VADEMECUM

АЛЬМАНАХ 2011: АРИТМІЇ СЕРЦЯ І КАРДІОСТИМУЛЯЦІЯ.
ОГЛЯД ВИБРАНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ, ЯКІ ЗУМОВИЛИ
НЕЩОДАВНІ ДОСЯГНЕННЯ В КЛІНІЧНІЙ КАРДІОЛОГІЇ

Reginald Liew
Heart 2011; 97: 1734-1743

ФІБРИЛЯЦІЯ ПЕРЕДСЕРДЬ

Клінічні дослідження

В останні два роки опубліковано ключові клінічні дослідження, які поліпшили наше розуміння і клінічне ведення пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП). Два основних завдання лікування цієї аритмії полягають в усуненні прогресування чи рецидивів аритмії і зниженні ризику серцево-судинних подій. За рахунок цього досягаються поліпшення якості життя і зниження захворюваності. Наслідком великої кількості доказів, отриманих у доклінічних дослідженнях, малих клінічних дослідженнях і метааналізах, які дозволяли припускати, що блокада ренін-ангіотензинової системи сприятливо впливає на патофізіологічні аспекти ФП1, було проведено два великих багатоцентрових, плацебо-контрольованих, рандомізованих дослідження з метою визначення впливу блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (АРА) на ФП.

Перше з цих досліджень, опубліковане в 2009 році, перевіряло гіпотезу, що АРА валсартан може знижувати частоту рецидивів ФП у пацієнтів з фоновими серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом, збільшенням розміру лівого передсердя і задокументованою ФП в анамнезі, як додаток до основної терапії2. Загалом у дослідження були включені 1442 пацієнти — 722 в групу валсартану (цільова доза 320 мг) і 720 — у групу плацебо. Дослідники встановили, що лікування валсартаном не має істотного впливу на виникнення рецидивів ФП (вони зареєстровані у 51,4% пацієнтів у групі валсартану і 52,1% — у групі плацебо, p = 0,73) протягом відносно короткого терміну спостереження — 1 рік.

Друге велике рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) АРА, результати якого опубліковано в 2011 році, оцінювало здатність ірбесартану знижувати ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з ФП3. Пацієнтів з наявністю в анамнезі факторів ризику інсульту і рівнем систолічного артеріального тиску щонайменше 110 мм рт.ст. було рандомізовано для прийому ірбесартану (цільова доза 300 мг один раз на добу) чи плацебо. Пацієнти — учасники цього дослідження вже були включені в одне з двох інших досліджень ФП, в яких вивчали ефективність комбінації клопідогрелю з аспірином порівняно лише з аспірином чи порівняно з пероральними антикоагулянтами. Дослідники з’ясували, що ірбесартан не зменшив частоту серцево-судинних подій чи госпіталізацій унаслідок ФП (у цілому включено 9016 пацієнтів із періодом спостереження в середньому 4,1 року). Не дивно також, що в більшості пацієнтів у групі ірбесартану частіше, порівняно з групою плацебо, виникала симптомна гіпотензія і ниркова дисфункція.

Незважаючи на те, що основні результати цих обох великих РКТ були негативними, слід зазначити, що вони були дослідженнями з вторинної профілактики. Отже, у пацієнтів уже тривало виникала ФП і були важчі форми захворювання (більш ніж у 80% пацієнтів в обох дослідженнях — персистуюча або постійна форма ФП), тобто субстрат ФП був уже сформованим в обох групах дослідження. Можна дискутувати, що блокада ренін-ангіотензинової системи здатна бути ефективнішою стратегією на початкових етапах розвитку захворювання чи навіть до виникнення ФП, тобто для первинної профілактики. Адже інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту і АРА можуть попереджати, проте не обов’язково забезпечувати зворотний розвиток електричного і структурного ремоделювання, що призводить до розвитку та прогресування аритмії. На підтримку цього твердження проведено невелике рандомізоване одноцентрове дослідження з включенням 62 пацієнтів з ізольованою ФП, без гіпертензії і серцевих захворювань в анамнезі, які потрапили у відділення невідкладної допомоги. Воно продемонструвало, що при застосуванні раміприлу в дозі 5 мг на добу рецидивів ФП протягом трирічного періоду спостереження було менше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо4.

Вагомим доповненням до доступних засобів медикаментозної терапії ФП стала поява дронедарону — мультиканального блокатора із структурою і електрофізіологічними властивостями, подібними до аміодарону, крім відсутності йоду, а також наявності додаткової метан-сульфонільної групи5. Ці структурні зміни забезпечили зниження ліпофільності, скорочення періоду півжиття (до приблизно 24 годин), зниження накопичення в тканинах і теоретично — меншу кількість побічних ефектів, порівняно з аміодароном.

