероїдних ліків. Лікарі часто зазнають невдачі у визначенні діапазону незадоволення хворих своїм станом. У більшості випадків перебіг міастенії тривалий (зазвичай пожиттєвий). Оскільки повна ремісія малодосяжна, терапевтичною метою має стати якнайскоріше забезпечення високої якості життя та пов’язаного з нею задоволення пацієнта. Щодо цього існує незаперечний консенсус серед лікарів незалежно від рівня доказів.

Згідно з висновками перехресних багатоцентрових досліджень міастенії, чинниками, достовірно пов’язаними з поганою якістю життя та психічного здоров’я, є недостатнє поліпшення моторних симптомів і рівня пероральних стероїдів. Довготермінові наслідки останніх впливають на якість життя різним чином — починаючи від погіршення зовнішнього вигляду (кушингоїд) до виникнення цукрового діабету, остеопорозу або депресії. Пероральне застосування глюкокортикоїдів підвищує поширешість депресії та місяцеподібного обличчя, починаючи з дози 7,5–10 мг/добу, гальмуючи соціальну активність пацієнта. Тому ці агенти слід призначати в нижчих дозах.

Аналіз даних як перехресних, так і поздовжніх багатоцентрових досліджень свідчить, що МП захворювання при пероральній дозі преднізолону до 5 мг/добу є терапевтичною метою, досяжною в більшості пацієнтів, що сумірне з їх задоволенням, загалом еквівалентним повній стабільній ремісії.

У цих директивах не ігноруються традиційні методи лікування високими дозами стероїдів з ескалацією та деескалацією. Проте такі підходи справді пов’язані з погіршенням якості життя, їх треба застосовувати обережно. Рівень успіху низький при досягненні МП хвороби в добовій дозі преднізолону до 5 мг/добу із застосуванням ескалації та деескалації. Однією із запропонованих стратегій підвищення згаданого рівня є зниження дози глюкокортикоїдів і раннє призначення лише блокаторів кальциневрину, далі — агресивне застосування швидкодіючих препаратів для швидкого поліпшення симптомів (стратегія раннього агресивного лікування). Ще одним прикладом є комбінування плазмаферезу і пульс-терапії стероїдами. Коли лікарі не мають достатнього досвіду такого лікування, а пацієнти перебувають у похилому віці, високі дози імуноглобліну внутрішньовенно залишаються безпечною й ефективною альтернативою.

Хоча за відсутності достатніх доказів антихолінестеразні ліки виразно поліпшують симптоми міастенії, нині їх не вважають медикаментами першого ряду. При генералізованій формі їх застосування відіграє допоміжну роль і ці ліки необхідно відмінити, коли імунотерапія достатньо зменшує ознаки захворювання.

3. Тимектомія в пацієнтів без тимоми

Рекомендації

◘ Тимектомія може бути ефективною, її слід розглядати в пацієнтів із міастенією з раннім початком (МРП) без тимоми у випадку позитивних результатів за титром антихолінестерзних антитіл і при наявності гіперплазії тимуса

◘ Тимектомію не вважають методом лікування першого ряду в хворих із міастенією з пізнім початком (МПП) без тимоми — в таких випадках її необхідно трактувати дуже обережно

Тимектомію, безумовно, виконують усім хворим із міастенією, асоційованою з тимомою. Немає повідомлень про точний аналіз щодо наслідків тимектомії в пацієнтів без тимоми, тому ефективність цього лікування залишається невідомою. Серед осіб, що перенесли це втручання, виявили вищий рівень ремісій (33% на противагу 10%) порівняно з пацієнтами з міастенією без тимоми віком до 45 років, проте в іншому дослідженні хворих без тимоми віком 40 років і вище не спостерігали різниці в рівні низьких ремісій серед тих, хто був оперований чи ні (7,7% на противагу 7,7%). Наявні повідомлення про вищий рівень повних ремісій та ефективність тимектомії серед осіб з МРП — ці результати сумірні з очікуваною ефективністю тимектомії, беручи до уваги стан цього органа. Згідно з висновками Grob et al., хворі, що зазнали тимектомії протягом 1940–1957 рр., демонстрували рівень ремісій вищий порівняно з тими, хто її не мав, проте не відзначено різниці між групами, яких оперували в часовому діапазоні 1958–1965 рр. і 1965–1985 рр. Це може бути наслідком неспроможності виявити ефективність тимектомій внаслідок поширення імунотерапії або зниження частоти тих форм захворювання, коли тимектомія могла би бути ефективною. Дане оперативне втручання слід розглядати серед пацієнтів, в яких його результати перевищать результати імунотерапії.

