В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Противорвотные препараты: обновленные клинические практические рекомендации Американского общества клинической онкологии (ASCO)

Сокращенное изложение

Ethan Basch, Ann Alexis Prestrud, Paul J. Hesketh et al.
American Society of Clinical Oncology, 2011

Введение

Первые рекомендации Американского общества клинической онкологии (ASCO; American Society of Clinical Oncology) по использованию антиэметиков были опубликованы в 1999 году. Первая обновленная версия этих рекомендаций была опубликована в 2006 году. В этой статье представлена вторая обновленная версия рекомендаций, в которую включена новая клиническая информация.

В этом руководстве представлены рекомендации для клиницистов по профилактике рвоты и тошноты у пациентов, которые получают противораковую химиотерапию (индуцированная химиотерапией тошнота и рвота [ИХТР]) и/или лучевую терапию (индуцированная облучением тошнота и рвота [ИОТР]); рекомендации основываются на доказательствах, полученных в клинических исследованиях.

Был выполнен систематический обзор литературы и выявлена существенная новая информация, касающаяся разнообразных клинических вопросов. Поэтому рекомендации были обновлены полностью, а также выполнена ревизия всех клинических вопросов.

Таблица 1. Резюме рекомендаций

Клиническая ситуация Рекомендации 2006 года Рекомендации 2011 года
Индуцированная химиотерапией тошнота и рвота
Высокоэметогенные препараты Перед химио­терапией рекомендуют применять комбинацию из трех препаратов, а именно антагониста серо­тониновых 5-HT3-рецепторов, декса­метазона и апрепитанта. У всех пациентов, получающих цисплатин и все другие высоко­эметогенные препараты, рекомендуют применять комбинацию из двух препаратов, а именно декса­метазона и апрепитанта. Комитет по подготовке обнов­ленных рекомен­даций больше не советует применять комбинацию из антагониста серо­тониновых 5-HT3-рецепторов и дексаметазона на 2-й и 3-й день. У пациентов, получающих высоко­эмето­генную химио­терапию, рекомен­дуется применять комби­нацию из трех препаратов, а именно антаго­ниста NK1-рецепторов (дни 1–3 для апрепи­танта; день 1 только для фоза­препитанта), антаго­ниста серо­тониновых 5-HT3-рецепторов (только день 1) и дексаметазона (дни 1–3 или 1–4). Эта рекомен­дация осталась без изменения с момента опубли­кования рекомен­даций 2006 года, но ее пере­фразировали с целью уточнения. Комитет по подготовке обнов­ленных рекомен­даций также рекомен­довал пере­классифицировать схему АС как высоко­эмето­генную.
Умеренно эметогенные препараты У пациентов, получающих схему АС, рекомен­дуют применять комбинацию из трех препаратов, а именно анта­гониста серо­тониновых 5-HT3-рецепторов, декса­метазона и апрепитанта. У пациентов, получающих химио­терапию с умеренным эмето­генным потенциалом (но не схему АС), мы рекомендуем применять комбинацию из двух препаратов, а именно антагониста серо­тониновых 5-HT3-рецепторов и декса­метазона. У пациентов, получающих схему АС, рекомендуют монотерапию апрепитантом во 2-й и 3-й день. Для всех других видов химио­терапии с умеренным эмето­генным потенциалом для профи­лактики рвоты во 2-й и 3-й день рекомен­дуют моно­терапию декса­метазоном или анта­гонистом серо­тониновых 5-HT3-рецепторов. У пациентов, получающих умеренно эмето­генную химио­терапию, рекомендуют применять комби­нацию из двух пре­паратов, а именно палоно­сетрона (только 1-й день) и декса­метазона (дни 1–3). Если палоно­сетрон не доступен, клиницисты могут заменить этот препарат антаго­нистом серотониновых 5-HT3-рецепторов первой генерации, пред­почтительно грани­сетроном или ондан­сетроном. Имеются ограниченные доказа­тельства, под­держивающие добавление апрепитанта к этой комбинации. Если клиницист решает добавить апрепитант у пациентов, получающих умеренно эмето­генную химио­терапию, можно выбрать любой из имеющихся в наличии антаго­нистов серо­тониновых 5-HT3-рецепторов.
Препараты с низким эметогенным потенциалом Предлагается применять декса­метазон в дозе 8 мг. Не рекомендуется рутинное применение противо­рвотных препаратов для профи­лактики отсроченной рвоты. Предлагается применять единственную дозу декса­метазона 8 мг перед химио­терапией. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомен­дациями 2006 года.
Препараты с минимальным эметогенным потенциалом Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомен­дациями. Не рекомен­дуется рутинное назначение противо­рвотных препаратов до или после химио­терапии. Не рекомендуется рутинное назначение противо­рвотных препаратов до или после химио­терапии. Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомен­дациями.
Комбинированная химиотерапия Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомен­дациями. Пациентам должны быть назначены противо­рвотные препараты, соответствующие химиотерапевтическому препарату с наи­высшим эмето­генным потен­циалом. Пациентам должны быть назначены противорвотные препараты, соответствующие компоненту химио­терапев­тической схемы, имеющему наивысший эметогенный потенциал. Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомен­дациями. Комби­нации с АС в настоящее время классифи­цируются как высоко­эметогенные.
Вспомогательные препараты Лоразепам и дифенгидрамин являются полезным дополнением к противо­рвотным препаратам, но их не рекомен­дуют назначать в виде моно­терапии. Лоразепам и дифенгидрамин являются полезным допол­нением к противо­рвотным препаратам, но их не рекомен­дуют назначать в виде моно­терапии. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года.
Комплементарные виды терапии Новый вопрос, рассматриваемый в обновленных рекомен­дациях 2011 года. В настоящее время отсутству­ют опубликованные ран­домизированные контро­лиро­ванные исследо­вания, которые бы соот­ветствовали кри­териям вклю­чения, чтобы поддержать рекомен­дацию таких видов терапии.
Педиатрические пациенты У детей, получающих химио­терапию с высоким или умеренным эмето­генным потен­циалом, перед химио­терапией рекомендуют применять комбинацию антаго­нист серо­тониновых 5-HT3-рецепторов плюс кортико­стероид. Поскольку фармако­кинетические параметры у детей варьируют, для профи­лактики рвоты иногда необхо­димо применять более высокие дозы анта­гонистов серо­тониновых 5-HT3-рецепторов (из расчета на массу), чем дозы, приме­няемые у взрослых. У детей, получающих химио­терапию с высоким или умеренным эмето­генным потен­циалом, перед химио­терапией рекомен­дуют применять комбинацию анта­гонист серо­тониновых 5-HT3-рецепторов плюс кортикостероид. Поскольку фармако­кинетические параметры у детей варьируют, для профи­лактики рвоты иногда необходимо применять более высокие дозы антаго­нистов серо­тониновых 5-HT3-рецепторов (из расчета на массу), чем дозы, применяемые у взрослых. Отсутст­вуют изменения по сравнению с рекомен­дациями 2006 года.