Дослідження ATHENA (“Плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, з паралельними групами дослідження для оцінки ефективності дронедарону в дозі 400 мг двічі на добу з метою профілактики госпіталізації чи смерті від будь-якої причини у пацієнтів з фібриляцією/тріпотінням передсердь”) — інноваційне дослідження, опубліковане на початку 2009 року, яке оцінювало вплив дронедарону на серцево-судинні події у пацієнтів з ФП6. У цьому дослідженні 4628 пацієнтів з ФП (пароксизмальною чи персистуючою) або тріпотінням передсердь, які мали додатковий фактор ризику смерті (вік ≥70 років, цукровий діабет, перенесений раніше інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), системну емболію, діаметр лівого передсердя ≥50 мм і фракцію викиду лівого шлуночка ≤40%), були рандомізовані для прийому дронедарону (400 мг двічі на добу) чи плацебо. У середньому через 21 ± 5 місяців періоду спостереження дослідники виявили, що в групі дронедарону достовірно рідше реєструвався первинний наслідок щодо першої госпіталізації з приводу серцево-судинних подій або смерті, ніж у групі плацебо (734 (32%) на противагу 917 (39%) відповідно, p < 0,001). Смертність від серцевих аритмій була достовірно нижча в групі дронедарону, хоча не було різниці смертності від усіх причин. Цікаво, що також спостерігалося невелике, але статистично значуще зниження кількості гострих коронарних синдромів у групі дронедарону — точна причина цього явища залишається невідомою. У пацієнтів, які отримували дронедарон, частіше виникали брадикардія, подовження інтервалу QT, нудота, діарея, шкірні висипання, гіперкреатинінемія, ніж при прийомі плацебо. Не було вагомої різниці щодо частоти виникнення небажаних подій з боку щитоподібної залози чи легень між двома групами. Утім, період спостереження у 21 місяць, як визнано дослідниками, міг бути надто коротким для виявлення побічних ефектів, що могли виникнути протягом періоду часу більше двох років, як це часто буває при прийомі аміодарону.

В оригінальному дослідженні ATHENA, а також у наступному ретроспективному аналізі7 не було жодних доказів шкоди застосування дронедарону для пацієнтів із серцевою недостатністю, низькою фракцією викиду чи симптомами II–III функціональних класів згідно з класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA). Ці дані контрастують з результатами більш раннього дослідження ANDROMEDA (“Дослідження антиаритмічної терапії дронедароном у пацієнтів з помірною і тяжкою застійною серцевою недостатністю, яке оцінювало зниження захворюваності”), воно було призупинене з причини надмірної смертності в групі дронедарону8. Ця різниця може бути пов’язана з тим, що в дослідження ATHENA не включали пацієнтів із серцевою недостатністю IV функціонального класу за NYHA, а також з тим, що в дослідження ANDROMEDA включали пацієнтів із недавнім загостренням серцевої недостатності. І все ж таки, з огляду на результати дослідження ANDROMEDA, автори застерегли щодо використання дронедарону в пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю і дисфункцією лівого шлуночка. Це відображено в останніх європейських і американських рекомендаціях, які запропонували використовувати дронедарон як препарат першої лінії в пацієнтів із симптомною ФП, включаючи пацієнтів із структурним захворюванням серця, ішемічною хворобою серця, гіпертензивним серцем і стабільною серцевою недостатністю І–ІІ функціонального класу за NYHA*, проте не рекомендують його використовувати у пацієнтів з серцевою недостатністю ІІІ–IV функціонального класу за NYHA чи нещодавно перенесеною декомпенсацією серцевої недостатності9,10

.

*Результати закінченого у 2011 році дослідження PALLAS (в якому ефективність дронедарону оцінювали в пацієнтів з постійною формою ФП) свідчать про недоцільність застосування препарату в пацієнтів із серцевою недостатністю будь-якого функціонального класу і/або постійною формою ФП. Очевидно, вказане положення буде невдовзі відображено у відповідних оновленнях європейських і американських рекомендацій. (Прим. перекладача).


Також було опубліковано декілька ретроспективних аналізів дослідження ATHENA, які свідчили про позитивні ефекти дронедарону, а саме, зниження ризику інсульту з 1,8% до 1,2% на рік11, і сприятливі ефекти щодо контролю ритму і частоти серцевих скорочень (ЧСС)12.

Інший новий медикаментозний засіб, який може мати значення у фармакологічній кардіоверсії ФП, — селективний до передсердь антиаритмічний препарат вернакалант (RSD1235)13. Вернакалант — один із кількох нових препаратів, який був синтезований з метою впливу на специфічні іонні канали передсердя. Отже, теоретично цей препарат знижує чи обмежує ризик шлуночкової проаритмії. У відкритому дослідженні, яке оцінювало ефективність вернакаланту в кардіоверсії ФП, внутрішньовенне використання препарату було ефективним у 50,9% пацієнтів з ФП (із загальної кількості 236), а середня тривалість періоду до відновлення синусового ритму становила в “пацієнтів-відповідачів” 14 хвилин14. Випадків виникнення шлуночкових аритмій не спостерігали. Переносимість препарату була досить доброю, і лише в 10 пацієнтів (4,2%) лікування перервали через побічні ефекти (найчастіше — гіпотензію). У більш пізньому невеликому рандомізованому дослідженні з участю 254 пацієнтів з нещодавнім початком пароксизму ФП (тривалістю 3–48 год) порівнювали ефективність вернакаланту (10-хвилинна інфузія в дозі 3 мг/кг маси тіла, після якої здійснювалася друга 10-хвилинна інфузія в дозі 2 мг/кг маси тіла, якщо ритм не відновлювався після 15-хвилинного періоду спостереження) і аміодарону (в дозі 5 мг/кг маси тіла протягом 60 хвилин, далі — підтримуюча інфузія в дозі 50 мг протягом 60 хвилин)15. Первинної кінцевої точки — відновлення синусового ритму протягом 90 хвилин — досягли більше пацієнтів у групі вернакаланту, ніж у групі аміодарону (60/116 (51,7%) порівняно з 6/116 (5,2%) відповідно, p < 0,0001). Медіана часу відновлення ритму в пацієнтів, які відповіли на введення вернакаланту, становила 11 хвилин, причому полегшення симптоматики досягалося частіше, ніж після введення аміодарону. Обидва препарати добре переносилися в цьому дослідженні, і не було зареєстровано випадків шлуночкових аритмій.