Залучення вилочкової залози є важливим у деяких аспектах патогенезу міастенії, але механізми і ступінь цього залучення різняться залежно від гістології тимуса, віку початку і тривалості захворювання. Порушення можуть проявлятися у вигляді гіперплазії (близько 30% всіх випадків міастенії і майже половина форм із раннім початком) або тимоми (близько 20% всіх випадків міастенії).

Автори різних досліджень стверджують, що тимектомія ефективна при міастенії без тимоми лише в деяких хворих із раннім початком захворювання — у пацієнтів, в яких захворювання почалося у віці до 30 років, серопозитивних щодо антитіл до ацетилхолінових рецепторів і з гіперплазією тимуса на ранніх стадіях. Проте перед операцією важко радіологічно діагностувати гіперплазію вилочкової залози з високим ступенем точності, також немає предиктивних молекулярних маркерів ефективності цього втручання. Що стосується тимектомії в осіб із міастенією без тимоми, то її виконують лише після одержання повної інформованої згоди.

Водночас у хворих із МРП, котра становить майже половину всіх випадків захворювання, наявна атрофія тимуса не дуже різниться від атрофії у здорових осіб. Довготермінова повна ремісія малодосяжна при МРП незалежно від тимектомії, але реакція на імунотерапію добра і в такому разі часто досить легко досягти золотого стандарту — МП хвороби при дозі преднізолону перорально до 5 мг/кг. Нині тимектомія не вважається методом лікування першого ряду при нетимомних варіантах міастенії.

У клінічній практиці є одне проблемне питання — як диференціювати захворювання з раннім початком (тимектомія розглядається) і пізнім (тимектомія фундаментально протипоказана). Гіперплазія вилочкової залози стає менш поширеною у віці приблизно після 40 років і є рідкісною при міастенії без тимоми у віці 50 років і більше. Разом з тим наявні ситуативні повідомлення в літературі про позитивні наслідки тимектомій у хворих віком понад 50 років. Зв’язок між характеристиками захворювання і віком його початку в кожного хворого різниться, тому неможливо встановити чіткий часовий поріг розділення раннього та пізнього початку захворювання; емпіричний діапазон розділення між двома групами становить 40-60 років. У клінічних дослідженнях вік розділення між цими двома групами встановлюють у 50 років, беручи до уваги вік, при якому змінюється співвідношення між чоловіками-жінками, і вік початку захворювання на гістограмі. Із статистичної перспективи, застосовуючи двохетапний кластерний аналіз, межу між МРП і МПП встановлено в 45 років.

4. Пероральні імуносупресори

Рекомендації

◘ Високі дози пероральних кортикостероїдів у режимі нарощення та деескалації є ефективними при міастенії, проте їх довготривале застосування вище певного дозового порога спричиняє багато проблем. Тому такий підхід нині переглядають, і високі дози стероїдів перорально потребують ретельного розгляду в контесті доступності інших напрямів лікування

◘ Тривале застосування стероїдів перорально пов’язане з високою частотою побічних ефектів, погіршенням якості життя і психічного здоров’я, тому також слід уникати високих доз

◘ Інгібітори кальциневрину (циклосприн і такролімус) ефективніші у хворих із коротшою тривалістю захворювання. Як і в випадку з кортикостероїдами, слід брати до уваги якість життя та психічне здоров’я, тому необхідно уникати високих доз

Рівень повних ремісій залишається низьким при міастенії, з цієї причини багато таких хворих приймають пероральні агенти протягом тривалого часу. Довготермінове призначення глюкокортикоїдів вище певного дозового рівня підвищує ймовірність побічних ефектів і погіршує якість життя та психічного здоров’я. Оскільки досягнення повної ремісії залишається тяжким, терапевтичні плани мають зосереджуватися саме на підтримці якості життя. Більше того, через зростання частоти МПП і кількості пацієнтів із тривалими формами хвороби нині стало більше хворих похилого віку порівняно з тим, що спостерігали 20 років тому.

