В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Лечение и профилактика костных метастазов рака молочной железы: всесторонний обзор доказательств для клинической практики

B. T. Li, M. H. Wong, N. Pavlakis
J. Clin. Med. 2014, 3, 1-24

1. Введение

Рак молочной железы является наиболее распространенной злокачественной опухолью и ведущей причиной смерти от рака среди женщин в мире [1]. Максимальная заболеваемость регистрируется в Северной Америке, Австралии, Новой Зеландии, Западной и Северной Европе, где практически у одной из восьми женщин выявляется рак молочной железы [2, 3]. Скелет является наиболее частой локализацией метастазов рака молочной железы, и более чем у 70% пациентов, умерших от рака молочной железы, выявляются метастазы в костях на вскрытии [4]. У женщин с ранним раком молочной железы факторами риска развития костных метастазов являются значительное вовлечение регионарных лимфатических узлов с наличием метастазов более чем в четырех лимфатических узлах на момент установления диагноза, размер первичной опухоли более 2 см, положительный статус эстрогеновых рецепторов и отрицательный статус прогестероновых рецепторов, а также молодой возраст [5, 6]. При вовлечении значительного количества лимфатических узлов частота развития скелетных метастазов составляет 15% через 2 года и 41% через 10 лет [5]. Медиана выживаемости пациентов с раком молочной железы и костными метастазами составляет около 2 лет [7, 8]. У пациентов с изолированными скелетными метастазами прогноз значительно лучше, чем у пациентов с метастазами во внутренние органы [8], и в тщательно отобранных группах пациентов средний показатель выживаемости составляет 72 месяца [9]. Однако наличие скелетных метастазов рака молочной железы сопряжено со значительной частотой осложнений и развитием скелетных событий (СС), к которым относятся патологические переломы, компрессия спинномозгового канала, необходимость хирургических операций и лучевой терапии по поводу костных метастазов. Если к скелетным событиям относить также боль в костях и гиперкальциемию, как это было в предыдущих классификациях, СС развиваются более чем у 50% пациенток с раком молочной железы и скелетными метастазами [10]. Учитывая частоту развития скелетных метастазов рака молочной железы, их отрицательное влияние на качество жизни, относительно более длительную выживаемость данных пациенток и отягощающее влияние СС на общество, в течение последних двух десятилетий в значительном количестве исследований внимание сосредоточивалось на патофизиологии, лечении и профилактике развития скелетных метастазов рака молочной железы. В данной статье проанализированы ключевые результаты исследований и подытожены результаты рандомизированных контролированных исследований для практической доказательной медицины и для изучения в будущем.

2. Патофизиология скелетных метастазов

Нормальное развитие кости является скоординированным динамическим процессом активного формирования костной ткани остеобластом при одновременном ремоделировании и разрушении ее остеокластом. Такое шаткое равновесие контролирует ряд местных и системных факторов, таких как трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), инсулиновый фактор роста (ИФР), костный морфогенный белок, тромбоцитарный фактор роста (ТФР), простагландины и паратиреоидный гормон, а также RANK-L — ключевой фактор выработки остеокласта [11]. Скелетные метастазы нарушают это сложное взаимодействие посредством организованного и поэтапного процесса, заключающегося в проникновении раковых клеток в сосуды, их жизнедеятельности в кровеносной системе, выходе клеток из сосудов в окружающие ткани, инициации и поддержке роста, васкуляризации и ангиогенезе [12]. Ключевыми генетическими регуляторами данного процесса является рецептор хемокинов C-X-C 4-го типа (CXCR4), фактор роста фибробластов 5, ростовой фактор соединительной ткани, интерлейкин-11, матриксные металлопротеиназы (MMP)-1, фоллистатин, дисинтегрин А, металлопротеиназы с мотивом тромбоспондина 1 (ADAMTS1) и протеогликан-1, экспрессия которых повышается как минимум в четыре раза по сравнению с аналогичными клеточными линиями, которые не метастазировали в кости [13]. В 1889 году Стивен Педжет впервые сформулировал гипотезу "семян и почвы", согласно которой "семена (опухоль) могут прорастать лишь в соответствующей благоприятной почве (оптимальная микросреда кости)" [14]. Данная концепция была дополнительно расширена в модели "метастатической ниши" Псайла и Лайдена, которые объяснили взаимосвязь между циркулирующими семенами (опухоль) и метастатической почвой (кость) постоянным влиянием факторов роста микросреды, потерей сигналов апоптоза и вовлечением эндотелиальных клеток-предшественников [15]. Остеолитические и остеобластные метастазы приводят к чрезмерному разрушению и соответствующему формированию костной ткани, что происходит за счет качества образованной костной ткани, ее минерализации и организации. Рентгенологически примерно 48% скелетных метастазов рака молочной железы являются чисто остеолитическими, 13% являются чисто остеобластными и 38% имеют смешанную остеобластную и остеолитическую структуру [16]. Гистологически и биохимически два процесса происходят синхронно, независимо от литической или бластной рентгенологической картины [17]. Ключевым медиатором остеолитического пути развития опухоли является ассоциированный с паратиреоидным гормоном белок (PTHrP), активирующий RANK-L остеобластов и стромальних опухолей, что приводит к подавлению остепротегерина, активации остеокласта, выработке ТФР-β и ИФР, а это, в свою очередь, стимулирует рост клеток опухоли и выделение еще большего количества PTHrP, приводящее к образованию "замкнутого круга скелетных метастазов " [18] (рисунок 1). Остеобластный механизм менее изучен, и большинство исследований было сосредоточено на раке предстательной железы. Ряд медиаторов, продуцирующихся опухолью, играет важную роль в патогенезе, включая эндотелин-1 (ЭT-1), костный морфогенный белок (КМБ), ростовой фактор фибробластов (РФФ) и ТФР, а также белок Wnt, угнетающий активность Dickkopf-1 (Dkk1) [19]. Лучшее понимание патофизиологии скелетных метастазов рака молочной железы ускорило разработку и клиническое применение препаратов, действие которых направлено на костную ткань, а изученные специфические биохимические пути открывают новые цели для таргетной терапии.

3. Лечение скелетных метастазов рака молочной железы

3.1. Сочетание местного и системного лечения

Оптимальное лечение скелетных метастазов рака молочной железы заключается в сочетании местной, системной и противоопухолевой терапии, применении таргетных препаратов и поддерживающем лечении с участием многодисциплинарной команды с привлечением хирурга, лучевого терапевта, химиотерапевта, специалиста по паллиативному лечению, радиолога, онкологической медсестры и координатора. Лечение имеет паллиативный характер и направлено на предотвращение СС, уменьшение боли и страданий, избежание инвалидности и улучшение качества жизни.