Невелике рандомізоване дослідження, в яке включили 61 пацієнта з серцевою недостатністю і персистуючою ФП, дозволило отримати важливі дані для продовження дискусії щодо переваг контролю ЧСС чи ритму в пацієнтів із серцевою недостатністю і персистуючою ФП16. У цьому дослідженні пацієнтів рандомізували для стратегії контролю ритму (аміодарон перорально і електрична кардіоверсія) чи контролю ЧСС β-блокаторами і/або дигоксином (цільова ЧСС <80 за хвилину в спокої і <110 після ходьби). Дослідники виявили, що відновлення синусового ритму в пацієнтів з ФП і серцевою недостатністю поліпшувало якість життя і функцію лівого шлуночка порівняно зі стратегією контролю ЧСС (у 66% пацієнтів у групі контролю ритму зберігався синусовий ритм протягом року, а в 90% пацієнтів у групі порівняння — цільова ЧСС). Що стосується пацієнтів з ФП, для яких була прийнята стратегія контролю ЧСС, то тривали дискусії про оптимальний цільовий рівень ЧСС. У раніше виданих рекомендаціях радили здійснювати суворий контроль ЧСС, але це не базувалося на клінічних доказах. Для вивчення цього питання було здійснено проспективне багатоцентрове рандомізоване дослідження для вивчення гіпотези, що м’який контроль ЧСС не поступався її суворому контролю для запобігання серцево-судинним подіям у пацієнтів з постійною ФП17. Серед 614 відібраних пацієнтів частота симптомів і небажаних подій була подібною при застосуванні стратегій м’якого (менше 110 за хвилину в спокої) і суворого (менше 80 за хвилину в спокої і менше 110 під час помірного фізичного навантаження) контролю ЧСС. У групі стратегії м’якого контролю ЧСС цільові показники досягалися частіше порівняно з групою суворого контролю (97,7% на противагу 67,0%, p < 0,001).

Незважаючи на деякі багатообіцяючі результати доклінічних експериментів та обсерваційних досліджень у людей18–20, потенційно корисні ефекти поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) при ФП не були підтверджені результатами кількох нещодавно опублікованих проспективних рандомізованих досліджень. Найбільше за обсягом, вичерпне дослідження, задумане для вивчення цього питання, — проспективне, багатоцентрове РКД з участю 663 пацієнтів з пароксизмальною (n = 542) або персистуючою (n = 121) ФП, без структурного захворювання серця і з вихідним синусовим ритмом21. Пацієнти були рандомізовані для прийому ПНЖК 8 г на добу або плацебо протягом перших 7 днів, з подальшим прийомом ПНЖК у дозі 4 г на добу або плацебо протягом 24 тижнів. Призначене лікування характеризувалося відносно доброю переносимістю в обох групах, а рівні ейкозапентаєнової і докозагексаєнової кислот у сироватці крові були значно вищими в групі прийому ПНЖК, ніж у групі плацебо, через 4 і 24 тижні. Незважаючи на це, дослідники не виявили відмінностей частоти виникнення ФП протягом 6 міс у двох групах. У двох менших за обсягом, проспективних, плацебо-контрольованих, рандомізованих дослідженнях з вивчення ефектів ПНЖК у пацієнтів після електричної кардіоверсії ФП22 і після кардіохірургічного втручання23 не було засвідчено корисної дії ПНЖК для зниження частоти рецидивів чи виникнення ФП.

Стратегії профілактики тромбоемболій

Протягом останніх двох років спостерігався значний прогрес у профілактиці інсульту при ФП. Очевидно, ці досягнення будуть визначати майбутнє клінічне ведення пацієнтів з ФП. У дослідженні RE-LY (“Рандомізована оцінка тривалої антикоагулянтної терапії”) порівнювали ефективність двох фіксованих доз (110 мг або 150 мг двічі на добу) нового перорального прямого інгібітору тромбіну, дабігатрану і варфарину в більш ніж 18 000 пацієнтів з ФП із щонайменше одним додатковим фактором ризику інсульту24. Дослідники виявили, що пацієнти, які отримували дабігатран у дозі 110 мг, мали подібну частоту інсульту і системних емболій, як і на фоні прийому варфарину, але з нижчою частотою великих кровотеч. Натомість у пацієнтів, які отримували дабігатран у дозі 150 мг, частота інсульту та системних емболій була нижчою, а частота великих кровотеч — подібною до такої частоти при застосуванні варфарину. Результати цього дослідження були настільки вражаючими, що дабігатран був включений в останні європейські й американські рекомендації як альтернатива варфарину в профілактиці інсульту та системних емболій у пацієнтів з пароксизмальною і постійною ФП9,25.