Сучасним методом пероральної імунотерапії першого ряду при цьому розладі все ще залишаються кортикостероїди. Без сумніву, вони ефективні для полегшення симптомів міастенії, хоч і не тестувалися в рандомізованих конотрольованих дослідженнях. Також нема даних про те, чи лікування високими дозами пероральних глюкокортикоїдів підвищує ризик повної ремісії при міастенії, епідеміологічні ж дослідження засвідчують відсутність змін у рівні повної ремісії до і після перорального застосування гормонів.

Стероїдіндуковані проблеми стають вираженими вже при добових дозах преднізолону 7,5–10 мг. При тривалому призначенні доза цього препарату має підтримуватися на рівні до 10 мг/добу або навіть до 5 мг/добу. В останньому повідомленні зазначено, що досягнення МП або пікових доз преднізолону та комбіноване застосування плазмаферезу і людського імуноглобуліну цілком поєднуються, а загальна доза цього гормонального агента, прийнятого протягом останнього року, негативно корелює з наявними МП хвороби або кращим функціональним статусом. Іншими словами, високі дози преднізолону і тривале його застосування не гарантують кращих наслідків. Тому за відсутності доброї терапевтичної реакції дозу гормонального середника слід знижувати з одночасним призначенням плазмаферезу або людського імуноглобуліну.

Засвідчено, що інгібітори кальциневрину циклоспорин і такролімус є ефективними при міастенії. Коли вони вперше появилися в Японії, то, згідно з національними рекомендаціями, їх призначали лише при неефективності глюкокортикодів. Проте подальший аналіз клінічних результатів засвідчив, що інгібітори кальциневрину були ефективнішими в пацієнтів із короткою тривалістю захворювання, тому нині їх вважають адекватним вибором для агресивної терапії ранніх стадій захворювання. При міастенії також ефективний азатіоприн, але, оскільки він не покривається японською страховою системою, його в цій країні масово не застосовують.

Циклоспорин — швидкодіючий і високоефективний агент для пригнічення симптомів захворювання в дозі 5 мг/кг/добу (для міастенії — висока доза). Проте його концентрація у крові може перевищувати 200 нг/мл (особливо в огрядних пацієнтів), при тому також спостерігають легкі підвищення рівня креатиніну і гіпертензію. Поширеними побічними ефектами є запаморочення, набрякання і запалення ясен і посилений ріст волосся. Хоча зростання рівня кретиніну та гіпертензія зменшуються при зниженні дози препарату, його високі дози слід застосовувати під чітким моніторингом. Загалом із позицій безпеки оптимальна стартова доза циклоспорину становить 3 мг/кг/добу. Важливою перевагою препарату є те, що його призначення зазвичай асоціюється з нормальною толерантністю до глюкози, тому він є добрим вибором у пацієнтів з міастенією старшого віку.

В сенсі ефективності при цьому захворюванні такролімус наближається до циклоспорину. Інструкції передбачають низьку дозу (3 мг/добу) для лікування міастенії — при тому практично не спостерігається підвищення рівня креатиніну. Перевірка концентрації препарату в крові також не потрібна настільки часто порівняно з циклоспорином. Такролімус простий у застосуванні, має небагато побічних ефектів. Проте в літніх пацієнтів з міастенією на фоні його прийому може погіршуватися толерантність до глюкози. Якщо такролімус застосовується у хворих з уже наявним порушенням толерантності до глюкози або цукровим діабетом, то ці стани майже завжди загострюються. Отже, необхідний регулярний моніторинг щодо розладів обміну вуглеводів, а також ініціювання лікування цукрового діабету або корекція методів лікування (за потребою).