3.2. Предотвращение скелетных событий

3.2.1. Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются мощными ингибиторами остеокласта и относятся к важному классу таргетных препаратов, применяющемуся для уменьшения частоты развития СС, облегчения костной боли, и являются одобренным лечением гиперкальциемии при онкологических заболеваниях [22, 23] (таблица 1). Безнитратные бисфосфонаты, такие как клодронат и этидронат, превращаются в клетке в метиленовые аналоги аденозинтрифосфата (АТФ), накапливающегося в макрофагах и остеокласте, непосредственно приводя к апоптозу [18]. Нитратные бисфосфонаты, включая памидронат, ибандронат и золендроновую кислоту, также подавляют фарнезилдифосфатсинтетазу, являющуюся лимитирующим ферментом мевалонатного биохимического пути, предупреждающего белковое пренилирование малых гуанозинтрифосфатаз (ГТФаз), таких как Ras, Rho и Rab, являющихся важными сигнальными белками, регулирующими выживание остеокласта [18, 24]. В лабораторных экспериментах (in vitro) в высоких концентрациях нитратные бисфосфонаты подавляют остеокласт, эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также клетки рака молочной железы, чем частично можно объяснить их противоопухолевые свойства [24]. Влияние бисфосфонатов на частоту СС было хорошо изучено в течение последних двух десятилетий у пациенток с метастатическим раком молочной железы, использовавших различные препараты. В Кохрейновском систематическом обзоре и метаанализе за 2012 год были проанализированы совокупные данные 19-ти рандомизированных контролированных исследований (РКИ) на материале 6646 пациенток с целью оценки влияния бисфосфонатов или денозумаба на частоту СС при скелетных метастазах рака молочной железы [25] (рисунок 2). У женщин с распространенным раком молочной железы и клинически явными скелетными метастазами бисфосфонаты существенно уменьшали частоту развития и интенсивность СС (за исключением гиперкальциемии) — на 15% по сравнению с группой плацебо (коэффициент риска (КР) 0,85; 95% ДИ 0,77–0,94; p = 0,001) [25]. Эффективность относительно уменьшения частоты СС была засвидетельствована при применении парентеральной (КР 0,83; p = 0,008) и пероральной (КР 0,84; p = 0,0007) форм выпуска препарата по сравнению с контролем. Отдельно влияние препаратов на частоту развития СС было продемонстрировано для внутривенной (в/в) формы золендроновой кислоты 4 мг (КР 0,59), в/в памидроната 90 мг (КР 0,77), в/в ибандроната 6 мг (КР 0,80), пероральной формы ибандроната (КР 0,86) и пероральной формы клодроната (КР 0,85) [25]. Исследований, в которых проводилось сравнение двух различных препаратов, было немного. В большом кооперированном, рандомизированном, двойном слепом исследовании с плацебо-контролем на материале пациентов со скелетными метастазами рака молочной железы и миеломной болезнью (n = 1130) под руководством Розена (Rosen et al.) [26] сравнивалось применение 4 мг или 8 мг в/в золендроновой кислоты и 90 мг в/в памидроната, вводившихся каждые 3–4 недели в течение периода до двух лет. После поправки к протоколу в связи с потенциальной почечной токсичностью при применении 8 мг золендроновой кислоты применение золендроновой кислоты в дозе 4 мг оказалось аналогичным по эффективности относительно СС и переносимости, включая частоту почечных проблем, по сравнению с памидронатом в общей популяции [26]. В подгруппе пациенток с литическими метастазами рака молочной железы (n = 528) золендроновая кислота обеспечивала существенное продление времени до развития первого скелетного события (310 в противовес 174 дням; p = 0,013), существенное снижение частоты развития скелетных осложнений (1,2 в противовес 2,4 событий; p = 0,008) и существенное снижение частоты развития СС (p = 0,010) по сравнению с памидронатом [27]. Частота развития скелетных осложнений оказалась значительно ниже при сочетании золендроновой кислоты с лучевой терапией (0,47 в противовес 0,71 событий, p = 0,018) или гормональной терапией (0,33 в противовес 0,58 событий, p = 0,015), что свидетельствует о синергизме между золендроновой кислотой и другими противоопухолевыми препаратами относительно предотвращения скелетных осложнений [26]. В более свежем исследовании III фазы при сравнении золендроновой кислоты с пероральной формой ибандроната (ZICE) (n = 1405) пероральный ибандронат уступал золендроновой кислоте, судя по первичному конечному показателю частоты СС (0,543 в противовес 0,444, КР (коэффициент риска) 1,22; 95% ДИ 1,04–1,45; p = 0,017) [28]. Проблему сроков начала и завершения лечения бисфосфонатами следует изучить в РКИ. В эксплоративном ретроспективном исследовании применение золендроновой кислоты в противовес памидронату под руководством Розена (Rosen et al.) [26] у пациентов с одним СС в анамнезе наблюдался значительно больший риск (КР 2,08) развития СС во время участия в исследовании, чем у пациенток без СС в анамнезе [29]. Это свидетельствует о целесообразности раннего применения бисфосфонатов вместо ожидания до наступления СС [18]. В рекомендациях Американского общества клинической онкологии (ASCO), Австралийского национального онкологического центра рака молочной железы и яичников (NBOCC) и международной группы экспертов рекомендуется начинать применение бисфосфонатов при первом появлении рентгенологических признаков костных метастазов [30–32] (таблица 2). Относительно того, как долго применять бисфосфонаты, в настоящее время мало данных об эффективности их применения в течение срока, превышающего два года, т. е. срока, в течение которого проводилось лечение в рамках РКИ. Однако это не должно быть противопоказанием для непрерывной терапии у отдельных пациентов и данный подход поддерживается согласованными рекомендациями [30–32]. Стандартная доза золендроновой кислоты составляет 4 мг каждые 3–4 недели [30]. В недавнем рандомизированном контролированном исследовании (РКИ) в Италии была продемонстрирована эквивалентность меньшей частоты дозирования каждые 12 недель на протяжении второго года лечения [33]. В Кохрейновском обзоре за 2012 год было зарегистрировано небольшое количество серьезных побочных эффектов, и многие из них были результатом основного заболевания или химиотерапии. Наиболее распространенными побочными эффектами у женщин, получающих в/в памидронат, были лихорадка и бессимптомная гипокальциемия. Желудочно-кишечные токсические эффекты наиболее часто наблюдались при использовании пероральных форм бисфосфонатов, при этом острые реакции были характерны для в/в форм бисфосфонатов [25]. Если кальций и витамин D не использовались, гипокальциемия наблюдалась чаще при применении золендроновой кислоты (39% в противовес 7%) по сравнению с плацебо [34], однако выраженной гипокальциемии не наблюдалось при дополнительном назначении кальция и витамина D [27]. Почечная токсичность являлась ведущей проблемой при использовании в/в формы золендроновой кислоты с частотой 8,5% [35], при этом частота зависела от дозы и времени инфузии [26]. Остеонекроз нижней челюсти (ОНЧ) наблюдался редко, с частотой 1,4% после объективной оценки [35]. В современных протоколах рекомендуется отмена лечения бисфосфонатами перед использованием инвазивных зубных манипуляций или же избежание таких манипуляций во время лечения бисфосфонатами [36].