Оскільки 80% активного препарату виводиться нирками, пацієнтів із кліренсом креатиніну <30 мл/хв не включали в дослідження RE-LY; дабігатран слід обережно використовувати в пацієнтів зі значним ураженням нирок. Адміністрація продуктів і медикаментів США в жовтні 2010 року ухвалила дозу 150 мг двічі на добу в пацієнтів з ФП неклапанного генезу, зі зниженням дози до 75 мг двічі на добу в пацієнтів з помірним ураженням нирок (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв). Не існує рекомендацій щодо вибору дози в пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл/хв або тих, яким проводять гемодіаліз. На додаток до переваг дабігатрану в дозі 150 мг двічі на добу, порівняно з варфарином, щодо профілактики інсульту і системних емболій ще одна важлива перевага полягає у відсутності потреби в моніторингу міжнародного нормалізаційного співвідношення (МНС). Водночас існують також недоліки, зокрема відсутність специфічного антидота (період півжиття дабігатрану 12–17 годин) і дещо підвищений ризик негеморагічних побічних ефектів, включаючи диспептичні розлади. Для запровадження цього нового перспективного перорального антикогулянтного засобу в локальну клінічну практику потрібні додаткові оцінки та обговорення. Наприклад, буде небагато користі від переходу на дабігатран у тих пацієнтів, які вже отримують варфарин і в яких досягнуто відмінного контролю МНС, тоді як пацієнти з недостатнім контролем МНС або ті, які лише починають приймати пероральні антикоагулянти, отримають значні переваги. Локальні стандарти контролю антикоагуляції і подальшого спостереження також можуть бути важливими для обговорення, як це випливає із субаналізу дослідження RE-LY. Дослідники встановили, що центри з недостатнім контролем МНС і частішими кровотечами на фоні застосування варфарину отримають більше переваг від прийому дабігатрану в дозі 150 мг двічі на добу26. Інші субдослідження продемонстрували, що переваги дабігатрану є подібними в пацієнтів, які ніколи не отримували або мали досвід застосування антагоністів вітаміну К27, і що дабігатран може застосовуватися як безпечна альтернатива варфарину в пацієнтів, які потребують кардіоверсії28.

У дослідженні ACTIVE A (“Застосування ірбесартану для профілактики судинних подій в дослідженні клопідогрелю у пацієнтів з ФП”) дослідники оцінювали, чи знижує ризик судинних подій призначення клопідогрелю додатково до аспірину порівняно з монотерапією аспірином у пацієнтів, для яких використання антагоністів вітаміну К було визнано недоцільним29. Раніше в дослідженні ACTIVE W комбінація аспірину і клопідогрелю виявилася менш ефективною для профілактики судинних подій у пацієнтів з ФП і високим ступенем ризику інсульту, ніж застосування перорального антикоагулянта30. У дослідженні ACTIVE A з участю 7554 пацієнтів із середнім періодом спостереження 3,6 року комбінація двох антиагрегантів знижувала ризик тяжких судинних подій, особливо інсульту, порівняно лише з аспірином, але ціною підвищеного ризику значних кровотеч. Клінічні висновки досліджень ACTIVE A і ACTIVE W полягають у тому, що пероральні антикоагулянти є ліпшими для запобігання інсульту в пацієнтів з ФП, ніж поєднання аспірину і клопідогрель. Водночас для пацієнтів, у яких пероральні антикоагулянти застосовувати не можна, комбінація антиагрегантних препаратів є ліпшою, ніж монотерапія аспірином, хоча ризик значних кровотеч також збільшується. Це ще раз свідчить про потребу у відповідному обговоренні та здійсненні стратифікації ризику в пацієнтів при виборі найбільш доречної стратегії зниження ризику судинних подій у пацієнтів з ФП.

В іншому вагомому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні з участю пацієнтів, у яких антагоністи вітаміну К не могли бути використані, вивчали новий пероральний прямий і конкурентний інгібітор фактору Ха апіксабан31. У дослідженні AVERROES (“Апіксабан на противагу ацетилсаліциловій кислоті для профілактики інсульту в пацієнтів з ФП, які не підходять для терапії антагоністом вітаміну K або в яких лікування було невдалим”) брали участь 5599 пацієнтів з ФП у 522 центрах у 36 країнах. Їх рандомізували для прийому апіксабану (5 мг двічі на добу) чи аспірину (81–324 мг на добу)32. У це дослідження включали пацієнтів з ФП віком ≥50 років і щонайменше одним фактором ризику інсульту на додаток до неможливості прийому антагоніста вітаміну К. Дослідники встановили, що апіксабан знижує ризик інсульту чи системних емболій без значущого підвищення ризику кровотеч чи внутрішньочерепних крововиливів, а також знижує ризик першої госпіталізації з серцево-судинної причини.