Важко стверджувати, який терапевтичних підхід слід застосовувати для швидкого поліпшення, коли преднізолон перорально (в добовій дозі 10 мг та нижче) та інгібітори кальциневрину (циклоспорин або такролімус) недостатньо контролюють симптоми хвороби. Підвищення дози пероральних стероїдів може бути неминучим, якщо потужні методи лікування (плазмаферез, пульс-терапія стероїдами або людський імуноглобулін) застосувати неможливо. Однак у таких випадках слід докласти всіх зусиль для швидкого зниження дозування після клінічного поліпшення.

5. Пульс-терапія метилпреднізолоном

Рекомендації

◘ Високі дози метилпреднізолону в/в ефективні при генералізованій формі міастенії, хоч і спричиняють скороминуще початкове загострення. Тому таке лікування вимагає обережності та застосування адекватних заходів щодо захисту пацієнта

◘ Переривчасте застосування високих доз метилпреднізолону поліпшує симптоми захворювання, при тому можна знизити дози пероральних стероїдів та ризик стероїд-індукованих побічних реакцій

◘ Початкове загострення симптомів, викликаних високими дозами метилпреднізолону, може бути частково пом’якшене шляхом призначення препарату безпосередньо після плазмаферезу

Метилпреднізолон у високих дозах є швидкодіючим та ефективним засобом із вкрай мінімальними тривалими побічними реакціями. Його недолік — загострення під час ініціації лікування міастенії, але це часто нетривалий феномен (2–5 днів від початку терапії). Також можуть спостерігатися безсоння та запаморочення. Якщо початкове загострення усунути або толерувати, то цей препарат — зручний і ефективний терапевтичний вибір.

З усіх кортикостероїдів, що застосовуються при міастенії, тільки метилпреднізолон виявився ефективним порівняно з плацебо в рандомізованому контрольованому дослідженні. Початкове загострення симптомів, викликаних високими дозами препарату, може бути частково пом’якшене шляхом його застосування відразу після плазмаферезу. Лікування повинен здійснювати лікар з адекватним досвідом стероїдотерапії і лише в умовах стаціонару.

Високі дози метилпреднізолону не є першим вибором при генералізованій формі міастенії. Існує ризик виникнення кризів унаслідок початкового загострення, особливо в пацієнтів III класу та вище згідно з класифікацією Міастенічної асоціації США або у хворих із бульбарними симптомами. Таке лікування, як правило, слід проводити після призначення преднізолону перорально в дозі 5–10 мг/добу з інгібіторами кальциневрину або без них. Для зменшення потенційних ризиків треба вжити різних заходів, зокрема: (i) знизити добову дозу від 1000 мг до 500 мг; (ii) не застосовувати гормон 3 дні поспіль, а замість цього проводити лише одну інфузію, а потім спостерігати за пацієнтом протягом 2–5 днів; або (iii) використовувати метилпреднізолон безпосередньо після плазмаферезу. Якщо призначають пульс-терапію стероїдами, необхідно підготуватися до кризів і переконатися, що пацієнт отримав повну інформацію про можливі ускладнення.

6. Людський імуноглобулін

Рекомендації

◘ Людський імуноглобулін ефективний при помірних та тяжких випадках міастенії. Його ефективність при легких випадках або при очній формі захворювання нез’ясована

◘ Стандартний режим терапії становить 0,4 г/кг/добу протягом 5 днів. Швидкість інфузії повинна відповідати інструкції виробника

◘ Інфузії людського імуноглобуліну збільшують в’язкість крові, тому його дозування та швидкість введення слід коригувати виходячи із загального стану пацієнта, особливо якщо він має супутні серцево-судинні або цереброваскулярні патології

◘ Людський імуноглобулін ліпший, ніж плазмаферез, у літніх пацієнтів або у хворих із нестабільною гемодинамікою

Людський імуноглобулін внутрішньовенно широко використовують при автоімунних нервово-м’язових захворюваннях. Багато деталей механізму його дії при міастенії залишаються невідомими, однак припускають, що він пригнічує комплементний каскад і конкурує з автоантитілами на рівні постсинаптичної мембрани нервово-м’язового синапсу. Порівняно з плазмаферезом терапія цим середником вимагає менше спеціальних знань і досвіду з боку лікаря; він також безпечніший, оскільки не спричиняє скороминущого загострення після лікування.