Высокодозовая химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток или костного мозга Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомен­дациями. Предла­гается использовать антагонист серо­тониновых 5-HT3-рецепторов с декса­метазоном. Можно рас­сматривать воз­можность добав­ления апрепитанта, хотя отсутст­вуют доказа­тельства в поддержку его исполь­зования именно в таких пациентов. Предлагается исполь­зовать анта­гонист серо­тониновых 5-HT3-рецепторов с декса­метазоном. Можно рассматривать возможность добав­ления апрепи­танта, хотя дока­зательства в поддержку его исполь­зования ограничены.
Многодневная химиотерапия Отсутствуют изменения по сравнению с оригинальными рекомендациями. Предлагается назначать противорвотные препараты, соответствующие классу риска химиотерапии, в каждый день проведения химиотерапии, а также на протяжении 2 дней после ее завершения. Предлагается назначать противо­рвотные препараты, соот­ветствующие эмето­генному потенциалу химио­терапии, в каждый день прове­дения химио­терапии, а также на протяжении 2 дней после ее завершения. Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомен­дациями. Комитет по подготовке обнов­ленных рекомен­даций предлагает, основываясь на ограни­ченных данных, применять у пациентов, получающих 5-дневные схемы цисплатина, антагонист серо­тониновых 5-HT3-рецепторов в комбинации с дексаметазоном и апрепитантом.
Тошнота и рвота, возникающие несмотря на оптимальную профилактику Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­наль­ными рекомен­дациями. Комитет по под­готовке обнов­ленных рекомен­даций предлагает, чтобы клиницисты провели внимательную повторную оценку риска возникно­вения рвоты, статуса заболе­вания, сопутствующих заболеваний и медика­ментов; убедитесь, что назначена наилучшая схема противо­рвотных препа­ратов, соответ­ствующая эмето­генному риску; рас­смотрите воз­можность добавления лоразепама или аль­празолама к схеме лечения; и рас­смотрите возможность замены антагониста серотониновых 5-HT3-рецепторов внутри­венным метокло­прамидом в высокой дозе либо добав­ления к схеме лечения анта­гониста допамина. Клиницисты должны повторно оценить риска возникновения рвоты, статус заболевания, сопутствующие заболевания и медикаменты; убедиться, что назначена наилучшая схема противорвотных препа­ратов, соот­ветствующая эмето­генному риску; рассмотреть возможность добавления лоразепама или альпразолама к схеме лечения; и рассмотреть воз­можность добавления оланзапина к схеме либо замены анта­гониста серо­тониновых 5-HT3-рецепторов внутри­венным метокло­прамидом в высокой дозе либо добавления к схеме лечения анта­гониста допамина.
Ожидаемая тошнота и рвота Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомен­дациями. Используйте наиболее активные схемы противорвотных препаратов, соответствующие назначенной химио­терапии, чтобы предупредить возникновение острой или отсроченной рвоты. Такие схемы лучше использовать при начальной химио­терапии, вместо того, чтобы оценивать ответ пациента (воз­никно­вение рвоты) при использовании менее эффек­тивного лечения. Если у пациента возникает ожидаемая рвота, эффек­тивна бихевио­ральная терапия с система­тической десенситизацией. Используйте наиболее активные схемы противо­рвотных препаратов, соот­ветствующие назна­ченной химио­терапии, чтобы предупре­дить возникно­вение острой или отсрочен­ной рвоты. Такие схемы лучше исполь­зовать при начальной химио­терапии, вместо того, чтобы оценивать ответ пациента (возникновение рвоты) при исполь­зовании менее эффек­тивного лечения. Если у пациента возникает ожидаемая рвота, эффективна бихевио­ральная терапия с система­тической де­сенситизацией. Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­нальными рекомендациями.
Индуцированная облучением тошнота и рвота
Высокий риск Отсутствуют изменения по сравнению с ориги­наль­ными рекомен­дациями. Комитет по подготовке обновленных рекомен­даций предлагает, чтобы назначался антагонист серо­тониновых 5-HT3-рецепторов с кортико­стероидом либо без него перед каждой фракцией облучения и, по крайней мере, еще на протя­жении 24 часов после завершения лучевой терапии. На основании экстра­полирования из непрямых доказа­тельств Комитет по подготовке обнов­ленных рекомен­даций предлагает, чтобы всем пациентам назначался анта­гонист серо­тониновых 5-HT3-рецеп­торов перед каждой фракцией облучения и, по крайней мере, еще на протяжении 24 часов после завер­шения лучевой терапии. Пациенты также должны получить 5-дневный курс декса­метазона в период выпол­нения фракций 1–5.
Умеренный риск Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает применять антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов перед каждой фракцией. Комитет по под­готовке обнов­ленных рекомен­даций предлагает, чтобы пациенты получали анта­гонист серо­тониновых 5-HT3-рецеп­торов перед каждой фракцией на протя­жении всего курса лучевой терапии. Пациентам также может быть назначен короткий курс декса­метазона в период выпол­нения фракций 1–5.
Низкий риск Отсутствуют изменения по сравнению с оригинальными рекомендациями. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает применять антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов перед каждой фракцией. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает использовать один лишь антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов либо в виде профилактики, либо как спасительный медикамент. У пациентов, которые испытали ИОТР при использовании стратегии лишь спасительного лечения, профилактическое лечение должно быть назначено и продолжаться до завершения всего курса лучевой терапии.
Минимальный риск Отсутствуют изменения по сравнению с оригинальными рекомендациями. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает, чтобы лечение назначалось лишь при необходимости. Советуют применять антагонисты допамина или серотониновых рецепторов. Противорвотные препараты должны назначаться профилактически лишь в каждый последний день проведения лучевой терапии. Пациенты должны получать спасительную терапию посредством применения либо антагониста допаминовых рецепторов, либо антагониста серотониновых 5-HT3-рецепторов. Профилактическое применение противорвотных препаратов должно продолжаться на протяжении всего периода лучевой терапии, если у пациента возникает индуцированная облучением тошнота и рвота при использовании стратегии спасительной терапии.
Комбинированная химиотерапия и лучевая терапия Пациенты должны профилактически получать противорвотные препараты в соответствии с эметогенностью химиотерапии, за исключение тех случаев, когда эметогенный риск запланированной лучевой терапии выше. Отсутствуют изменения по сравнению с оригинальными рекомендациями. Пациенты должны профилактически получать противорвотные препараты в соответствии с эметогенностью химиотерапии, за исключение тех случаев, когда эметогенный риск запланированной лучевой терапии выше. Отсутствуют изменения по сравнению с оригинальными рекомендациями.
Сокращения: 5-HT3 — 5-гидрокситриптамин-3; схема AC –антрациклин и циклофосфамид; NK1 — нейрокинин 1.

