КОНСУЛЬТАНТ

Педіатричні аспекти міастенії

(огляд)

img01
img02 img03

Актуальною проблемою сучасної педіатрії є автоімунні захворювання дитячого віку. Нині велика увага дослідників приділяється міастенії — захворюванню, що характеризується патологічною м’язовою втомлюваністю. Найчастіше хвороба дебютує в 20–30 років в осіб жіночої статі, проте 10–20% пацієнтів хворіють у віці до 17 років. Серед дівчаток міастенія трапляється в середньому в 6 разів частіше, ніж серед хлопчиків, що вказує на роль ендокринних зрушень у патогенезі захворювання й підтверджується частою асоціацією міастенії (10–15% хворих) з цукровим діабетом, автоімунним тиреоїдитом.

Засвідчено, що гістологічні характеристики вилочкової залози впливають на подальший перебіг міастенії в дітей. Так, у дітей з атрофічними змінами в тимусі відзначається важчий перебіг захворювання із швидким наростанням симптомів, відносною резистентністю до антихолінестеразних ліків і поганими віддаленими результатами тимектомії. При гіперплазії вилочкової залози спостерігається більш спокійний і м’який перебіг міастенії. У дітей з відносно незмінною гістологічною будовою тимуса переважає міастенія середнього ступеня тяжкості.

Незважаючи на те, що міастенія як самостійна нозологічна форма була докладно описана ще в XIX столітті, тривалий час дебют захворювання в дитячому віці вважався рідкісним. У клінічній класифікації Osserman окремо розглядаються міастенія новонароджених, вроджена і ювенільна міастенія.

Міастенія новонароджених, вперше описана F.L. Stricroot і співавт. в 1942 р., є транзиторним станом і спостерігається у 12–20% дітей, народжених від матерів з міастенією. Засвідчено, що цей скороминущий стан пов’язаний з трансплацентарним перенесенням антиацетихолінових антитіл від матері до дитини. Неонатальна міастенія частіше проявляється наступного дня після пологів загальною гіпотонією, слабким криком, утрудненими диханням, смоктанням, ковтанням, розвитком птозу, амімії, окорухових порушень, зниженням рефлекторного фону. Описана симптоматика може зберігатися 5–47 днів, у середньому 8 днів.

Зокрема, в Швеції в 1992 р. в університетському госпіталі м. Упсала було обстежено 31 дитину, які народжені від матерів з міастенією. В 11 з них виявлено симптоми неонатальної міастенії з наявністю в крові антитіл до ацетилхолінових рецепторів. У Норвегії проаналізовано перебіг вагітності, пологів і неонатального періоду в 127 випадках (79 пацієнток з міастенією) за період 1967–2000 рр. Всі пацієнтки протягом вагітності приймали тільки один антихолінестеразний препарат — піридостигмін. Неонатальна міастенія була діагностована в 4% новонароджених. Проведене дослідження не виявило значних відмінностей показників перинатальної смертності, середнього гестаційного віку плода на момент пологів або маси дітей при народженні, матері яких страждали на міастенію, порівняно з дітьми, народженими здоровими жінками. Водночас описано випадки асоціації неонатальної міастенії з вродженими вадами розвитку, наприклад, артрогрипозом чи легеневою гіпоплазією.

Неонатальну міастенію лікують антіхолінестеразними препаратами, які досить ефективні. Поліпшення клінічного стану супроводжується зниженням титру антиацетилхолінових антитіл у крові новонародженого. Через 2–6 тижнів така дитина, як правило, не потребує медикаментозної терапії, прогноз сприятливий.

Вроджену міастенію вперше описав у 1949 р. P.M. Levin у 2 новонароджених в перші дні життя. Матері цих пацієнтів не мали міастенії. У дітей відзначалося виражене симетричне ураження зовнішніх м’язів ока з розвитком птозу, окорухових порушень при незначному залученні в патологічний процес м’язів тулуба та кінцівок. На відміну від неонатальної міастенії, ці симптоми можуть зберігатися протягом усього життя, істотного прогресування хвороби не відзначено. У крові таких пацієнтів антитіла до ацетилхолінових рецепторів не визначаються. За класифікацією Osserman ця форма вродженої міастенії називається доброякісною з офтальмопарезом, або офтальмоплегією.