У галузі нових механічних підходів щодо профілактики інсульту при ФП нещодавно було здійснено дослідження PROTECT AF (“Система оклюзії вушка лівого передсердя (ВЛП) Watchman для захисту від емболій у пацієнтів з ФП”)33. У цьому дослідженні “неінферіорності” оцінювали ефективність і безпечність нового перкутанного оклюдера (типу “парасольки”) ВЛП і терапії варфарином у 707 пацієнтів з ФП неклапанного генезу. В учасників дослідження був щонайменше один фактор ризику інсульту (на додаток до ФП). Їх розділили у співвідношенні 2:1 для використання оклюдерів ВЛП з наступним припиненням прийому варфарину чи застосування лише варфарину (з цільовим рівнем МНС у діапазоні 2,0–3,0). Оклюдери ВЛП були успішно імплантовані у 88% пацієнтів групи інтервенції. Після в середньому 18 ± 10 місяців періоду спостереження первинна точка частоти виникнення інсульту (ішемічного чи геморагічного) становила 3,0 на 100 пацієнтів на рік (95% ДI 1,9–4,5) у групі інтервенції і 4,9 на 100 пацієнтів на рік (95% ДI 2,8–7,1) у контрольній групі. Первинні точки щодо безпечності досягалися частіше в групі інтервенції, ніж у контрольній групі. Переважно це було зумовлено перипроцедурними ускладненнями (перикардіальний випіт — у 4,8%, великі кровотечі — у 3,5%, перипроцедурний ішемічний інсульт — у 1,1%). Це важливе дослідження демонструє, що оклюдер ВЛП типу Watchman може бути альтернативною щодо пероральних антикоагулянтів стратегією запобігання інсультам у пацієнтів з ФП неклапанного генезу і високим ступенем ризику тромбоемболій ціною підвищеного ризику перипроцедурних ускладнень, пов’язаних з імплантацією пристрою. Як і зі всіма новими інтервенційними процедурами, безпечність оклюдера ВЛП типу Watchman буде поліпшуватися зі збільшенням досвіду та обізнаності з новою технологією оператора34. Дані довготривалого спостереження з раніше розробленим оклюдером ВЛП, системою PLAATO35 свідчать, що ці пристрої можуть знижувати річний ризик інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА) порівняно з очікуваним ризиком інсульту / ТІА, визначеним із використанням шкали CHADS2 (3,8% на рік і 6,6% на рік відповідно). Але частота виникнення подій залишається досить високою36.

Епідеміологія та генетика ФП

Епідеміологічні дослідження пролили більше світла на механізми, що лежать в основі ФП, й ідентифікували нові фактори ризику. Використовуючи дані Фремінгемського дослідження, дослідники встановили, що подовжений інтервал PR (>200 мс) є предиктором виникнення ФП, імплантації кардіостимулятора і смертності від усіх причин у 7575 осіб (середній вік 47 років; 54% — жінки)37. Це дослідження суперечить попередній думці про те, що АВ блокада І ступеня є доброякісною38, і породжує подальші запитання щодо механізмів, через які подовження інтервалу PR може збільшувати ризик розвитку ФП. В іншому дослідженні з участю 4764 пацієнтів з Фремінгемського дослідження було розроблено нову шкалу, яка дозволяє прогнозувати абсолютний індивідуальний ризик розвитку ФП39. Вік, стать, індекс маси тіла, систолічний артеріальний тиск, лікування гіпертензії, інтервал PR, клінічно значущий шум у серці, а також серцева недостатність асоціювалися з виникненням ФП (p < 0,05, для індексу маси тіла p = 0,08).

У наступній роботі ті ж дослідники вивчали зв’язок між кількома біомаркерами плазми крові й виникненням ФП, використовуючи Фремінгемську когорту пацієнтів. Вони виявили, що мозковий (В-типу) натрійуретичний пептид (BNP) є предиктором виникнення ФП. Цей показник дозволяє ще точніше здійснювати стратифікацію ризику40.

В іншому популяційному обстеженні групи старших осіб (n = 5445), які брали участь у дослідженні Cardiovascular Health Study, NT-proBNP був визначений як предиктор уперше виниклої ФП, незалежно від будь-яких попередньо описаних факторів ризику41. Подібними були знахідки у фінській когорті42. Потенційна роль біомаркерів може виходити за межі прогнозування виникнення ФП. У нещодавно здійсненому дослідженні засвідчено, що кінетика вивільнення NT-proBNP у плазмі крові пацієнтів із гострим епізодом ФП потенційно може бути засобом визначення часу початку ФП і безпечності кардіоверсії43. Виглядає на те, що біомаркери мають перспективу в прогнозуванні ФП. Це дозволяє клініцистам звернути увагу на пацієнтів з найбільшим ризиком розвитку ФП, яким може допомогти профілактичне лікування. В інших дослідженнях з оцінкою популяційних даних у жінок встановлено, що індекс маси тіла44 і вага при народженні45 асоціюються з виникненням ФП. Більше того, нещодавно було отримано дані обстеження 34 722 учасників дослідження Women’s Health Study. Вони свідчать про те, що ФП, яка вперше виникла у до того здорових жінок, незалежно асоціювалася зі смертністю від усіх причин і серцево-судинною смертністю46.

За останні два роки досягнуто значних успіхів у розумінні генетики й успадкування ФП. Раніше в геномних дослідженнях осіб європейського і китайського походження було зроблено надзвичайно важливе відкриття, що два варіанти послідовності хромосоми 4q25 асоційовані з підвищеним ризиком розвитку ФП47. Останнім часом на одній хромосомі було ідентифіковано два нові сигнали вразливості, асоційовані з ризиком виникнення ФП48. Метааналіз чотирьох незалежних когорт європейського походження (Фремінгемське дослідження, Роттердамське дослідження, реєстр Vanderbilt та Німецька мережа з вивчення ФП) підтвердив істотний зв’язок між ФП і міжгенними ділянками на четвертій хромосомі49. Цікаво, що генетичні варіанти ділянки 4q25 хромосоми також модулюють ризик рецидиву ФП після катетерної абляції50 й асоційовані з розвитком ФП після кардіохірургічних операцій51,52. Чи буде корисним визначення послідовності генів 4q25 хромосоми для стратифікації ризику розвитку ФП після катетерної абляції і в кардіохірургії, ще потрібно визначити. На сьогодні вказаний метод можна вважати перспективним.