Результати двох рандомізованих контрольованих досліджень свідчать, що людський імуноглобулін і плазмаферез еквівалентні за ефективністю. Однак у цих дослідженнях не оцінювали довготермінових наслідків. Спираючись на масштабне когортне дослідження, яке включало 1606 стаціонарних пацієнтів із бази даних США, Mandawat et al. рекомендують призначати імуноглобулін при загостренні симптомів у пацієнтів літнього віку або з серйозними супутніми респіраторними чи судинними захворюваннями.

Цей агент впливає на системну гемодинаміку за рахунок збільшення в’язкості крові, тому дозування та швидкість введення повинні бути адаптовані до конкретного пацієнта на основі оцінки факторів ризику, зокрема, щодо інсульту, серцевої чи ниркової недостатності й інших станів.

7. Плазмаферез

Рекомендації

◘ Простий, подвійно фільтраційний (ПФП) та імуноадсорбційний (ІАП) варіанти плазмаферезу еквівалентні за ефективністю

◘ Плазмаферез ефективний при серонегативній (щодо антитіл до ацетилхолінових рецепторів) міастенії

◘ Простий і ПФП рекомендують при серопозитивній (щодо анти-MuSK антитіл) міастенії

При міастенії плазмаферез виконують з метою тимчасового поліпшення клінічних симптомів шляхом усунення з циркулюючої плазми антитіл до ацетилхолінових рецепторів та MuSK. Він показаний при посиленні симптомів, під час загострення (особливо при кризах), перед тимектомією або коли інші методи лікування недостатньо ефективні. Один із запропонованих нестандартних підходів до лікування генералізованої форми захворювання — рання комбінація плазмаферезу та пульс-терапії стероїдами для швидкого поліпшення симптомів.

У висновках порівняльних досліджень різних типів плазмаферезу повідомляють про еквівалентні ефекти простого пламаферезу, ПФП та ІАП. Конкретні методологічні аспекти (кількість процедур та об’єм забору плазми) ще недостатньо вивчені.

Простий плазмаферез ефективний при серонегативній (щодо антитіл до ацетилхолінових рецепторів) міастенії. Відповідно до одиничних повідомлень, людський імуноглобулін та ІАП виявилися нефективними, а звичайний плазмаферез — дуже ефективним при серопозитивній (щодо анти-MuSK антитіл) міастенії. В одному з досліджень виявлено, що при застосуванні ПФП усуваються анти-MuSK антитіла й наявне поліпшення клінічних симптомів, тому при серопозитивній (щодо анти-MuSK антитіл) міастенії доцільно призначати простий або ПФП.

8. Лікування серонегативної (щодо антитіл до ацетилхолінових рецепторів) міастенії (включаючи серопозитивні [щодо анти-MuSK антитіл] варіанти)

Рекомендації

◘ Немає доказів, що тимектомія ефективна при серопозитивній (щодо анти-MuSK антитіл) міастенії.

◘ Антихолінестеразні агенти ефективні в меншої кількості пацієнтів із серопозитивною (щодо анти-MuSK антитіл) міастенією порівняно із серопозитивною (щодо ацетилхолінових рецепторів) формою, при тому в перших інколи немає терапевтичної реакції або розвивається загострення симптомів на фоні лікування. Тому ці препарати слід починати застосовувати обережно і з невеликих доз

◘ Пацієнти із серопозитивною (щодо анти-MuSK антитіл) міастенією мають дисфагію і кризи частіше порівняно із серопозитивною (щодо ацетилхолінових рецепторів) формою; спочатку таких пацієнтів лікують комбінацією стероїдів тa імуносупресорів, при погіршенні симптомів застосовують плазмаферез або людський імуноглобулін

◘ У подвійно серонегативних пацієнтів (щодо ацетилхолінових рецепторів та анти-MuSK антитіл) при тимомі слід застосовувати тимектомію, при відсутності тимоми — плазмаферез (із терапевтичною та діагностичною метою)