Виділяється і друга форма вродженої міастенії — сімейна дитяча. Її описав у 1949 р. P.M. Levin, пізніше, в 1960 р., М. Greer і M. Schotland. В цьому випадку міастенію можна виявити у братів і сестер, тоді як мати пацієнтів її не має.

Ця форма вирізняється тяжкістю перебігу з вираженими порушеннями ковтання і дихання, наявністю птозу без окорухових розладів; спонтанні ремісії не характерні, симптоматика зберігається роками. Протягом останнього десятиліття завдяки успіхам молекулярної генетики виділено групу вроджених міастенічних синдромів (ВМС), які необхідно диференціювати з вродженою міастенією.

Згідно з сучасними уявленнями, ВМС — спадкові захворювання, зумовлені порушенням нервово-м’язової передачі. В основі цієї патології лежить генетичний дефект білків, експресованих у нервово-м’язових синапсах. ВМС поділяються за місцем первинного дефекту на пресинаптичні, синаптичні і постсинаптичні. Засвідчено, що в 3/4 хворих з ВМС виявляють постсинаптичні порушення, у 16% — недостатність ацетилхолінестерази кінцевої пластинки, у 8% — пресинаптичні порушення. Найчастіше постсинаптичні порушення пов’язані з мутаціями генів субодиниць ацетилхолінестерази, найбільше їх припадає на частку e-субодиниці, значно менше — на α-, β- і δ-субодиниці. Ці мутації призводять до зниження або відсутності експресії ацетилхолінестерази на постсинаптичній мембрані.

У пацієнтки віком 41 рік з ВМС, пов’язаним з гомозиготною точковою мутацією в промоторному регіоні гена e-субодиниці, клінічна картина була подібна до генералізованої форми міастенії. Автори відзначають, що водночас у хворої були такі особливості захворювання: сімейний анамнез (батьки — троюрідні брат і сестра, сестра пацієнтки з дитинства має аналогічне захворювання), дебют у ранньому дитячому віці, відсутність ремісій в анамнезі; наявність симетричного птозу, рівномірного обмеження обсягу рухів очних яблук в усі сторони, відсутність диплопії і синдрому патологічної м’язової втомлюваності; при електроміографії виявлялися рівномірний декремент у всіх м’язах, відсутність виражених феноменів постактиваційного полегшення і виснаження та наявність поліфазних потенціалів. Імунологічне дослідження не виявило антиацетилхолінових антитіл, молекулярно-генетичний аналіз e-субодиниці підтвердив діагноз ВМС.

Порушення функції ацетилхолінових рецепторів може бути пов’язане і з недостатністю рапсину — білка, асоційованого з цими рецепторами. Дослідники обстежили 37 пацієнтів з вродженою холінергічною недостатністю. Мутації в гені e-субодиниці виявлено у 18 пацієнтів з вродженим птозом, офтальмоплегією, бульбарним синдромом і генералізованою м’язовою слабістю. У 19 хворих виявлено мутації в гені рапсину, які проявлялися у вигляді двох фенотипів: 1) дебют у ранньому дитинстві, поєднання міастенічної симптоматики з артрогрипозом, тяжкий перебіг; 2) дебют у підлітковому віці або в дорослих у вигляді втомлюваності при ходьбі.

Крім того, описані ВМС, пов’язані з порушенням ресинтезу і мобілізації ацетилхоліну, дефіцитом ацетилхолінестерази, повільним або прискореним закриттям іонних каналів. При дефіциті ацетилхолінестерази дебют хвороби виявляється при народженні або в молодшому віці. Виникає слабкість у проксимальних відділах м’язів кінцівок за відсутності птозу, офтальмопарезу, зниження амплітуди при нейроміографії, у відповідь на призначення антихолінестеразних препаратів відбувається погіршення стану.

З віком розвивається генералізована м’язова слабкість, дихальна недостатність, тривалість життя рідко перевищує 40 років. У пацієнтів з ВМС антитіл до ацетилхолінових рецепторів зазвичай не виявляють. Такі хворі, виключаючи осіб з ацетилхолінестеразною недостатністю і повільним закриттям іонних каналів, відповідають сприятливо на непрямі холіноміметики.