Индуцированная химиотерапией тошнота и рвота

Противоопухолевые препараты с высоким и умеренным эметогенным потенциалом могут индуцировать после химиотерапии как острую (≤24 часов), так и отсроченную (>24 часов) тошноту и рвоту. Там, где это уместно, в рекомендации включена профилактика обоих типов тошноты и рвоты.

Таблица 2. Эметогенный потенциал внутривенных противоопухолевых препаратов

Риск возникновения рвоты Препарат
Высокий (>90%) Кармустин
Цисплатин
Циклофосфамид ≥1500 мг/м2
Дакарбазин
Дактиномицин
Мехлоретамин
Стрептозотоцин
Умеренный (30–90%) Азацитидин
Алемтузумаб
Бендамустин
Карбоплатин
Клофарабин
Циклофосфамид <1500 мг/м2
Цитарабин >1000 мг/м2
Даунорубицин*
Доксорубицин*
Эпирубицин*
Идарубицин*
Ифосфамид
Иринотекан
Оксалиплатин
Низкий (10–30%) 5-фторурацил
Бортезомиб
Кабазитаксел
Цатумаксумаб
Цитарабин ≤1000 мг/м2
Доцетаксел
Доксорубицин гидрохлорид липосомальная инъекция
Этопозид
Гемцитабин
Иксабепилон
Метотрексат
Митомицин
Митоксантрон
Паклитаксел
Панитумумаб
Пеметрексед
Темзиролимус
Топотекан
Трастузумаб
Минимальный (<10%) 2-Хлородеоксиаденозин
Бевацизумаб
Блеомицин
Бузульфан
Цетуксимаб
Флударабин
Пралатрексат
Ритуксимаб
Винбластин
Винкристин
Винорелбин

Примечание. Этот список не включает все имеющиеся в наличии препараты. *Эти антрациклины, когда их используют в комбинации с циклофосфамидом, в настоящее время отнесены в группу высокоэметогенных препаратов.

Таблица 3. Дозирование противорвотных препаратов
в зависимости от категории риска химиотерапии

Категория риска Дозирование в день
проведения химиотерапии
Дозирование
в последующие дни
Высокий эметогенный риск*
  Антагонист NK1-рецепторов
    Апрепитант 125 мг орально 80 мг орально; 2-й и 3-й день
Фозапрепитант 150 мг в/в
Антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов
Гранисетрон 2 мг орально; 1 мг или 0,01 мг/кг в/в
Ондансетрон 8 мг орально 2 раза в день; 8 мг или 0,15 мг/кг в/в
Палоносетрон 0,50 мг орально; 0,25 мг в/в
Доласетрон 100 мг орально (ЛИШЬ ОРАЛЬНАЯ ФОРМА)
Трописетрон 5 мг орально; 5 мг в/в
Рамосетрон 0,3 мг в/в
Кортикостероид
Дексаметазон 12 мг орально или в/в 8 мг орально или в/в; дни 2–3 или дни 2–4
Умеренный эметогенный риск
  Антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов
    Палоносетрон   0,50 мг орально; 0,25 мг в/в
  Кортикостероид
    Дексаметазон 8 мг орально или в/в 8 мг; 2-й и 3-й день
Низкий эметогенный риск
  Кортикостероид
    Дексаметазон 8 мг орально или в/в