Паралельно з новими генетичними даними у популяційних дослідженнях також отримано докази щодо спадкового компонента виникнення ФП. Аналіз даних Фремінгемського дослідження свідчить, що сімейна ФП виникла в 1185 (26,8%) пацієнтів, а рання сімейна ФП — у 351 (7,9%) серед 4421 учасників (11971 оглядів) у період 1968–2007 років53. На цей зв’язок не вплинула корекція з урахуванням факторів ризику ФП чи пов’язаних з ФП генетичних варіантів. Дані, отримані в осіб білої раси й афроамериканців, включених у дослідження Cardiovascular Health Study (CHS) і Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), свідчать, що європейське походження є фактором ризику виникнення ФП54.

Катетерна абляція фібриляції передсердь

У великому проспективному багатоцентровому дослідженні з залученням 19 центрів використання катетерної абляції порівнювали з медикаментозною антиаритмічною терапією55. Всього 167 пацієнтів з пароксизмальною ФП, у яких щонайменше один антиаритмічний препарат був неефективним і які перенесли щонайменше три епізоди ФП протягом попередніх 6 місяців, було рандомізовано у співвідношенні 2:1 для проведення катетерної абляції й медикаментозної терапії. Після 9 місяців періоду спостереження дослідники виявили, що ефект від катетерної абляції був тривалішим, а якість життя достовірно поліпшувалася. Великі небажані події, пов’язані з лікуванням, виникли протягом 30 днів у п’ятьох із 103 пацієнтів (4,9%) після катетерної абляції і в п’яти з 57 пацієнтів (8,8%), які отримували антиаритмічні засоби. Поліпшення якості життя також відзначено у проспективному спостереженні 502 симптомних пацієнтів, яким здійснювали катетерну абляцію56. Причому це поліпшення зберігалося упродовж двох років і незалежно від наявності рецидивів ФП. Водночас зміни були найбільш вираженими у пацієнтів, які залишалися без пароксизмів ФП і без антиаритмічної терапії.

Декілька відомих центрів з великою кількістю втручань нещодавно опублікували дані про довготривалі наслідки катетерної абляції ФП. Група з Бордо оприлюднила дані 5-річного спостереження, яке включало 100 пацієнтів (86% — чоловіки; вік 55,7 ± 9,6 року; 63% — пароксизмальна ФП; 36% — із структурним захворюванням серця)57. Частота виживання без аритмії після єдиної процедури катетерної абляції становила, відповідно, 40%, 37% і 29% через 1, 2 і 5 років (найбільше рецидивів спостерігали протягом перших 6 місяців). Загалом було здійснено 175 процедур з медіаною дві процедури на одного пацієнта (51 пацієнту виконали дві процедури, а 17 — три). Під час проведення процедур не було випадків смерті. Водночас тяжкі ускладнення (тампонада серця, яка вимагала встановлення дренажу) виникли у 13 пацієнтів (3%), менш тяжкі ускладнення (артеріовенозна (АВ) фістула, стегнова псевдоаневризма, безсимптомний стеноз легеневих вен) виникли ще у трьох пацієнтів. Важливий урок цього дослідження полягає в тому, що навіть у добре дібраній популяції пацієнтів з ФП (ці пацієнти переважно молодші за віком і з меншою кількістю супутніх захворювань) наявне стійке зниження виживання без аритмії, з рецидивами аж до 5 років після абляції, хоча більшість рецидивів виникали протягом 6–12 місяців.

Центр у Німеччині з великим досвідом діяльності також недавно опублікував дані довготривалого спостереження після проведення катетерної абляції у 161 пацієнта (75% — чоловіки; вік 59,8 ± 9,7 року) з симптомною пароксизмальною ФП і нормальною функцією лівого шлуночка58. Виявлено, що у 75 пацієнтів (46,6%) зберігався синусовий ритм після первинної процедури протягом у середньому 4,8 року (від 0,33 до 5,5 року) спостереження. Друга процедура була здійснена у 66 і третя — у 12 пацієнтів. В одного пацієнта виникла аспіраційна пневмонія, яка була успішно пролікована. У двох розвинувся асептичний перикардіальний випіт, який не потребував встановлення дренажу (жодних інших ускладнень не було зареєстровано). Відзначено низьку частоту прогресування до хронічної ФП протягом періоду спостереження, яке спостерігали лише в чотирьох пацієнтів (2,5%).

Група з Лондона (Великобританія) також опублікувала власні результати тривалого спостереження після катетерної абляції ФП у 285 пацієнтів (75% — чоловіки; середній вік — 57 ± 11 років; 53% — пароксизмальна ФП; 20% — із структурним захворюванням серця), яким загалом здійснили 530 процедур59. Протягом періоду спостереження тривалістю в середньому 2,7 року (від 0,2 до 7,4 року) “вільними” від ФП або передсердних тахікардій залишалися 86% пацієнтів з пароксизмальною ФП і 68% — з персистуючою ФП. Ускладнення включали три випадки інсульту або TIA. Пізні рецидиви спостерігалися у трьох пацієнтів на 100 років періоду спостереження тривалістю понад 3 роки. Дослідники також відзначили, що орієнтування на комплексні фрагментовані електрограми передсердь під час катетерної абляції поліпшувало наслідки в пацієнтів з персистуючою ФП. Водночас інші результати отримано в рандомізованому дослідженні, виконаному іншою групою, в якому 119 пацієнтів з персистуючою ФП були рандомізовані для проведення абляції з орієнтуванням на комплексні фрагментовані електрограми передсердь на доповнення до ізоляції легеневих вен або лікування без додаткової абляції60.