Ювенільна міастенія діагностується в разі виникнення перших симптомів хвороби у дітей в період з перших років життя до 16 років. У педіатричній популяції частіше трапляється саме ця форма хвороби, середній вік її початку — 7,2–7,7 років. Дебют ювенільної форми міастенії подібний до захворювання в дорослих: виникають опущення однієї або обох повік, відхилення очного яблука назовні, двоїння. Останній симптом у дітей нерідко важко виявити, тому що вони часто не можуть точно пояснити свої відчуття.

У більшості випадків у дітей з міастенією, на відміну від дорослих, генералізація патологічного процесу виникає протягом першого року хвороби. Поступово розвивається патологічна м’язова стомлюваність у м’язах верхніх і нижніх кінцівок, порушується функція жувальних м’язів, мімічної мускулатури, з’являються розлади ковтання, дихання, хрипкий голос, нечіткість мови. Характерне наростання симптоматики до кінця дня. Патологічна м’язова стомлюваність виникає при тривалій розмові, жуванні, повторних активних рухах: напівптоз змінюється птозом, мова стає нечіткою, майже беззвучною, з носовим відтінком, пацієнти відчувають труднощі при жуванні, втомлюються при ходьбі.

Серед чинників, що провокують дебют міастенії в дітей, слід назвати насамперед респіраторні вірусні інфекції. Нині на їх частку припадає до 90% всіх інфекційних захворювань, які реєструються в дитячому віці. При ретельному зборі анамнезу часто з’ясовується, що за 2–3 тижні до початку проявів захворювання дитина перенесла гостре респіраторне вірусне захворювання. Зв’язок між міастенію і цією патологією пояснюють подібністю антигенів респіраторних вірусів з антигенними складом ацетилхолінових рецепторів, явищами молекулярної мімікрії, що сприяють виробленню автоантитіл.

Клінічні спостереження свідчать, що дотепер діагностика міастенії в дітей викликає певні складнощі. При обстеженні 79 дітей з ювенільною міастенію віком від 3 до 15 років з’ясовано, що правильний діагноз у таких хворих був поставлений в терміни від 4 місяців до 3 років. Водночас первинними діагнозами були міозит, ангіна, полірадикулоневрит, бульбарні порушення, офтальмоплегія, глосит, тризм. Крім того, серед підозрюваних діагнозів у хворих на міастенію були пухлина задньої черепної ямки, набряк Квінке, мітохондріальна офтальмоплегія, міопатія, істерія. Тому варто докладніше зупинитися на питаннях сучасної діагностики міастенії в практиці педіатра.

Сучасний підхід до клініко-лабораторної діагностики міастенії в дітей нині включає такі позиції:

1) ретельний збір анамнезу, в тому числі сімейного, відомості про автоімунні захворювання у членів сім’ї;

2) поглиблений неврологічний огляд пацієнта з проведенням міастенічних проб;

3) нейроміографія стандартних м’язових груп;

4) візуалізація органів грудної клітки та середостіння за допомогою КТ або МРТ;

5) визначення рівня антитіл до ацетилхолінових рецепторів АГР, ріанодину, титину;

6) імунологічне обстеження з визначенням титрів антитіл до гладкої мускулатури, мітохондрій, серцевого м’яза.

Клінічна діагностика ґрунтується на ретельному зборі анамнезу, виявленні специфічних особливостей захворювання, зокрема, патологічної втомлюваності м’язів. При підозрі на міастенію виконують пробу з неостигміном (прозеринову). У дорослих і підлітків зазвичай застосовують прозерин внутрішньом’язово в дозі 2 мл 0,05% розчину. У дітей віком 2–5 років використовують 0,75–1 мл 0,05% розчину прозерину, віком 6–9 років — 1–1,5 мл 0,05% розчину прозерину. Її результати оцінюють так: різко позитивна — повне зникнення всіх міастенічних симптомів; позитивна — зникнення більшості з них; слабо позитивна — всі патологічні симптоми зберігаються, але знижується їх вираженість; сумнівна — вираженість міастенічних симптомів не змінюється зовсім або дуже незначно.