Таблица 1. Для бисфосфонатов характерна конформация P-C-P, благодаря которой они обладают высокой степенью сродства к гидроксиапатиту в минеральной составляющей костей. Бисфосфонаты имеют в своей структуре две боковых цепи — R1, которая изменчива и определяет силу действия вещества (слева вверху от каждой структуры), и R2, являющуюся коротким дополнением, определяющим аффинность к костной ткани (внизу слева от каждой структуры). Азотсодержащая R1 увеличивает силу действия, как минимум, в 100 раз, и OH-содержащая R2 значительно увеличивает аффинность к костной ткани. Дополнительные сокращения: МРМЖ — метастатический рак молочной железы; в/в — внутривенный; ПО — пероральный. Перепечатано с разрешения журнала Journal of Breast Cancer: Targets and Therapy [18].

Класс	Простые бисфосфонаты		Азотсодержащие бисфосфонаты (А-БФ)
Строение
Генерическое название	Этидронат	Клодронат	Памидронат	Алендронат	Ибандронат	Золендроновая кислота
	Дидронел®	Бонефос®	Аредия®	Фосамакс®	Бондронат®	Зомета®
Относительная мощность воздействия	1	10	100	1000	10 000	100 000
Возможное дозирование при МРМЖ	Не показано	ПО 1600–3200 мг ежедневно одной/ раз­де­лен­ными дозами	В/в 90 мг каждые 3–4 недели	Не показано	ПО 50 мг ежедневно в/в 6 мг ежемесячно	В/в 4 мг каждые 3–4 недели

Таблица 2. Современные практические рекомендации по применению бисфосфонатов при мета­статическом раке молочной железы со скелетными метастазами. Дополнительные сокращения: КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; ЗОЛ — золендроновая кислота; ИБА — ибандронат; ПАМ — памидронат; КЛО — клодронат; ДМБ — денозумаб. Перепечатано с разрешения журнала Journal of Breast Cancer: Targets and Therapy [18].

	Когда начинать?	Какой из бисфосфонатов?	Когда прекратить?
Рекомендации ASCO за 2011 год [30]	Рак молочной железы + рентгенологические признаки костной деструкции: Литические очаги на рентгенограмме Патологический результат сканирования костей с признаками деструкции костей на КТ/МРТ	В/в ПАМ 90 мг каждые 3–4 недели или в/в ЗОЛ 4 мг каждые 3–4 недели или П/К ДМБ 120 мг каждые 4 недели	До появления признаков выраженного ухудшения общего состояния пациента
Практические рекомендации международной группы экспертов 2008 года [32]	Рак молочной железы + первые рентгенологические признаки наличия костных метастазов, даже если у пациенток нет симптоматики	Азотсодержащие бисфосфонаты Преимущество предоставляется в/в формам (ЗОЛ, ИБА, ПАМ) ПО формы для пациентов, которые не могут быть госпитализированы или не нуждаются в госпитализации (КЛО, ИБА)	Продолжать после 2-х лет приема, однако всегда принимать решение на основе индивидуальной оценки риска для пациента; не следует прекращать лечение после развития СС

3.2.2. Денозумаб

Денозумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело к RANK-L, в доклинических и клинических исследованиях позволял подавлять деструкцию кости, вызванную остеокластом [37]. Высокая способность препарата подавлять изменение костной ткани (мочевой N-телопептид <50 нМ) по сравнению с золендроновой кислотой (71% в противовес 29%) была продемонстрирована в рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и миеломной болезнью [38]. В ключевом исследовании III фазы под руководством Стопека (Stopeck et al.) [35] 2046 пациенток со скелетными метастазами рака молочной железы были рандомизированы в группы подкожного (ПК) введения денозумаба в дозе 120 мг или в/в введения золендроновой кислоты 4 мг каждые 4 недели. Денозумаб значительно отсрочивал развитие первого СС в сравнительном исследовании с золендроновой кислотой, также были достигнуты оба первичных конечных результата эквивалентности (КР 0,82, 95% ДИ 0,71–0,95; p < 0,001) и вторичные конечные результаты преимущества (КР 0,82, p = 0,01). Денозумаб увеличивал медиану времени до развития первого СС во время сравнительного исследования с золендроновой кислотой (32,4 в противовес 26,4 месяца) [35]. Кроме того, время до развития умеренной или выраженной боли на фоне лечения денозумабом превышало таковое при использовании золедроновой кислоты (КР 0,78; p = 0,002) [39]. В Кохрейновский метаанализ за 2012 год было включено 3 РКИ на материале 2345 пациентов, в которых сравнивались денозумаб и в/в бисфосфонаты, и было продемонстрировано значительное снижение риска развития СС на 22% в пользу денозумаба (КР 0,78; 95% ДИ 0,72–0,85; p < 0,00001) [25] (рисунок 3). Частота побочных эффектов была подобна при применении денозумаба и золендроновой кислоты в исследовании Стопека (Stopeck et al.) [35]. Не наблюдалось существенной разности в частоте развития ОНЧ (2% в противовес 1,4%, p = 0,39), и в группе денозумаба наблюдалась значительно меньшая частота почечной токсичности (4,9% в противовес 8,5%, p = 0,001) и меньше острых реакций (10,4% в противовес 27,3%) [35]. Зубная боль и гипокальциемия чаще наблюдались при лечении денозумабом, при этом в случае гипокальциемии отмечается необходимость дополнительного приема кальция и витаминов. Наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, принимавших денозумаб, были общая слабость, астения, гипофосфатемия и тошнота [35]. Более высокая эффективность денозумаба по сравнению с золедроновой кислотой, простота введения и лучший профиль почечной токсичности позволили ASCO рекомендовать данный препарат в первой линии лечения скелетных метастазов рака молочной железы [30]. Ключевые факты для клинической практики:

• Золендроновая кислота является сильнейшим и эффективным бисфосфонатом для профилактики СС. Стандартная доза 4 мг вводится в/в каждые 3–4 недели в течение 2 лет и при адекватном общем состоянии пациентки лечение продолжается;
• Денозумаб вводится ПК в дозе 120 мг каждые 4 недели, при этом данный препарат обеспечивает лучшую эффективность, чем золедроновая кислота, в плане профилактики СС;
• Прием кальция и витамина D позволяет предотвратить развитие гипокальциемии, обусловленной лечением;
• Хотя ОНЧ случается редко — лишь в 2% случаев и реже, следует избегать проведения инвазивных зубных манипуляций во время лечения бисфосфонатами или денозумабом;
• Бисфосфонаты не улучшают показатели выживаемости женщин с метастатическим раком молочной железы.