ПРИМЕЧАНИЕ. У пациентов, которые получают многодневную химиотерапию, клиницисты должны сначала определить эметогенный риск препаратов, включенных в схему лечения. Пациенты должны получать противорвотный препарат, соответствующий наивысшему эметогенному риску, ежедневно на протяжении химиотерапии и на протяжении 2 дней после ее завершения. Пациенты также могут использовать трансдермальный пластырь с гранисетроном, который обеспечивает доставку препарата на протяжении многих дней, вместо того, чтобы ежедневно принимать антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов. Сокращения: 5-HT3 — 5-гидрокситриптамин-3; в/в — внутривенно; NK1 — нейрокинин 1. *Включает комбинацию антрациклина и циклофосфамида. Доза дексаметазона представлена для пациентов, которые получают рекомендованную схему из трех противорвотных препаратов при проведении высокоэметогенной химиотерапии. Если пациенты не получают апрепитант, доза дексаметазона должна быть скорректирована до 20 мг в 1-й день и 16 мг в дни 2–4. Клиницисты, которые приняли решение использовать антагонист NK1-рецепторов, должны применять дозирование, определенное для высокоэметогенной химиотерапии. Важно отметить, что кортикостероид назначают только в первый день; доза дексаметазона составляет 12 мг.

Клинический вопрос 1

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевыми препаратами с высоким эметогенным потенциалом?

Рекомендация 1. У пациентов, которые получают высокоэметогенную химиотерапию, рекомендуют использовать комбинацию из трех препаратов, а именно антагонист NK1-рецепторов (1–3 дни для апрепитанта; первый день только для фозапрепитанта), антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов (только первый день) и дексаметазон (1–3 дни или 1–4 дни). Эта рекомендация осталась без изменений с момента опубликования обновленных рекомендаций 2006 года. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций также предложил переклассифицировать схему антрациклин плюс циклофосфамид и отнести ее к категории высокоэметогенных.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 1. Были идентифицированы пять новых исследований. Исследование Hoshi и соавт., представленное на конференции MASCC 2007 года, обеспечило дополнительные данные в поддержку рекомендации 2006 года, касающейся включения апрепитанта в лечение пациентов, получающих химиотерапию с высоким эметогенным потенциалом. В исследовании Yeo и соавт. показатели как общего контроля, так и полной защиты от тошноты и рвоты были минимально выше среди пациентов, получавших комбинацию ондансетрон плюс дексаметазон по сравнению с теми, которые получали также апрепитант. Несоответствие данных, полученных в исследовании Yeo и соавт., с данными, свидетельствующими в поддержку использования апрепитанта, вероятно связано с небольшим размером выборки.

В исследовании эквивалентности, в которое включили более чем 2200 пациентов, сравнили фозапрепитант, внутривенную форму апрепитанта, и оральный апрепитант. Полученные результаты продемонстрировали эквивалентность между двумя препаратами относительно показателя полного ответа на лечение, а также контроля как рвоты, так и тошноты. Доза фозапрепитанта вводится внутривенно лишь один раз перед химиотерапией, и Комитет по подготовке рекомендаций поддерживает применение этого препарата как приемлемого антагониста NK1-рецепторов.

В пилотном исследовании Herrington и соавт. сравнили применение одной оральной дозы (125 мг) апрепитанта со стандартными тремя днями применения орального апрепитанта. На протяжении всего периода исследования не было выявлено различий в показателях полного ответа на лечение, а также в числе эпизодов рвоты. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы подтвердить эквивалентность двух схем применения орального апрепитанта.

В пилотном исследовании, которое было представлено на конференции MASCC 2010 года, сравнили оланзапин с апрепитантом, при этом оба препарата применялись в комбинации с палоносетроном и дексаметазоном. У пациентов, которые рандомизированно были распределены в группу оланзапина, выявили показатели полного ответа на лечение, которые не отличались от показателей у пациентов, получавших апрепитант. В ветви оланзапина был выявлен лучший показатель контроля тошноты на протяжении всего периода исследования (Р<0,01). Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить роль оланзапина в такой клинической ситуации.

Было решено переклассифицировать комбинацию антрациклина и циклофосфамида, учитывая высокий эметогенный потенциал этих препаратов, когда они используются вместе. Данные, полученные в плацебо-контролированных исследованиях, указывают на то, что эта комбинация вызывает рвоту у 85% пациентов, которые не получили профилактически противорвотные препараты. Этот показатель приближается к пороговому значению 90%, которое первоначально было определено для характеристики высокоэметогенных препаратов в статье, опубликованной в 1997 году Hesketh и соавт. В последних рекомендациях MASCC предлагается лечить пациентов, получающих эту схему химиотерапии, теми же противорвотными препаратами, которые используются при применении химиотерапевтических схем с высоким эметогенным потенциалом. В рекомендациях ASCO 2011 года мы поддерживаем эту точку зрения.

Клинический вопрос 2

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевыми препаратами с умеренным эметогенным потенциалом?

Рекомендация 2. У пациентов, получающих схемы химиотерапии с умеренным эметогенным потенциалом, рекомендуют применять комбинацию из двух препаратов, а именно палоносетрон (только первый день) и дексаметазон (1–3 дни). Если палоносетрон не доступен, клиницисты могут заменить этот препарат антагонистом серотониновых 5-HT3-рецепторов первой генерации, предпочтительно гранисетроном или ондансетроном.

Имеются лишь ограниченные доказательства, которые поддерживают добавление апрепитанта к этой комбинации. Если клиницист принимает решение добавить апрепитант у пациентов, получающих химиотерапию с умеренным эметогенным потенциалом, он может использовать в этой схеме любой из доступных антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 2а: эквивалентность антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов. Комитет по подготовке рекомендаций оценил терапевтическую эквивалентность антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов (ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, трописетрон и палоносетрон). Особый интерес представлял собой палоносетрон, антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов второй генерации, имеющий более длительный период полужизни.