Отже, публікації про довготривалий успіх катетерної абляції ФП засвідчують, що процедура є ефективною у певній групі симптомних пацієнтів з ФП. Але значна частина пацієнтів потребує більше ніж однієї катетерної процедури. Можливою проблемою залишаються також ризики перипроцедурних ускладнень і рецидиви ФП навіть після 5 років спостереження. Слід зазначити, що результати, отримані в різних центрах, не можна безпосередньо порівнювати, оскільки існують відмінності в популяціях пацієнтів (наприклад, відсотка пацієнтів з пароксизмальною і постійною ФП, пацієнтів зі структурною хворобою серця), у техніці проведення катетерних процедур (сегментарна ізоляція легеневих вен на противагу широкій круговій абляції), тривалості періоду спостереження і методах виявлення рецидиву ФП.

Декілька досліджень проведено з метою пошуку нових неінвазивних параметрів, здатних прогнозувати рецидив ФП після катетерної абляції. Такими параметрами можуть бути ураження нирок, новітні ехокардіографічні параметри61, такі як передсердний електромеханічний інтервал62, вираженість фіброзу передсердь, оцінена з допомогою ехокардіографії63 чи магнітно-резонансної візуалізації серця64, а також рівні натрійуретичного пептиду типу B65.

ШЛУНОЧКОВІ АРИТМІЇ І РАПТОВА СЕРЦЕВА СМЕРТЬ

Шлуночкові аритмії після інфаркту міокарда

Для ліпшого розуміння важливості появи і часу виникнення шлуночкових аритмій після первинного черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) здійснили вторинний аналіз дослідження APEX AMI66. Серед 5745 пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST, яким проводилася первинна ЧКВ (у 296 госпіталях у 17 країнах), шлуночкова тахікардія або фібриляція шлуночків (ШТ/ФШ) була зареєстрована у 329 (5,7%). Клінічні наслідки і 90-денна смертність були гіршими у пацієнтів, які перенесли ШТ/ФШ. Більше того, наслідки були гіршими, якщо ШТ/ФШ виникала пізніше (після закінчення катетеризації серця), аніж раніше (перед катетеризацією серця). Зв’язок шлуночкових аритмій з підвищенням смертності зберігався після врахування потенційних факторів впливу, хоча незрозуміло, чи вони причинно пов’язані з поганим прогнозом, чи просто є відображенням тяжчого захворювання серця.

У дослідженні OAT-EP порівнювали результати ЧКВ з метою відкриття стійко закритої інфаркт-залежної артерії та оптимального медикаментозного лікування у пацієнтів, які перенесли гострий інфаркт міокарда (ГІМ), для визначення стратегії зниження маркерів вразливості до шлуночкових аритмій67. Не спостерігали достовірної відмінності показників варіабельності серцевого ритму, часового аналізу сигнал-усередненої ЕКГ та параметрів варіабельності зубця Т (непрямих маркерів нестабільності шлуночків) у порівнюваних групах через 30 днів і один рік після ГІМ. Це узгоджується з даними про відсутність клінічних переваг ЧКВ у стабільних пацієнтів, які перенесли ГІМ, із стійко закритими інфаркт-залежними артеріями, в основному дослідженні ОАТ.

Дослідження CARISMA (“Серцеві аритмії і стратифікація ризику після інфаркту міокарда”) задумали для вивчення частоти і прогностичного значення аритмій, зареєстрованих з допомогою імплантованого серцевого монітора, серед пацієнтів після ГІМ зі зниженою функцією лівого шлуночка (ЛШ)68. Загалом імплантовані серцеві монітори встановили через 11 ± 5 днів після ГІМ 297 пацієнтам (із 5969 у первинному скринінгу), які нещодавно перенесли ГІМ і мали знижену фракцію викиду ЛШ (ФВ ЛШ; ≤40%). Надалі їх спостерігали кожні три місяці протягом у середньому 1,9 ± 0,5 року. Дослідники виявили клінічно вагому кількість брадиаритмій і тахіаритмій у цих пацієнтів (у 28% вперше виникла ФП, 13% — нестійка ШТ, 10% — АВ блокада високого ступеня, 7% — вагома синусова брадикардія, 3% — зупинка синусовго вузла, 3% — стійка ШТ і 3% — ФШ). Варто особливо зазначити, що інтермітуюча високоступенева АВ блокада асоціювалася з дуже відчутним збільшенням ризику серцевої смерті. Аритмогенний субстрат для формування шлуночкових аритмій після реперфузійної терапії ГІМ оцінювали в дослідженні з включенням 36 осіб, які перенесли ГІМ, скерованих на катетерну абляцію ШТ (через 13 ± 9 років після ГІМ)69. З них у 14 пацієнтів здійснили ранню реперфузію під час ГІМ, тоді як у 22 реперфузійної терапії не здійснювали. Дослідники, використовуючи докладне електроанатомічне картування, встановили, що розмір і характер рубця відрізнялися між пацієнтами з ШТ, в яких під час ГІМ проводили реперфузійну терапію чи ні. Рання реперфузія і менш однорідний електроанатомічний рубець асоціювалися з більшими за частотою ШТ.