3.3. Костная боль и качество жизни

Нестерпимая костная боль встречается у 50–90% пациенток со скелетными метастазами рака молочной железы [40]. Костная боль может быть плохо локализованной или глубокой, и у пациенток часто наблюдаются приступы острого дискомфорта, особенно выраженные ночью и не облегчающиеся в положении лежа [40]. Уникальная патофизиология костной боли заключается в астроцитозе спинного мозга, усилении нейронной активности путем экспрессии c-Fos и сенсибилизации центрального дорзального рога спинного мозга под воздействием динорфина, являющегося про-гиперальгезионным пептидом [41]. Считается, что повреждение опухолью и такие опухолевые факторы, как эндотелин-1, играют важную роль в патофизиологии костной боли [21].

3.3.1. Бисфосфонаты и денозумаб

В Кохрейновском метаанализе за 2002 год прицельно изучалось влияние бисфосфонатов на костную боль наряду с оценкой эффектов этидроната, памидроната и клодроната в 30 РКИ на материале 3682 пациентов с раком молочной железы, предстательной железы, легких, миеломной болезнью и раком без установленного первичного очага [42]. Наблюдалось существенное облегчение боли среди пациенток с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение бисфосфонатами (КВ (коэффициент вероятности) 1,83, 95% ДИ 1,11–3,04). В подгрупповом анализе применения трех бисфосфонатов при использовании пероральной формы клодроната наблюдался выраженный ответ на лечение (КВ 3,26, 95% ДИ 1,80–5,09), однако это не касалось внутривенной формы памидроната (КВ 2,35, 95% ДИ 0,77–7,15), при этом тенденция была неутешительной на фоне лечения этидронатом (КВ 0,28, 95% ДИ 0,01–7,67) [42]. Однако Липтон (Lipton et al.) продемонстрировал в двух РКИ (n = 751), что памидронат существенно снижает интенсивность боли (−0,07, p = 0,015) и показатель анальгезии (−0,06, p = 0,001) через 24 месяца [43]. При применении золендроновой кислоты наблюдалось существенное и длительное облегчение боли, а также улучшение качества жизни [44]. Кроме того, данный препарат оказался эффективным во второй линии лечения после безуспешного применения памидроната или клодроната [45]. Пероральная и внутривенная формы ибандроната позволяют уменьшить интенсивность боли с пиком эффекта на 8–12 неделях, при этом они обеспечивают максимально длительный обезболивающий эффект на протяжении как минимум 96 недель [46]. Качество жизни было существенно лучше у пациентов, получавших ибандронат внутривенно [47]. В исследовании Стопека (Stopeck et al.) была зафиксирована отсрочка появления боли при применении денозумаба по сравнению с золендроновой кислотой, однако медиана времени до облегчения боли в группах лечения была аналогичной (82 в противовес 85 дням: КР 1,02; p = 0,72) [35].

3.3.2. Дистанционная лучевая терапия

Дистанционная лучевая терапия является эффективным методом лечения боли, вызванной метастазами в кости, при этом облегчение боли наблюдается в течение 4–6 недель. При возобновлении боли возможно повторное лечение [48]. В систематическом обзоре исследований было засвидетельствовано, что применение одной фракции (8 Гр / 1 фракция) эквивалентно по эффективности многофракционному облучению (20 Гр / 5 фракций) относительно достижения обезболивающего эффекта (58% в противовес 59%, 95% ДИ 0,95–1,03), однако потребность в повторном лечении была в 2,5 раза выше, чем при однофракционной схеме (p <0,00001) [49]. Метаанализ засвидетельствовал, что дозы 8 Гр являются стандартными для однофракционного лечения после того, как был продемонстрирован превосходящий обезболивающий эффект такой схемы облучения по сравнению с дозой 4 Гр [50]. Недавно удалось выяснить, что повторное лечение с применением одной фракции оказалось эквивалентным многофракционному лечению [51]. Учитывая одинаковую эффективность, удобство для пациента и финансовую выгоду, однофракционная лучевая терапия с применением дозы 8 Гр с целью облегчения боли, вызванной костными метастазами, названа стандартом лечения в практических рекомендациях Американского общества лучевой онкологии [52].

3.3.3. Радиопрепараты

Радиопрепараты, воздействие которых направлено на кости, такие как стронций-89, самарий-153 и радий-223, были разработаны для облегчения нестерпимой костной боли. Считается, что они действуют как заменители гидроксиапатита в костной ткани с большим накоплением в остеобластных метастазах, в которых происходит формирование новой реактивной костной ткани [18]. Несмотря на то, что большинство клинических доказательств основано на данных пациентов с метастатическим раком предстательной железы, в одном исследовании 100 пациентов (40 из них с метастатическим раком молочной железы) были рандомизированы в группы лечения стронцием-89 или самарием-153 и продемонстрировано улучшение общего состояния (показателя Карновского +20) и облегчение боли (визуальная аналоговая шкала −4) с лучшими результатами в случае остеобластных метастазов по сравнению со смешанными [53].

3.4. Компрессия спинного мозга

Компрессия спинного мозга является потенциально разрушительным осложнением, развивающимся у 8% пациенток с метастатическим раком молочной железы [54]. Часто необходим многодисциплинарный подход с вовлечением опытного хирурга, лучевого терапевта, химиотерапевта, специалиста по паллиативному лечению, онкологической медсестры и координатора. Оптимальное лечение заключается в применении высоких доз кортикостероидов, выполнении магнитно-резонансной томографии для подтверждения диагноза, неотложной хирургической декомпрессии и лучевой терапии [18]. В ключевом РКИ под руководством Патчелла (Patchell et al.) [55] применение хирургического лечения с дальнейшей лучевой терапией позволило достичь значительного улучшения способности пациентов к самостоятельному передвижению (84% в противовес 57%, p <0,001) по сравнению с только лучевой терапией при сохранении существенно большей частоты держания (КВ 0,47, p = 0,016), лучшей функциональной способности (КВ 0,24, p = 0,0006) и лучшей моторной силе (КВ 0,28, p = 0,001) [55]. Показатели выживаемости также были существенно выше в группе комбинированного лечения (126 дней в противовес 100 дням, КВ 0,60, p = 0,033) [55]. Однако пациенты с радиочувствительными опухолями, множественными участками компрессии спинного мозга или тотальной параплегией на протяжении более 48 ч исключались из исследования. Поэтому пациентам с компрессией спинного мозга в удовлетворительном общем и функциональном состоянии следует предлагать комбинированное лечение с первоочередным хирургическим вмешательством, при этом только лучевой терапией лучше ограничиваться у обездвиженных пациентов с неблагоприятным прогнозом и плохим общим состоянием [18].