В Кохрейновской базе данных был идентифицирован обзор антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов, применявшихся для профилактики индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты. В большинстве исследований (16 исследований; 7808 пациентов) сравнивали ондансетрон и гранисетрон. Мы идентифицировали лишь небольшое количество исследований, в которых оценивали доласетрон и трописетрон, и лишь одно исследование с палоносетроном. Находки, полученные в Кохрейновском систематическом обзоре, указывают на эквивалентность между ондансетроном и гранисетроном. Этот вывод также поддерживается данными мета-анализа девяти исследований, выполненного авторами обзора. Результаты указывают на подобную эффективность препаратов относительно контроля тошноты и рвоты на протяжении острой и отсроченной фаз лечения, а также относительно комбинированной конечной точки тошноты и рвоты. Профили побочных эффектов этих двух антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов первой генерации в целом были подобными.

В другом мета-анализе (Jordan et al.) оценивались лишь антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов первой генерации. Этот анализ подтвердил эквивалентность гранисетрона и ондансетрона (проанализированы данные из 27 опубликованных исследований). Дополнительное исследование, опубликованное Jordan et al., указывает на то, что гранисетрон имеет преимущества перед трописетроном.

В трех исследованиях сравнивали палоносетрон с ондансетроном и гранисетроном. Находки, полученные в двух больших исследованиях, позволяют предположить, что палоносетрон обеспечивает лучшую защиту как против тошноты, так и рвоты, особенно на протяжении периода от 24 до 120 часов после химиотерапии. Показатели полного ответа на лечение составили 48% и 57% (в обоих случаях применялась доза палоносетрона 0,75 мг) по сравнению с 39% и 45% (соответственно исследования Aapro и соавт. и Saito и соавт.). Однако находки, полученные в третьем исследовании, продемонстрировали несущественное различие в показателе полного ответа на лечение на протяжении первых 24 часов после химиотерапии. При сравнении палоносетрона с гранисетроном на протяжении отсроченной фазы были получены показатели полного ответа на лечение соответственно 83% и 72% (Р < 0,07). В этом исследовании неинфериорности в каждую ветвь включили 104 пациента и оно не было спланировано для оценки различий между группами.

Эти исследования проводились в популяции пациентов с комбинированным эметогенным риском, а не в популяции пациентов с умеренным эметогенным риском (у которых схема антрациклин-циклофосфамид не использовалась), и в них сравнивали палоносетрон с антагонистом серотониновых 5-HT3-рецепторов первой генерации. В схему лечения также включали дексаметазон. Преимущество палоносетрона является экстраполяцией данных из исследования Saito и соавт.; когда антагонист NK1-рецепторов не применялся при лечении пациентов, получавших цисплатин либо схему антрациклин-циклофосфамид, комбинация палоносетрон и дексаметазон имела преимущества перед комбинацией гранисетрон и дексаметазон. Путем умозаключений можно предположить, что при умеренно эметогенной химиотерапии (не используется комбинация антрациклин-циклофосфамид) комбинация палоносетрон и дексаметазон вероятно также будет иметь преимущества перед комбинацией антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов первой генерации и дексаметазон.

В исследовании, опубликованном в Japanese Journal of Oncology, сравнили рамосетрон и гранисетрон (каждый препарат комбинировался с дексаметазоном) у пациентов, получавших либо умеренно, либо высокоэметогенную химиотерапию. Полученные находки указывают на подобные показатели полного ответа на лечение на протяжении первых 24 часов после химиотерапии, что отвечало заранее определенной границе неинфериорности 15%. Важно отметить, что данные об эффективности рамосетрона на протяжении 7 дней после химиотерапии еще не опубликованы.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 2б: антагонист NK1‑рецепторов при химиотерапии с умеренным эметогенным потенциалом. В одном исследовании оценивались преимущества добавления апрептанта к схемам противорвотного лечения у пациентов, получающих химиотерапия с умеренным эметогенным потенциалом. Был завершен анализ в подгруппах в соответствии с типом получаемой химиотерапии: схема с антрациклином и циклофосфамидом либо схемы без этих препаратов. Было отмечено улучшение защиты от ИХТР при использовании апрепитанта.

Преимуществом использования апрепитанта при химиотерапии с умеренным эметогенным потенциалом является более короткая продолжительность необходимого периода применения дексаметазона. Пациенты получают лишь одну дозу дексаметазона в первый день по сравнению с тремя днями применения дексаметазона, когда апрепитант не используется.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 2с: доза дексаметазона. При поиске литературы были идентифицированы два исследования и в обоих сравнивали применение дексаметазона в первый день с 3-дневным дозированием (в комбинации с внутривенным палоносетроном). Находки, полученные в обоих исследованиях, указывают на подобные клинические исходы у пациентов, которые получали дексаметазон лишь в первый день и получавших этот препарат на протяжении 3 дней. Важно отметить, что в обои исследования включали пациентов, получавших комбинацию антрациклин и циклофосфамид, а также пациентов, получавших схемы химиотерапии с умеренным эметогенным потенциалом. Для изменения нынешней рекомендации необходимо провести дополнительные исследования, подтверждающие эти находки.

Клинический вопрос 3

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевыми препаратами с низким эметогенным потенциалом?

Рекомендация 3. Предлагается применять единственную дозу дексаметазона 8 мг перед химиотерапией. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 3. Не было идентифицировано новых доказательств.

Клинический вопрос 4

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевыми препаратами с минимальным эметогенным потенциалом?

Рекомендация 4. До или после химиотерапии противорвотные препараты рутинно применяться не должны. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 4. Не было идентифицировано новых доказательств.

Клинический вопрос 5

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты, вызванных комбинированной химиотерапией?

Рекомендация 5. Пациентам должны назначаться противорвотные препараты, соответствующие химиотерапевтическому компоненту, имеющему наивысший эметогенный потенциал. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года. Комбинация антрациклин-циклофосфамид в настоящее время классифицируется как высокоэметогенная.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 5. Не было идентифицировано новых доказательств.