Приблизно 15% пацієнтів із міастенією загалом серонегативні щодо антитіл до рецепторів ацетилхоліну, деякі з них є серопозитивними щодо анти-MuSK-антитіл. Пацієнтів, які серонегативні щодо обох типів антитіл, означують як “подвійно серонегативні”. Однак вираженість захворювання не однакова в усіх таких пацієнтів; деякі дослідники вважають, що вони мають антиацетилхолінові (кластеризовані) або анти-MuSK антитіла на рівні, нижчому від межі виявлення. Існують повідомлення про нові патогенні автоантитіла, наприклад, антитіла до Lrp4 у подвійно серонегативних осіб, але нині немає даних щодо якихось особливостей конкретного клінічного представлення в цій когорті. Подвійно серонегативний статус також іноді може ускладнити діагностику самої міастенії.

У серопозитивних щодо анти-MuSK антитіл хворих дуже рідко спостерігається супутня тимома, і в більшості досліджень скептично ставляться до ефективності тимектомії. Патоморфологічне обстеження видалених тимусів у цій групі дало в основному нормальні результати. Тимектомія таким пацієнтам зазвичай не рекомендується.

У серопозитивних щодо анти-MuSK антитіл пацієнтів спостерігають погану реакцію на антихолінестеразні препарати порівняно з пацієнтами, серопозитивними щодо ацетилхолінових рецепторів. Приблизно 50% пацієнтів із першої групи демонстрували позитивний результат при виконанні едрофонієвого тесту, що набагато нижче порівняно з другою когортою. Дещо велика кількість пацієнтів, серопозитивних щодо анти-MuSK антитіл, також виявляла холінергічні побічні реакції під час здійснення названого тесту, включаючи загострення симптомів, посилення секреції слини та розвиток гастроентерологічних ускладнень. Ці факти свідчать про те, що антихолінестеразні засоби слід застосовувати в таких пацієнтів, починаючи з малих доз та з великим застереженням.

Нині в більшості серопозитивних щодо анти-MuSK антитіл пацієнтів лікування починають із стероїдів із подальшим додаванням імуносупресорів (при потребі). Загострення симптомів лікують комбінованими підходами — пульс-терапією стероїдами, плазмаферезом і людським імуноглобуліном. У таких хворих спостерігається вища частота дисфагії та кризів порівняно з особами, серопозитивними щодо ацетилхолінових рецепторів, і, як правило, перші потребують більш раннього агресивного лікування. Зменшити дози стероїдів після ремісії зазвичай проблематично через ризик рецидиву, а імуносупресори також менш ефективні, ніж при наявності антиацетилхолінових антитіл. У літературі повідомляли про ефективність лікування ритуксимабом при резистентних серопозитивних щодо анти-MuSK антитіл формах, хоча в Японії ця терапія не покривається національним медичним страхуванням.

У терапевтичних планах щодо подвійно серонегативних пацієнтів із очною формою слід враховувати той факт, що причинним фактором захворювання збудником можуть бути антитіла до ацетихолінових рецепторів у кількостях, що нижчі за межу виявлення. Також у подвійно серонегативних випадках із тимомою слід виконувати тимектомію, як і в серопозитивних (щодо ацетилхолінових рецепторів) осіб. При генералізованій формі без супутньої тимоми плазмаферез проводять з метою diagnosis ex juvantibus, якщо клінічна картина та лабораторні результати свідчать про міастенію.

9. Лікувальні стратегії при очній формі міастенії

Рекомендації

◘ Навіть якщо симптоми міастенії обмежуються очними м’язами на ранніх стадіях, вони можуть генералізуватися протягом 2 років від початку захворювання. Останнє рідко генералізується через більш ніж 2 роки від початку, тому якщо симптоми обмежуються очними м’язами в інтервалі 2 років після початку, доцільно діагностувати очну форму хвороби

◘ При очній формі міастенії імунотерапію вважають ефективною, хоча не існує сильної доказової бази

◘ У пацієнтів із зовнішньою офтальмоплегією, котра порушує повсякденне функціонування, пульс-терапія стероїдами приводить до ремісії скоріше, ніж стандартний пероральний шлях призначення цих ліків