3.5. Системная гормональная терапия и химиотерапия

Эффективная системная противораковая терапия первостепенна в лечении пациентов с костными метастазами. Если химиотерапия является неотъемлемой частью системного лечения, роль эндокринной терапии особенно важна у пациенток с исключительно или преимущественно костными метастазами рака молочной железы [18]. Среди пациенток с рецидивом рака молочной железы риск развития скелетных метастазов вдвое выше у больных с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ЭР) опухоли, нежели у пациенток с отрицательным статусом ЭР [56]. Исследования рака молочной железы с применением микрочипов также засвидетельствовали, что скелетные метастазы встречаются намного чаще при положительном статусе ЭР опухолей (люминальный тип 68%), чем в случае опухолей с положительным статусом рецептора 2 эпидермального фактора роста (20%), базальных опухолей (7%) и при нормальных молекулярных подтипах (6%) [57]. Гены, активированные в костных метастазах опухолей с положительным статусом ЭР, полностью отличаются от генов метастазов опухолей с положительным статусом HER 2 или базальным подтипом опухолей, свидетельствующим об отдельном молекулярном механизме метастазирования опухолей с положительным статусом ЭР в кости [18, 57]. В современных рекомендациях эндокринной терапии предоставляется преимущество перед химиотерапией у женщин с распространенным раком молочной железы и положительным статусом ЭР, за исключением случаев быстрого прогрессирования висцеральных метастазов [58]. В исследовании рака молочной железы с применением перорального эверолимуса-2 (BOLERO-2), результаты которого были опубликованы в 2012 году, подавление рапамицинового (mTOR) биохимического пути млекопитающих с применением эверолимуса в сочетании с экземестаном оказалось эффективным системным лечением у пациенток с раком молочной железы и положительным статусом ЭР, которые ранее были не чувствительны к гормональной терапии [59]. Дальнейшие исследования молекулярных механизмов скелетных метастазов опухолей с положительным статусом ЭР, включая фосфатидилинозитол-3-кинказы (PI3K) и пути mTOR, могут открыть новые перспективы в лечении скелетных метастазов.

3.6. Новые препараты и будущие направления

Примерно 55% раков молочной железы характеризуются повышенной активностью ТФР-β благодаря 153-генному типу ответа ТФР-β [18]. Избыточная продукция многофункционального цитокина при скелетных метастазах рака молочной железы приводит к остеолизу и ангиогенезу благодаря влиянию на декапентаплегический гомолог 3 (Smad 3), что, в свою очередь, способствует эпителиально-мезенхимальному превращению и инвазии опухоли через разные сигнальные пути клетки [60]. Моноклональные антитела к ТФР-β или ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) значительно подавляют костные метастазы рака молочной железы базального типа в моделях на мышах [61]. Данные препараты относятся к новому перспективному классу препаратов, которые могут обнаружить способность разорвать "остеолитический замкнутый круг", поэтому их применение в настоящее время изучается в ранних клинических исследованиях [18, 62]. Src является нерецепторной тирозинкиназой, стимулирующей клеточную пролиферацию, дифференциацию, подвижность и выживаемость. Высокий уровень Src связан с остеокластной активностью рака молочной железы и активацией рецептора эндотелиального фактора роста, HER2, пути PI3K/mTOR [18]. Активация Src связана с поздним появлением скелетных метастазов рака молочной железы [63]. Дазатиниб, мультитаргетный ІТК Src, продемонстрировал в клинических экспериментах (in vivo) способность подавлять дифференциацию остеокласта и быстро снижать уровень кальция [64]. В настоящее время проводится несколько исследований I и II фаз с применением дазатиниба, в которых изучается роль данного костного таргетного препарата в комбинации с золедроновой кислотой в лечении скелетных метастазов рака молочной железы [62]. Саракатиниб является двойным специфическим ІТК Src/abl, активность которого также изучается в ряде исследований II фазы у пациенток со скелетными метастазами рака молочной железы, исследуется его эффективность по сравнению с золедроновой кислотой, а также при системном лечении в сочетании с ингибиторами ароматазы [18, 62]. Биохимический путь Wnt играет важную роль в остеобластогенезе. Выработку ключевого белка данного пути под названием Dkk1 удалось впервые связать с литическими метастазами в костях пациентов с миеломной болезнью [65]. Впоследствии была установлена взаимосвязь между выработкой Dkk1 клеточными линиями рака молочной железы и высоким циркулирующим уровнем данного вещества с остеолитическими метастазами рака молочной железы [66]. Продолжается клиническое исследование нейтрализующего антитела Dkk1 BHQ880 у пациентов с литическими метастазами при миеломной болезни (NCT00741377) [62]. Необходимы дальнейшие исследования для оценки роли данного биохимического пути как потенциальной терапевтической цели в лечении рака молочной железы. К другим потенциально эффективным препаратам относятся ингибиторы катепсина К и антагонисты CXCR4, относительно которых было засвидетельствовано хорошее доклиническое влияние на костный метаболизм, и их роль уже начинает изучаться в клинических исследованиях [18, 65]. Новые тесты биомаркеров могут позволить клиницистам выявлять пациентов высокого риска относительно осложнений костных метастазов и эффективнее применять таргетные костные препараты, совершенствуя "персонифицированную медицину" [18]. Ключевые факты для клинической практики:

• Бисфосфонаты и денозумаб облегчают боль у женщин со скелетными метастазами рака молочной железы;
• Бисфосфонаты способны улучшать качество жизни;
• Применение дистанционной лучевой терапии в дозе 8 Гр одной фракцией является эффективным методом облегчения костной боли;
• Сочетание хирургического метода и лучевой терапии при компрессии спинного мозга обладает преимуществами перед лучевой терапией без иных методов по функциональным результатам;
• Оптимальное лечение скелетных метастазов заключается в сочетании таргетных препаратов с местным и системным лечением, а также симптоматическим лечением при участии различных специалистов.