Клинический вопрос 6

Какова роль дополнительных препаратов при профилактике тошноты и рвоты, индуцированных противораковым лечением?

Рекомендация 6. Лоразепам и дифенгидрамин являются полезными дополнительными препаратами к противорвотным препаратам, но они не рекомендуются для применения в виде монотерапии. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 6. Не было идентифицировано новых доказательств. При поиске литературы было идентифицировано одно исследование, в котором оценивались дополнительные препараты с целью профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию. В этом исследовании оценивали пользу от добавления оланзапина в схемы противорвотных препаратов.

Tan и соавт. оценивали роль оланзапина в комбинации с азасетроном и дексаметазоном. Польза от оланзапина была наиболее выраженной на протяжении отсроченного периода. Данные, касающиеся связанного со здоровьем качества жизни, также указывают на пользу оланзапина, особенно это относится к контролю тошноты и рвоты, а также потере аппетита.

Клинический вопрос 7

Какова роль комплементарных и альтернативных препаратов при профилактике тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией?

Рекомендация 7. В настоящее время не имеется данных опубликованных рандомизированных контролированных исследований, которые бы отвечали критериям включения, в поддержку рекомендации применять такие препараты.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 7. На ежегодной конференции ASCO 2009 года было представлено исследование III фазы имбиря. Не было выявлено существенных различий в распространенности тошноты и рвоты среди пациентов, которые получали имбирь и плацебо.

Организация Cochrane Collaboration опубликовала в 2010 году систематический обзор, в котором оценивалась польза от применения акупунктуры при индуцированной химиотерапией тошноте и рвоте. Но публикация не отвечала критериям включения и исключения, необходимым для систематического обзора. Также были рассмотрены разнообразные другие методы, включая стимуляцию иглами, акупрессуру, электроакупунктуру, мануальную акупунктуру и неинвазивную электростимуляцию.

Вероятно, наиболее релевантной находкой из этого исследования является по-видимому защитный эффект акупрессуры, выполняемой самим пациентом, относительно контроля тошноты. Этот эффект очевиден лишь в день назначения химиотерапии, но акупрессура не обеспечивает защиты против рвоты. Такой подход может обеспечивать положительные эффекты, если его комбинировать с соответствующим фармакологическим вмешательством. Этот подход также может иметь эффект у пациентов с ожидаемой или неконтролированной тошнотой и рвотой.

Специальные популяции

Клинический вопрос 8

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты, ассоциирующихся с лечение рака у педиатрических пациентов?

Рекомендация 8. Рекомендуют назначать комбинацию антагониста серотониновых 5-HT3-рецепторов плюс кортикостероид перед проведением химиотерапии у детей, если противоопухолевые препараты имеют высокий или умеренный эметогенный риск. Поскольку фармакокинетические параметры у детей варьируют, для профилактики рвоты иногда необходимо применять более высокие дозы антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов (из расчета на массу), чем дозы, применяемые у взрослых. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 8. Организация Cochrane Collaboration опубликовала систематический обзор доступных методов лечения, применяющихся для лечения и профилактики ИХТР у детей. В целом было идентифицировано 28 исследований, но характеристики вмешательств в исследованиях существенно различались, поэтому обзор был преимущественно качественным. Авторы сообщили, что добавление дексаметазона к более новым антагонистам серотониновых 5-HT3-рецепторов обеспечивает преимущества, когда пациенты получают высокоэметогенную химиотерапию (выводы основывались на завершенном совокупном анализе). Качественная оценка данных позволяет предположить, что более новые антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов имеют преимущества перед препаратами первой генерации.

При поиске литературы также были идентифицированы еще два исследования. В одном исследовании оценивали использование апрепитанта в этой популяции, а во втором оценивалась эффективность и безопасность палоносетрона в педиатрических пациентов.

Клинический вопрос 9

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты у пациентов, которые получают высокодозовую химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток или костного мозга?

Рекомендация 9. Рекомендуют применять антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов в комбинации с дексаметазоном. Можно рассматривать применение апрепитанта, хотя доказательства в поддержку его использования ограничены.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 9. Были идентифицированы два новые исследования; одно было представлено на ежегодной конференции Американского общества гематологов, а второе на конференции ASCO. Giralt и соавт. оценивали эффективность контроля рвоты при использовании палоносетрона; полученные ими данные указывают на то, что терапия палоносетроном на протяжении 2 дней снижает вероятность ИХТР по сравнению с терапией палоносетроном на протяжении 1 или 3 дней. В исследовании, представленном на конференции Американского общества гематологов, сравнивали лечение апрепитантом с плацебо; каждый препарат назначался в день проведения химиотерапии. Все пациенты также получали ондансетрон и дексаметазон. У пациентов из ветви апрепитанта было отмечено существенное улучшение контроля рвоты. Комитет по подготовке рекомендаций полагает, что исследование обеспечивает доказательства положительного эффекта антагониста NK1-рецепторов у пациентов, получающих высокодозовую химиотерапию перед трансплантацией.

Клинический вопрос 10

Каким является оптимальное лечение для профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию на протяжении многих дней?

Рекомендация 10. Комитет по подготовке рекомендаций высказал предположение, что противорвотные препараты, соответствующие эметогенному потенциалу химиотерапии, должны назначаться в каждый день применения химиотерапии и на протяжении 2 дней после этого. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года. Комитет по подготовке рекомендаций также высказал предположение, что, на основании ограниченных данных в пациентов, у которых используются 5-дневные схемы цисплатина, должно применяться профилактическое лечение антагонистом серотониновых 5-HT3-рецепторов в комбинации с дексаметазоном и апрепитантом.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 10. При поиске литературы было идентифицировано одно исследование, в котором пациенты получали 5-дневную схему цисплатина по поводу герминогенной опухоли. В исследовании оценивалась польза от применения метопимазина с трописетроном. Находки, полученные в этом небольшом исследовании, позволяют предположить, что контроль тошноты и рвоты улучшается при использовании этого вспомогательного препарата.