При нейроміографії у дітей, хворих на міастенію, на відміну від здорових, відбувається швидке зниження амплітуди, як правило, без істотної зміни частоти проходження потенціалів. Швидкість падіння амплітуди зазвичай пропорційна до ступеня клінічного ураження м’яза. Характерне зростання вихідної амплітуди й уповільнення розвитку втоми після введення оптимальної дози антихолінестеразних препаратів.

Як уже зазначено, у 90% хворих з генералізованою формою міастенії в сироватці виявляються антитіла до ацетилхолінових рецепторів, при тому в пацієнтів з міастенією, асоційованою з тимомою, вони наявні в 100% випадків. При очній формі захворювання такі антитіла трапляються в 50% випадків. Разом з тим при міастенії титри антиацетилхолінових антитіл надзвичайно варіабельні й нерідко не корелюють зі ступенем тяжкості захворювання. Незважаючи на те, цей метод діагностики широко застосовують. Доброю прогностичною ознакою є зменшення титру антитіл на 50% на фоні терапії. Крім антитіл до ацетилхолінових рецепторів, визначають широкий спектр антитіл до м’язових білків — актину, міозину, α-актиніну, титину (конектину), рапсину, ріанодину, м’язової специфічної кінази (MuSK). Найбільш діагностично значущими є антитіла до титину та MuSK для підтвердження діагнозу при серонегативній міастенії або міастенії, асоційованій з паранеопластичним процесом. У 95% пацієнтів-дітей з тимомою в сироватці визначаються антитіла до поперечно-смугастої мускулатури, в тому числі до титину.

Міастенію в дітей слід диференціювати з такими неврологічними захворюваннями, як різні
форми міопатії (особливо ті, що супроводжуються птозом і слабкістю екстраокулярних м’язів), прогресуючим бульбарним паралічем дитячого віку (хвороба Фаціо-Лонде). Крім того, проводиться диференціальна діагностика з гострими порушеннями мозкового кровообігу в вертебробазилярному басейні, пухлинами стовбура мозку, стовбуровим енцефалітом, синдромом Гійєна-Барре, дифтерією, ботулізмом. Міастенічний синдром може також розвиватися при захворюваннях ендокринної системи — хворобі Кушинга, Аддісона, захворюваннях щитоподібної залози. Крім того, прийом деяких медикаментів іноді провокує розвиток або погіршує перебіг міастенії. До них належать антибіотики (аміноглікозиди, ампіцилін, ципрофлоксацин, еритроміцин, канаміцин), кардіологічні препарати (прокаїнамід, пропранолол, верапаміл), α-інтерферон і деякі інші.

Клінічний досвід свідчить, що першими з хворими дітьми, які страждають на міастенію, зазвичай зустрічаються педіатри та офтальмологи. Тому скарги пацієнтів на періодичне опущення однієї або обох повік, двоїння в очах, труднощі при ковтанні, підвищену стомлюваність при ходьбі, особливо наростаючі ближче до кінця дня, повинні викликати настороженість щодо цього захворювання. Під кінець хотілося б підкреслити, що рання діагностика міастенії в дітей можлива тільки при співпраці педіатра, офтальмолога і невролога.

Лікування міастенії в педіатричній популяції розділяють на консервативне й оперативне. Огляд актуальних терапевтичних можливостей представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Лікування міастенії в дітей