4. Профилактика развития скелетных метастазов при распространенном раке молочной железы без вовлечения костей

В Кохрейновский метаанализ за 2012 год вошло три исследования пероральных форм бисфосфонатов у женщин с распространенным раком молочной железы без наличия скелетных метастазов [25]. В три РКИ было включено 320 пациенток, получавших перорально клодронат или амидронат по сравнению с плацебо. В совокупном метаанализе было засвидетельствовано отсутствие существенного снижения частоты развития скелетных метастазов (КР 0,99; 95% ДИ 0,67–1,47; p = 0,97) и отсутствие существенной разности показателей выживаемости (КР 0,91; 95% ДИ 0,75–1,11; p = 0,36). В одном из исследований оценивалось качество жизни с применением соответствующих анкет, и существенной разности между пероральным памидронатом и плацебо обнаружено не было [67]. Учитывая имеющиеся доказательства, в Австралийских онкологических практических рекомендациях NBOCC не поддерживается применение бисфосфонатов для профилактики развития скелетных метастазов или СС у женщин с метастатическим раком молочной железы без клинических признаков наличия скелетных метастазов [31]. Вопрос относительно возможной эффективности в такой клинической ситуации более мощных и более современных препаратов, таких как золендроновая кислота или денозумаб, еще не изучен в РКИ. Ключевые факты для клинической практики:

• Современные данные не свидетельствуют в пользу применения бисфосфонатов в профилактике развития скелетных метастазов у женщин с распространенным раком молочной железы без метастазов в кости.

5. Профилактика развития скелетных метастазов при раннем раке молочной железы

5.1. Доклинические и теоретические доказательства

Дремлющие злокачественные клетки являются важным источником развития местных рецидивов и метастазов рака молочной железы [68, 69]. Костный мозг является уникальной микросредой, и он становится нишей или убежищем для диссеминированных опухолевых клеток (ДОК) благодаря сложному взаимодействию костных и опухолевых факторов роста и цитокинов [70]. В совокупном анализе индивидуальных данных 4703 пациентов прослеживалась взаимосвязь между наличием микрометастазов в костном мозге на момент установления диагноза раннего рака молочной железы и более высоким риском рецидивирования и неблагоприятным прогнозом [71]. Доклинические исследования засвидетельствовали, что бисфосфонаты способны препятствовать формированию скелетных метастазов благодаря их прямому противоопухолевому эффекту, а также благодаря модификации костной микросреды, которая становится менее благоприятной для выживания опухолевых клеток и их пролиферации [72, 73]. Имеются экспериментальные доказательства того, что бисфосфонаты могут подавлять адгезию и инвазию опухолевых клеток, вызывая апоптоз опухолей, а также проявляя антиангиогенное действие [72]. Бисфосфонаты могут также обладать иммуномодулирующими свойствами, с постоянной активацией гамма-дельта-эффекта или T-лимфоцитов после введения одной дозы золендроновой кислоты в неживых моделях (ex vivo) пациенток с раком молочной железы без признаков наличия заболевания [74]. Золендроновая кислота, являющаяся нитратным бисфосфонатом, продемонстрировала синергизм с химиотерапией, обусловливая 10-кратное ускорение апоптоза опухоли in vitro при введении препарата через 24 ч после доксорубицина [75]. В междисциплинарных исследованиях было засвидетельствовано влияние золендроновой кислоты на снижение частоты выявления и выживания ДОК в костном мозге [76]. В РКИ II фазы на материале 120 женщин с раком молочной железы II или III стадии добавление золендроновой кислоты к неоадъювантной химиотерапии было связано с более высоким темпом элиминации ДОК из костного мозга (70% в противовес 53%, p = 0,054) [77]. В другом исследовании применение золендроновой кислоты после адъювантной химиотерапии сопровождалось существенным уменьшением числа случаев выявления ДОК через 12 и 24 месяца по сравнению с исходным уровнем (p <0,001) [78]. Эти доклинические и междисциплинарные доказательства являются основанием для проведения клинических исследований с применением бисфосфонатов в адъювантном лечении с целью профилактики развития метастазов и улучшения общей выживаемости пациенток.

5.2. Исследование адъювантного использования бисфосфонатов

5.2.1. Пероральные формы клодроната и ибандроната

В трех РКИ, проведенных в 90-х годах прошлого века, изучалось влияние клодроната в дозе 1600 мг ежедневно в адъювантном лечении раннего рака молочной железы, и полученные результаты были противоречивыми. В исследовании Диеля (Diel et al.) 302 пациентки с ранним раком молочной железы и наличием опухолевых клеток в костном мозге были рандомизированы в группы перорального приема клодроната в течение 2-х лет или плацебо, при этом отмечалось, что пероральный клодронат сначала улучшал показатели выживаемости пациенток без скелетных метастазов (p = 0,003) [79], что утратило статистическую значимость после 8,5 года контрольного наблюдения (КР 0,90, p = 0,770) [80]. Однако применение препарата привело к стойкому увеличению общей выживаемости (КР 0,50, p = 0,04) [79, 80]. В исследовании Павлеса (Powles et al.) было рандомизировано 1069 пациенток в группы 2-летнего перорального лечения клодронатом или плацебо, при этом было засвидетельствовано, что прием клодроната сопровождался заметным улучшением выживаемости без скелетных метастазов (КР 0,692, p = 0,043) и ОВ (КР 0,743, p = 0,041) [81, 82]. Однако в исследовании Саарто (Saarto et al.), в котором 299 пациентов были рандомизированы в группы 3-летнего лечения клодронатом или плацебо, применение клодроната не сопровождалось улучшением показателей выживаемости без скелетных метастазов (КР 1,23, p = 0,35) и ОВ (КР 1,33, p = 0,13), тем не менее, наблюдалась тенденция к существенному увеличению частоты метастазирования во внутренние органы (КР 1,61, p = 0,015) [83, 84]. Данное исследование подвергалось критике за методологию и дисбаланс исходных характеристик между группами лечения, поскольку в группе применения клодроната было больше пациенток с отрицательным статусом ЭР (35% в противовес 25%) и больше пациенток в менопаузе (52% в противовес 43%), не получавших химиотерапию в данном исследовании [18]. В метаанализе, опубликованном в 2007 году, адъювантное лечение клодронатом не сопровождалось существенным улучшением выживаемости пациенток без скелетных метастазов (КР 0,68, 95% ДИ 0,38–1,23) или ОВ (КР 0,75, 95% ДИ 0,31–1,82), хотя в целом тенденция была положительной [85]. Исследование Национального проекта хирургического и адъювантного лечения рака молочной железы и толстой кишки (NSABP B-34) стало крупнейшим РКИ с применением клодроната в адъювантном лечении, в него удалось рандомизировать 3323 женщины в группы приема перорального клодроната (1600 мг ежедневно в течение 3-х лет) в противовес плацебо. Результаты, опубликованные в 2012 году после контрольного наблюдения с медианой 90,7 месяца, засвидетельствовали отсутствие разности показателей выживаемости без прогрессирования (КР 0,91, p = 0,27) или ОВ (КР 0,84, p = 0,13) [86]. Однако в предварительно запланированном подгрупповом анализе данных женщин в возрасте 50 лет и старше в группе применения клодроната было засвидетельствовано, что интервал времени до появления скелетных метастазов был значительно короче (КР 0,62, p = 0,027), как и интервал времени до появления нескелетных метастазов (КР 0,63, p = 0,014), однако это не относилось к ОВ (КР 0,80, p = 0,094). Исследователи предположили, что применение клодроната в адъювантном лечении может оказывать противоопухолевый эффект у женщин в менопаузе с низким уровнем эстрогенов в костной микросреде [86]. В немецком межгрупповом исследовании GAIN 3023 пациенток с раком молочной железы и вовлечением лимфатических узлов, получавших адъювантную химиотерапию с высокой интенсивностью дозы, рандомизировали в соотношении 2:1 в группы перорального приема ибандроната в дозе 50 мг ежедневно в течение двух лет или наблюдения [87]. Не наблюдалось существенной разности в ВБП (КР 0,945, p = 0,589) или ОВ (КР 1,040, p = 0,803) между обеими группами лечения. Однако наблюдалась тенденция к улучшению показателей ВБП у женщин в менопаузе старше 60 лет (КР = 0,75, 95% ДИ 0,49–1,14) или у женщин до 40 лет (КР = 0,70, 95% ДИ 0,44–1,13), отдельные из которых получали агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона с целью подавления функции яичников, что снижало уровень эстрогенов в костной микросреде [87].