◘ Антихолінестеразні засоби часто використовуються для симптоматичного лікування міастенії, але їх ефективність при очній формі обмежена, достатня ефективність спостерігається у 20–50% випадків

◘ Нафазолінові очні краплі ефективні для симптоматичного лікування, коли птоз повік є єдиним симптомом міастенії або коли це єдиний симптом, що зберігається після застосування інших напрямів лікування

◘ При фармакорезистентному птозі на фоні міастенії єдиним вибором є оперативна елевація повік

Очна форма міастенії часто вважається доброякіснішою, ніж генералізована, але птоз і диплопія можуть погіршувати повсякденну функцію очей, а також впливати на якість життя таких пацієнтів.

Приблизно в половини цих пацієнтів хвороба починається з очної форми, котра в 50–60% випадків генералізується протягом 2 років. У хворих похилого віку виявляють дещо менший рівень генералізації і вони більш імовірно матимуть постійну очну форму. Grob et al. повідомили, що очні симптоми досягають свого піку протягом 1 року в 70% пацієнтів, тоді як у 20% пацієнтів виникає ремісія протягом 6 місяців. Практично всі випадки очної форми, які згодом генералізуються, зазнають таких змін в інтервалі 1 року; лише в 12% для цього потрібно більш ніж 1 рік. Також Bever et al. повідомили, що 85% усіх випадків переходу від очної до генералізованої форми міастенії відбуваються протягом 2 років.

Немає чітких доказів щодо методів лікування очної форми, проте стероїди вважаються найефективнішим терапевтичним підходом, відштовхуючись від клінічного досвіду. За даними ретроспективного дослідження, рівень терапевтичної ефективності при птозі становив 50% та 86% для антихолінестеразних препаратів і пероральних стероїдів відповідно; при диплопії ці показники становили, відповідно, 69% та 74%. Зокрема, монотерапія інгібіторами ацетилхолінестерази була неефективною при диплопії. Стероїди слід розглядатися у випадках, коли антихолінестеразні засоби не демонструють бажаного впливу.

Існує небагато досліджень пульс-терапії стероїдами при очній формі міастенії, але такий підхід слід враховувати, якщо пацієнт демонструє клінічно очевидну зовнішню офтальмоплегію з порушенням повсякденного функціонування. До її переваг можна зарахувати тривалість приблизно лише один місяць для досягнення ремісії порівняно з кількома місяцями при пероральному застосуванні гормонів і мінімальний довготерміновий ризик виникнення побічних реакцій. Зокрема, один курс лікування включає інфузії метилпреднізолону в дозі 500–1000 мг протягом 3 днів. Терапевтична мета — як правило, три курси лікування, але якщо ефективність недостатня, можна провести чотири-п’ять. Пульс-терапія очної форми міастенії має як наслідок початкові скороминущі загострення очних симптомів, а іноді — й слабкість кінцівок, але ці ознаки, як правило, не сягають рівня кризу і загалом таке лікування безпечніше порівняно з терапією генералізованої форми. Після пульс-терапії зазвичай починають пероральне лікування стероїдами з подальшим зменшенням дози та доведенням її до підтримуючої. Інші підходи до імунотерапії очної форми — використання імуносупресивних засобів за протоколами, що застосовуються при генералізованій формі міастенії.

Очні краплі з α2-адреноміметиком нафазоліном посилюють скоротливість мюллерового м’яза, тим самим поліпшуючи деякі м’язові розлади та птоз унаслідок часткового синдрому Горнера. У висновках одного з останніх багатоцентрових об’єднаних досліджень зареєстровано поліпшення птозу в 71,7% випадків при призначенні очних крапель нафазоліну 60 пацієнтам з міастенією.

Якщо птоз персистує й не реагує на фармакологічне лікування, хірургічне втручання може відновити функцію та зовнішній вигляд повік. Існує мало досліджень щодо тривалих післяопераційних наслідків у таких хворих або з великими розмірами вибірки, але втручання повинне дати добрий терапевтичний ефект лише тоді, коли адекватна селекція пацієнтів, часові терміни, методологія процедури та компетенція хірурга будуть взяті до уваги.