Напрям лікування Рівень доказовості Коментар
Консервативне лікування
Антихолінестеразні препарати Сила рекомендацій — 1; достовірність доказів — В Ці препарати збільшують період напіврозпаду вивільненого в синаптичну щілину ацетилхоліну шляхом пригнічення його гідролізу ацетилхолінестеразою, збільшуючи таким чином ймовірність того, що молекули нейромедіатора досягнуть рецепторів, кількість яких знижена.
Піридостигміну бромід — у дозі до 7 мг/кг/добу призначають на 3–5 прийомів.
Неостигміну метилсульфат — початкова доза становить 0,2–0,5 мг/кг кожні чотири години у дітей до 5 років і 0,25 мг кг у старших дітей, максимальна разова доза дорівнює 15 мг
Кортикостероїди Сила рекомендацій — 2; достовірність доказів — В Кортикостероїди викликають ремісію в більшості дітей з ювенільною міастенією. Преднізолон призначають у дозі 1–2 мг/кг/добу до досягнення стійкого ефекту, після чого препарат поступово відміняють
Інші види тривалої імунотерапїі Сила рекомендацій — 1; достовірність доказів — В Азатіоприн можна застосовувати в комбінації зі стероїдами або як монотерапію. Початкова доза — 50 мг/добу і до 100–200 мг/добу разом із підтримуючою дозою преднізолону. Циклоспорин можна призначати при непереносимості азатіоприну. Циклофосфамід застосовується при дуже тяжкому перебігу хвороби. Пульс-терапія високими дозами метилпреднізолону застосовується в дітей з рефрактерним перебігом хвороби
Плазмаферез і/чи людський імуноглобулін Сила рекомендацій — 1; достовірність доказів — В Плазмаферез застосовується для лікування міастенічних кризів, а також для пре- і післяопераційної підтримки. Ефект від внутрішньовенного застосування імуноглобулінів спостерігається через 3–4 дні й утримується до 3-х місяців
Оперативне лікування
Тимектомія Сила рекомендацій — 2; достовірність доказів — С Застосовується як основний метод тривалого лікування, особливо в дітей з високим ризиком розвитку ускладнень лікування антихолінестеразними препаратами, кортикостероїдами або іншими видами імунотерапії. Показаннями для оперативного лікування є злоякісна форма; прогресуюча форма. При локальних формах міастенії до оперативного лікування підходять вибірково. Протипоказання для тимектомії: тяжкі декомпенсовані соматичні захворювання.
До оперативного лікування обов’язкова передопераційна підготовка: загальнозміцнювальна терапія; проведення лікувального плазмаферезу; при необхідності — курс глюкокортикостероїдної терапії

Найтяжчий перебіг міастенії спостерігається в дітей з множинними стигмами дисембріогенезу (кістково-м’язові дисплазії, аномалії розвитку центральної нервової системи), нейроендокринними порушеннями (діенцефально-скроневі пароксизмальні стани, затримка росту і статевого дозрівання на фоні гіпопітуїтарного синдрому, набутий гірсутизм та інші), незрілістю лімфоїдної системи носоглотки (аденоїди, тонзиліт, фарингіт), бронхообструктивним синдромом та іншою супутньою патологією. У хлопчиків із дебютом захворювання в препубертатному періоді й регресом симптомів міастенії до кінця пубертату, як правило, відзначаються стійкі ремісії.

Вибір правильної тактики лікування дає можливість досягти позитивного ефекту (стійкої повної або часткової ремісії на фоні прийому медикаментів або без них) у 80% дітей, хворих на міастенію. Однак дотепер не існує методів прогнозу перебігу захворювання та специфічних патогенетичних методів лікування міастенії в цій популяційній групі.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Айкарди Ж. Заболевания нервной системы у детей. — Т. 2. — М.: Бином, 2013. — С. 940–949.

2. Санадзе А.Г. Миастения и миастенические синдромы. — М.: Литтерра, 2012. — 256 с.

3. Ciafaloni E. Myasthenia Gravis and Congenital Myasthenic Syndromes. Continuum (Minneap Minn). 2019 Dec;25(6):1767–1784.

4. Evoli A. Acquired myasthenia gravis in childhood. Curr Opin Neurol. 2010 Oct;23(5):536–40.

5. Ionita CM, Acsadi G. Management of juvenile myasthenia gravis. Pediatr Neurol. 2013 Feb;48(2):95–104.

6. Kaminski H.J. Myasthenia gravis. In book: Neuromuscular disorders in clinical practice (Eds. Katirji B., Kaminski H.J., Ruff R.L.). — New York: Springer, 2014. — P. 1075–1088.

7. Liew WK, Kang PB. Update on juvenile myasthenia gravis. Curr Opin Pediatr. 2013 Dec;25(6):694–700.

8. Parr J., Jayawant S., Buckley C., Vincent A. Childhood autoimmune myasthenia. In book: Inflammatory and autoimmune disorders of the nervous system in children (Eds. Dale R.C., Vincent A.). London: Mac Keith Press, 2010. — P. 388–405.

9. Peragallo JH. Pediatric Myasthenia Gravis. Semin Pediatr Neurol. 2017 May;24(2):116–121.