5.2.2. Золендроновая кислота

Исследование Австрийской группы исследования рака молочной железы и колоректального рака ABCSG-12 было первым РКИ, в котором изучалось влияние адъювантного лечения золендроновой кислотой у пациенток с ранним раком прямой кишки. 1803 женщины до менопаузы с ранним раком молочной железы и положительным статусом ЭР, получавшие либо только тамоксифен, либо анастрозол в комбинации с агонистом РГЛГ гозерелина для подавления функции яичников, были рандомизированы в группы лечения золендроновой кислотой внутривенно в течение 3-х лет в дозе 4 мг каждые 6 месяцев или группу контрольного наблюдения [88]. Гнант и соавторы (Gnant et al.) продемонстрировали, что через 76 месяцев контрольного наблюдения у пациенток, получавших золендроновую кислоту, наблюдалось существенное улучшение ВБП (КР 0,73, p = 0,021) и ОВ (КР 0,59; p = 0,042) по сравнению только с гормональной терапией [89, 90]. В запланированном подгрупповом анализе было засвидетельствовано положительное влияние золендроновой кислоты на выживаемость женщин старше 40 лет на момент поступления (n = 1390), при этом не наблюдалось пользы от лечения у женщин до 40 лет (n = 413) [89, 90]. Гнант (Gnant) предположил, что у очень молодых женщин угнетение функции яичников может быть неполным, что приводит к более высокой концентрации эстрогена в микросреде костей, чем можно объяснить неэффективность золендроновой кислоты в данной группе [90, 91]. В трех сравнительных исследованиях синергизма Зомети и Фемари в адъювантном лечении (Z-FAST, ZO-FAST и E-ZO-FAST), проведенных в Северной Америке, Великобритании, Европе и в различных странах мира, изучался эффект немедленного в противовес отсроченному приему золендроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 6 месяцев в течение 5 лет у женщин в менопаузе с ранним раком молочной железы, получавших ингибитор ароматазы. В меньших исследованиях Z-FAST (n = 602) и E-ZO-FAST (n = 527) был достигнут первичный конечный результат увеличения минеральной плотности костей, однако не было продемонстрировано существенной разности в ВБП при немедленном начале приема золендроновой кислоты [92, 93]. Однако в более крупном исследовании ZO-FAST (n = 1065) было засвидетельствовано значительное снижение частоты развития событий ВБП (КР 0,66, p = 0,0375) при немедленном начале приема золендроновой кислоты, а также меньше местных и отдаленных рецидивов по сравнению с группой отсроченного приема золендроновой кислоты, которую начинали применять после выявления перелома или уменьшения минеральной плотности костей [94]. Исследование влияния адъювантного приема золендроновой кислоты на уменьшение частоты рецидивирования (AZURE) под руководством Коулмана (Coleman et al.) [95] стало крупнейшим РКИ, в котором золендроновая кислота использовалась в адъювантном лечении. 3360 пациенток с ранним раком молочной железы были рандомизированы в группы стандартного адъювантного системного лечения или его сочетания с золендроновой кислотой в дозе 4 мг каждые 3–4 недели до 6 доз, в дальнейшем каждые 3–6 месяцев до 5 лет. Добавление золендроновой кислоты не оказывало существенного влияния на ВБП (КР 0,98; p = 0,79) или ОВ (КР 0,85; p = 0,07) в общей популяции [95]. Однако в предварительно запланированном подгрупповом анализе было продемонстрировано, что у женщин с длительностью менопаузы не менее 5 лет (n = 1041) золендроновая кислота существенно увеличивала ВБП (КР 0,75; p = 0,02) и ОВ (КР 0,74; p = 0,04) [95]. Несмотря на то, что результаты исследований AZURE и NSABP-B34 с адъювантным применением бисфосфонатов были отрицательными в общей популяции, в ряде исследований наблюдалась польза подобного лечения в подгруппах пациенток в менопаузе или при подавлении функции яичников. Это привело к формулировке гипотезы, что наибольшей противоопухолевой пользы от адъювантного применения бисфосфонатов можно ожидать в микросреде с низкой концентрацией эстрогенов. Состояния с низкой концентрацией эстрогенов могут посредством неизвестных нам механизмов обусловливать изменения в костной микросреде, при этом "почва" становится менее плодородной для "посева" метастазов [70, 90].