10. Лікувальні стратегії при міастенії з пізнім початком (МПП) або в осіб похилого віку

Рекомендації

◘ Очна форма хвороби більш поширена при міастенії з пізнім початком (МПП) порівняно з міастенією з раннім початком (МРП) чи міастенією, асоційованою з тимомою (МАТ)

◘ Генералізована форма МПП краще відгукується на імунотерапію, лікувальна мета — МП захворювання при пероральному прийомі преднізолону в дозі 5 мг/добу або нижче — цілком досяжна. Проте повної ремісії досягнути важко незалежно від того, виконано тимектомію чи ні

◘ Тимектомію не вважають лікуванням першого ряду при МПП, треба бути обачним, розглядаючи її доцільність у таких випадках

Захворюваність на міастенію серед осіб середнього та старшого віку зросла з 1990-х рр., з Європи починають надходити повідомлення про те, що такі випадки за частотою перевищили МРП. Клініко-епідеміологічне дослідження, проведене в Японії в 2006 р., виявило зростання кількості хворих на міастенію, особливо МПП. Оскільки рівень довготермінової ремісії при цьому захворюванні низький, останнім часом вік таких пацієнтів став зростати. Популяція хворих значно змінилася за останні 20–30 років, і більшість пацієнтів нині середнього чи літнього віку.

Тканина вилочкової залози при МПП зазвичай не демонструє якихось особливостей порівняно з атрофічним тимусом у пацієнтів з МРП, тому тимектомія не є першим методом лікування при МПП.

Рівень смертності серед осіб з МПП вищий, ніж у молодих пацієнтів, але це також є наслідком супутніх захворювань, побічних реакцій на ліки та інших факторів. Оцінити симптоми міастенії в пацієнтів літнього віку внаслідок інших фізичних станів або коморбідностей може бути важко. Необхідний обережний підхід, оскільки відтермінована діагностика або розпізнавання ускладнених симптомів можуть призвести до погіршення захворювання. Слід регулярно використовувати кількісні інструменти оцінки хвороби.

Нині немає доказів на користь оптимального алгоритму лікування МПП. Ці пацієнти часто добре реагують на імунотерапію, а ймовірність досягнення ініціальної терапевтичної мети (МП захворювання при пероральному прийомі преднізолону в дозі 5 мг/добу або нижче) тут вища, ніж при МРП або МАТ. Пацієнти похилого віку часто мають супутні захворювання й особливо чутливі до побічних ефектів кортикостероїдів, тому інгібітори кальциневрину слід застосовувати одночасно, щоб мінімізувати пероральні дози гормонів. Слід за всяку ціну уникати максимальних доз стероїдів як у режимі ескалації, так і деескалації. Для пацієнтів літнього віку людський імуноглобулін є безпечним та ефективним терапевтичним варіантом із швидким ефектом, але слід бути обережним щодо швидкості інфузії.

11. Висновок

Нові японські клінічні рекомендації підтримують філософію лікування міастенії, яка зорієнтована на якість життя пацієнтів. Рекомендовано низькі дози кортикостероїдів, початковою терапевтичною метою має бути “МП захворювання при пероральному прийомі преднізолону в дозі 5 мг/добу або нижче”. Для її досягнення пропонують ранні інтенсивні методи лікування — плазмаферез, людський імуноглобулін або пульс-терапія стероїдами.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

1. Kusunoki S. Neuroimmunological Diseases. — Springer, 2016. — 292 p.

2. Murai H. Japanese clinical guidelines for myasthenia gravis: putting into practice. Clin Exp Neuroimmunol 2015;6:21–31.

3. Murai H. et al. Clinical features and treatment status of adults myasthenia gravis in Japan. Clin Exp Neuroimmunol. 2014;5:84–91.

4. Murai H, Utsugisawa K, Nagane Y, Suzuki S, Imai T, Motomura M. Rationale for the clinical guidelines for myasthenia gravis in Japan. Ann N Y Acad Sci. 2018 Feb;1413(1):35-40.

5. Utsugisawa K, et al. Health-related quality-of-life and treatment targets in myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2014;50:493–500.