Было проведено плацебо-контролированное исследование неинфериорности впервые одобренной к применению трансдермальной системы с гранисетроном. Этот альтернативный метод доставки препарата оценивался у пациентов, получающих либо умеренно, либо высокоэметогенную химиотерапию на протяжении многих последовательных дней. В исследовании было выявлено, что лечение пластырем с гранисетроном является неинфериорным к ежедневному оральному применению того же антагониста серотониновых 5-HT3-рецепторов.

Клинический вопрос 11

Какая оптимальная схема противорвотных препаратов у пациентов, которые испытывают тошноту и рвоту как следствие лечения рака, несмотря на оптимальную профилактику?

Рекомендация 11. Клиницисты должны (1) повторно оценить риск возникновения рвоты, статус заболевания, сопутствующие заболевания и медикаменты, принимаемые пациентом; (2) убедиться в том, что пациенту назначена наилучшая схема противорвотных препаратов, отвечающая риску возникновения рвоты; (3) рассмотреть возможность добавления к схеме лечения лоразепама или альпразолама; и (4) рассмотреть возможность добавления к схеме оланзапина или заменить антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов внутривенным метоклопрамидом в высокой дозе, либо добавить к схеме лечения антагонист допамина.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 11. Не было идентифицировано новых доказательств.

Клинический вопрос 12

Какие имеются возможности лечения пациентов, которые испытывают ожидаемую тошноту и рвоту?

Рекомендация 12. Предлагают использовать наиболее активную схему противорвотных препаратов, соответствующую назначаемой химиотерапии, чтобы предупредить возникновение острой или отсроченной рвоты. Такие схемы противорвотных препаратов должны использоваться при первых циклах химиотерапии, вместо того, чтобы ожидать ответ пациента (возникновение рвоты) при назначении менее эффективного лечения. Если все же возникает ожидаемая рвота, советуют применять бихевиоральную терапию. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 12. Не было идентифицировано новых доказательств.

Тошнота и рвота, индуцированные лучевой терапией

Эти обновленные рекомендации включают обновленную таблицу стратификации риска в соответствии с местом, подвергнутым лучевой терапии. Организация MASCC обновила таблицу риска возникновения рвоты при лучевой терапии на консенсусной конференции мультинациональной ассоциации поддерживающей терапии в онкологии (MASCC) и европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2009 года (таблица 4); организация ASCO использовала эту таблицу в этих обновленных рекомендациях. Схемы дозирования препаратов в соответствии с уровнем риска детально представлены в таблице 5.

Таблица 4. Эметогенный риск в зависимости от места облучения

Эметогенный риск Место облучения
Высокий Облучение всего тела
Облучение всех лимфоузлов
Умеренный Верхний отдел живота
Облучение верхней половина тела
Облучение половины тела
Низкий Череп
Череп и позвоночник
Голова и шея
Нижний отдел грудной клетки
Таз
Минимальный Конечности
Молочная железа

Таблица 5. Дозирование противорвотных препаратов в зависимости от категории эметогенного риска лучевой терапии

Категория риска Доза Схема
Высокий эметогенный риск
Антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов Антагонист серотониновых 5-HT3-ре­цеп­то­ров перед каждой фракцией на про­тя­же­нии всего курса лучевой терапии (ЛТ); продолжать, по крайней мере, на про­тя­же­нии 24 часов после завершения ЛТ
    Гранисетрон* 2 мг орально; 1 мг или 0,01 мг/кг в/в
    Ондансетрон* 8 мг орально 2 раза в день; 8 мг или 0,15 мг/кг в/в
    Палоносетрон 0,50 мг орально; 0,25 мг в/в
    Доласетрон 100 мг орально (лишь оральная форма)
    Трописетрон 5 мг орально или в/в
  Кортикостероид
    Дексаметазон 4 мг орально или в/в В период выполнения фракций 1–5
Умеренный эметогенный риск
Антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов Любой из перечисленных препаратов приемлем для лечения; препараты, которым нужно отдавать предпочтение, обо­зна­чены* Антагонист серотониновых 5-HT3-ре­цеп­то­ров перед каждой фракцией на про­тя­же­нии всего курса ЛТ
  Кортикостероид
    Дексаметазон 4 мг орально или в/в В период выполнения фракций 1–5
Низкий эметогенный риск
Антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов Любой из перечисленных препаратов приемлем для лечения; препараты, которым нужно отдавать предпочтение, обо­зна­чены* Антагонисты серотониновых 5-HT3-ре­цеп­то­ров используются как спасительное лечение или с целью профилактики; когда было применено спасительное лечение, тогда нужно назначить профилактическое лечение до завершения курса ЛТ
Минимальный эметогенный риск
Антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов Любой из перечисленных препаратов приемлем для лечения; препараты, которым нужно отдавать предпочтение, обо­зна­чены* Можно использовать любой препарат из этого класса в роли спасительного ле­че­ния; когда было применено спасительное лечение, тогда нужно назначить про­фи­лак­ти­чес­кое лечение до завершения курса ЛТ
  Антагонист допаминовых рецепторов
    Метоклопрамид 20 мг орально
    Прохлорперазин 10 мг орально или в/в

Сокращения: 5-HT3 — 5-гидрокситриптамин-3; в/в — внутривенно; ЛТ — лучевая терапия. *Препараты, которым нужно отдавать предпочтение. В настоящее время не имеется данных относительно оптимальной частоты дозирования палоносетрона в этой клинической ситуации. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает назначать препарат каждый второй или третий день.