5.2.3. Метаанализы

В Кохрейновском метаанализе за 2012 год на материале 9 РКИ не было продемонстрировано выраженной эффективности адъювантного применения бисфосфонатов относительно предотвращения скелетных метастазов (КР 0,94; p = 0,36) или рецидива болезни в целом (КР 0,97; p = 0,75) или ОВ (КР 0,84; p = 0,11) в популяции пациенток с ранним раком молочной железы [25]. В двух недавних метаанализах РКИ с адъювантным применением золендроновой кислоты были получены противоречивые результаты. Ян (Yan et al.) [96] выполнил метаанализ результатов 5 исследований (n = 7354) и засвидетельствовал отсутствие существенного улучшения ОВ, ВБП или выживаемости без появления скелетных метастазов при адъювантном применении золендроновой кислоты по сравнению с контрольной группой. Однако в группе пациенток в менопаузе добавление золендроновой кислоты существенно улучшало ВБП (КР 0,763, p <0,001), частоту развития местно-регионарного рецидива (КР 0,508; p = 0,001) и отдаленных метастазов (КР 0,744; p = 0,003), однако не наблюдалось существенного улучшения показателей ОВ (КР 0,811; p = 0,286) [96]. Валакис (Valachis et al.) [97] выполнил метаанализ данных 15 исследований (n = 9197) и засвидетельствовал выраженное улучшение ОВ (КР 0,81; p = 0,007), однако разности показателей ВБП (КР 0,86; p = 0,15) или частоты развития скелетных метастазов засвидетельствовать не удалось (КР 0,94; p = 0,74) [97]. Отличия в критериях включения пациентов могли стать причиной разности результатов двух метаанализов. Следует отметить, что выраженная гетерогенность исследований (I2 = 67,3% для ВБП в исследовании Яна (Yan et al.), I2 = 55% для ВБП в исследовании Валакиса (Valachis et al.) [96, 97] была проблемой обоих метаанализов, и в этой связи сложно делать четкие выводы. Несмотря на вышеперечисленное, метаанализы засвидетельствовали, что адъювантное применение золендроновой кислоты хорошо переносится пациентами с частотой развития ОНЧ на уровне 0,52% [97], что меньше по сравнению с метастазированием [35]. В целом, метаанализы, проведенные на основе опубликованных исследований, не дали четкого ответа на вопрос, а имеющиеся доказательства не свидетельствуют в пользу рутинного применения бисфосфонатов в адъювантном лечении у неотобранных пациенток с ранним раком молочной железы.

5.3. Будущие направления

5.3.1. Метаанализ данных отдельных пациентов

Пока мы ожидаем результатов других исследований с адъювантным использованием бисфосфонатов, таких как исследование Юго-западной онкологической группы 0307 (SWOG-0307), немецкого исследования с одновременным применением комбинации гемцитабин-доцетаксел в адъювантном лечении и исследования продленного применения бисфосфонатов и наблюдения (SUCCESS), необходимо провести метаанализ данных отдельных пациентов для получения окончательного ответа на вопрос о целесообразности адъювантного применения бисфосфонатов при раннем раке молочной железы. Это необходимо для минимизации предубеждения публикаций и влияния гетерогенности исследований, вошедших в анализ, что было проблемой в метаанализах, выполненных на опубликованном материале исследований. Особое внимание следует сосредоточить на подгруппе женщин с низкой концентрацией эстрогенов в костной микросреде в результате наступления естественной менопаузы или медикаментозного подавления функции яичников.

5.3.2. Денозумаб

Денозумаб является препаратом, показавшим способность улучшать минеральную плотность костей, лечение с его использованием оказалось безопасным и его хорошо переносили пациентки с неметастатическим раком молочной железы по сравнению с плацебо [98]. Влияние адъювантного применения денозумаба на частоту рецидивирования и выживаемость изучается в ряде исследований, включая большое РКИ — исследование денозумаба в адъювантном лечении женщин с ранним раком молочной железы из группы высокого риска, получавших неоадъювантное или адъювантное лечение (D-CARE), результаты которого ожидаются после 2016 года [62].

5.3.3. Биомаркеры

Имеются данные, что геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал относительно корреляции с прогрессированием заболевания, а также предикативный потенциал относительно определенной эффективности лечения [99]. В будущем данные технологии могут позволить клиницистам подобрать пациентов для агрессивного лечения костными таргетными препаратами и, соответственно, избежать ненужного лечения. Затраты на онкологическое лечение растут во всем мире, зато индивидуализированная медицина в эпоху молекулярных исследований может стать финансово эффективной и позволить уменьшить затраты на лечение [100].

Ключевые факты для клинической практики:

• Имеющиеся доказательства не свидетельствуют в поддержку рутинного применения бисфосфонатов в адъювантном лечении у неотобранных женщин с ранним раком молочной железы;
• Частота развития ОНЧ при адъювантном лечении невелика и составляет примерно 0,52%;
• Адъювантное применение бисфосфонатов может улучшать выживаемость пациенток с низким уровнем эстрогенов в костной микросреде в результате наступления естественной менопаузы или медикаментозного угнетения функции яичников;
• Метаанализ данных отдельных пациенток необходим для получения четкого ответа на этот вопрос.

6. Выводы

Скелетные метастазы рака молочной железы являются частым осложнением заболевания, их наличие ассоциируется с неизлечимой болезнью, серьезными осложнениями, высокой смертностью и ухудшением качества жизни. Лечение костных метастазов имеет паллиативный характер и направлено на снижение частоты развития СС, что позволяет сохранить подвижность и улучшить качество жизни. Улучшение понимания патофизиологии скелетных метастазов привело к разработке и клиническому применению безопасных и эффективных таргетных препаратов, таких как бисфосфонаты или денозумаб. Сочетание костных таргетных препаратов с другим местным или системным противоопухолевым лечением, а также симптоматическим лечением играет важную роль в оптимальном лечении костных метастазов. По мере разработки все большего количества потенциально более эффективных костных таргетных препаратов прогностические и предикативные биомаркеры будут использованы для индивидуализации лечения костных метастазов рака молочной железы. Несмотря на отсутствие доказательств целесообразности применения бисфосфонатов для профилактики развития скелетных метастазов при распространенном раке молочной железы без вовлечения скелета, их применение в адъювантном лечении стало предметом активного обсуждения в течение последних лет. По мере того, как доклинические и теоретические данные засвидетельствовали потенциальное лечебное влияние бисфосфонатов на опухолевые клетки и костную микросреду, был завершен ряд больших РКИ с применением бисфосфонатов в адъювантном лечении раннего рака молочной железы. Несмотря на то, что при применении бисфосфонатов не удалось убедительно доказать улучшение выживаемости у неотобранных пациенток с раком молочной железы, все-таки наблюдалась польза при приеме данных препаратов по критериям уменьшения частоты развития метастазов в костях и/или улучшения выживаемости в подгруппе пациенток с низким уровнем эстрогенов в костной микросреде в результате наступления естественной менопаузы или медикаментозного подавления функции яичников. Пока мы ожидаем результатов ряда РКИ, метаанализ данных отдельных пациенток может быть наиболее полезным инструментом для ответа на вопрос о лечении и профилактике развития скелетных метастазов у больных ранним раком молочной железы.

ЛИТЕРАТУРА