Клинический вопрос 13

Какая оптимальная профилактика возникновения тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией, ассоциирующейся с высоким эметогенным риском?

Рекомендация 13. На основании экстраполирования из непрямых доказательств Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает, чтобы всем пациентам назначался антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов перед каждой фракцией облучения и, по крайней мере, еще на протяжении 24 часов после завершения лучевой терапии. Пациенты также должны получить 5-дневный курс дексаметазона в период выполнения фракций 1–5.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 13. Не было идентифицировано новых доказательств. Эти обновленные рекомендации были модифицированы и в них предлагается использовать дексаметазон у всех пациентов, основываясь на доказательствах, релевантных категории умеренного риска. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций сделал предположение, что пациенты, получающие терапию с более высоким эметогенным потенциалом, также получат пользу от этого препарата.

Клинический вопрос 14

Какая оптимальная профилактика возникновения тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией, ассоциирующейся с умеренным эметогенным риском?

Рекомендация 14. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает, чтобы всем пациентам назначался антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов перед каждой фракцией облучения на протяжении всего курса лучевой терапии. Пациентам может быть назначен короткий курс дексаметазона в период выполнения фракций 1–5.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 14. Было идентифицировано лишь одно новое исследование. В этом исследовании сравнивали добавление 5-дневного курса дексаметазона на протяжении выполнения первых пяти фракций облучения с плацебо у пациентов, которым выполняли облучение верхнего отдела живота. Лишь при двух сравнениях были выявлены статистически значимые различия; оба сравнения представляли собой вторичные конечные точки и при этом рассматривался весь период исследования (фракции 1–15). Добавление дексаметазона засвидетельствовало преимущества относительно показателя полной защиты от рвоты (23% по сравнению с 12%; Р = 0,02) и более низкого среднего балла тошноты (0,28 по сравнению с 0,39; Р = 0,03). Показатель полного контроля тошноты засвидетельствовал тенденцию в пользу лечения дексаметазоном (50% по сравнению с 38%; Р = 0,06) на протяжении выполнения первых пяти фракций. Пациенты из группы дексаметазона также имели более низкую вероятность использовать спасительные медикаменты (71% по сравнению с 82%; Р = 0,09) на протяжении всего периода исследования.

Клинический вопрос 15

Какая оптимальная профилактика возникновения тошноты и рвоты, ассоциирующихся с лучевой терапией низкого эметогенного риска?

Рекомендация 15. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает использовать один лишь антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов либо в виде профилактики, либо как спасительный медикамент. У пациентов, которые испытали ИОТР при использовании стратегии лишь спасительного лечения, профилактическое лечение должно быть назначено и продолжаться до завершения всего курса лучевой терапии.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 15. Рекомендация была модифицирована и теперь включает спасительную терапию. Ранее опубликованные исследования позволяют предположить, что профилактическое лечение не имеет преимуществ перед спасительной терапией.

Клинический вопрос 16

Какая оптимальная профилактика возникновения тошноты и рвоты, ассоциирующихся с лучевой терапией минимального эметогенного риска?

Рекомендация 16. Пациенты должны получать спасительную терапию либо антагонистом допаминовых рецепторов, либо антагонистом серотониновых 5‑HT3-рецепторов. У пациентов, которые испытали ИОТР при использовании стратегии лишь спасительного лечения, профилактическое лечение должно быть назначено и продолжаться до завершения всего курса лучевой терапии.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 16. Не было идентифицировано новых доказательств.

Клинический вопрос 17

Какой оптимальный подход к лечению тошноты и рвоты, возникших при совместном применении лучевой терапии и химиотерапии?

Рекомендация 17. Пациенты должны получать профилактику противорвотными препаратами в соответствии с эметогенным потенциалом химиотерапии, если риск возникновения рвоты при запланированной лучевой терапии не выше. Отсутствуют изменения по сравнению с рекомендациями 2006 года.

Новые данные литературы и анализ для рекомендации 17. Не было идентифицировано новых доказательств.

Формы препаратов и дозирования

В исследовании, опубликованном в 2007 году, сравнили таблетку ондансетрона, которая подвергается оральной дезинтеграции, со стандартной таблеткой. Между двумя формами препарата не было выявлено различий в контроле рвоты и тошноты. Таблетка ондансетрона, которая подвергается оральной дезинтеграции, является приемлемой альтернативой стандартной таблетке ондансетрона.

С момента публикации рекомендаций 2006 года для двух противорвотных препаратов было получено одобрение регуляторных органов относительно применения их в альтернативных лекарственных формах. Гранисетрон доступен теперь в виде трансдермального пластыря, который обеспечивает доставку медикамента на протяжении 7 дней. Как уже было описано ранее, это один из вариантов лечения пациентов, которые получают схемы химиотерапии на протяжении многих дней. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций также высказал предположение, что пластырь с гранисетроном может быть полезным для пациентов, которые получают лучевую терапию, ассоциирующуюся с высоким или умеренным эметогенным риском.

Оральный палоносетрон был одобрен для применения FDA в 2008 году. Данные, подтверждающие подобие противорвотного эффекта оральной и внутривенной форм палоносетрона, а также его безопасность, были представлены на конференции Европейской раковой организации в 2007 году. Данные, полученные в этом исследовании, также поддержали использование дозы 0,50 мг.

В трех исследованиях оценивалась доза внутривенного палоносетрона. Мета-анализ восьми исследований указывает на подобные клинические исходы (полный ответ на лечение) у пациентов, которые получали лечение дозами 0,25 мг и 0,75 мг. Еще в двух исследованиях были получены данные о том, что доза 0,075 мг является несомненно инфериорной к дозам 0,25 мг и 0,75 мг.