Стратифікація ризику раптової серцевої смерті та імплантовані кардіовертери-дефібрилятори

Активне вивчення шлуночкових аритмій і раптової серцевої смерті (РСС) і надалі спрямоване на поліпшення методів стратифікації ризику та відбору пацієнтів для імплантації кардіовертера-дефібрилятора70. Багатообіцяючі результати отримано при оцінці інформативності деяких неінвазивних методів дослідження серцево-судинної системи в пацієнтів з підвищеним ризиком РСС: після перенесеного ГІМ, з ІХС і кардіоміопатіями. Зокрема, досліджували альтернацію зубця Т71,72, здійснювали візуалізацію перфузії міокарда з допомогою однофотонної емісійної КТ73, оцінювали функціональний стан симпатичної нервової системи серця з допомогою йод-123-метайодбензилгуанідину74, використовували магнітно-резонансну візуалізацію серця з пізнім підсиленням гадолініумом75. Крім того, корисними для стратифікації ризику можуть бути біохімічні маркери плазми. Наприклад, рівень колагену в сироватці відображає зміни екстрацелюлярного матриксу, що можуть відігравати роль у формуванні аритмогенного субстрату76. Певне значення можуть мати також генетичні маркери. Про це свідчать результати оглядового спостереження змішаної групи чисельністю 19 295 чорношкірих і білошкірих дорослих осіб з досліджень ARIC i CHS, в яких варіації послідовності адапторного протеїну синтази оксиду азоту-1 асоціювалися з вихідним інтервалом QT і ризиком РСС у білошкірих (але не в чорношкірих) дорослих американців77,78.

Інша важлива галузь, яка вимагає подальшого вивчення, — це оптимальний час для встановлення ІКД в осіб, які перенесли ГІМ і які належать до групи найвищого ризику РСС. Ключове дослідження DINAMIT (“Дослідження дефібриляції при гострому інфаркті міокарда”) не продемонструвало жодних переваг щодо впливу на смертність профілактичної імплантації ІКД у пацієнтів після ГІМ, якщо пристрій був імплантований протягом 40 днів після індексної події79. Ці результати було використано в розробці чинних рекомендацій щодо імплантації ІКД в осіб, які перенесли ГІМ. Нещодавній вторинний аналіз цього дослідження підтвердив оригінальні знахідки, що зниження кількості випадків РСС у пацієнтів з ІКД було знівельовано підвищенням неаритмічної смертності. Її частота була найбільшою в пацієнтів, у яких спрацьовував ІКД80.

При оцінці результатів автопсій 105 пацієнтів з дослідження VALIANT (“Дослідження валсартану при гострому інфаркті міокарда”), які померли раптово, значну частину випадків РСС у ранньому періоді після ГІМ становили випадки рецидиву інфаркту чи розриву міокарда. Цим можна частково пояснити брак користі від ранньої імплантації ІКД щодо загальної смертності81. Аритмічна смерть частіше виникала в пізніші терміни — після трьох місяців. Це узгоджується з висновками інших великих досліджень ІКД щодо поліпшення виживання пацієнтів з ІКД, яким пристрої встановлювалися в пізніші терміни. Водночас припускають, що 20% випадків РСС протягом першого місяця після ГІМ були за своїм механізмом аритмічними, оскільки немає специфічних посмертних доказів будь-якої іншої аномалії, яка б могла спричинити РСС. Очевидно, значна частина пацієнтів, які мають ГІМ, продовжують помирати раптово від серцевих аритмій у ранньому післяінфарктному періоді. Ці пацієнти не включені в теперішні міжнародні рекомендації щодо встановлення ІКД і залишаються групою, для якої потрібні подальші дослідження. Інша група пацієнтів, які не охоплені сучасними рекомендаціями щодо встановлення ІКД, — пацієнти з відносно збереженою ФВ лівого шлуночка після перенесеного ГІМ. Незважаючи на те, що ризик РСС у цих пацієнтів нижчий, ніж у пацієнтів з низькою ФВ ЛШ, вони становлять значну частку осіб після перенесеного ГІМ.

Дані багатоцентрового японського дослідження свідчать про низький ризик РСС у пацієнтів, які перенесли ГІМ, яким здійснили первинне ЧКВ. При спостереженні середньою тривалістю 4,2 року серед 4122 пацієнтів загальна смертність становила 13,1%, імовірність РСС — 1,2%82. Ризик був найбільшим у пацієнтів з дуже низькою ФВ ЛШ (<30%). Утім, абсолютна кількість випадків РСС була найбільшою в пацієнтів з відносно збереженою ФВ ЛШ (>40%).

У дослідженні IRIS (“Проміжна стратифікація ризику поліпшує виживання”), опублікованому в 2009 році, перевіряли припущення, що раннє встановлення ІКД невдовзі після ГІМ здатне поліпшити виживання порівняно з оптимальним медикаментозним лікуванням83. Це було рандомізоване, проспективне, багатоцентрове дослідження з включенням 898 пацієнтів у терміні 5–31 день після ГІМ, які відповідали таким клінічним критеріям: ФВ ЛШ ≤40%, частота серцевих скорочень ≥90 уд/хв на першій доступній ЕКГ або нестійка шлуночкова тахікардія (≥150 уд/хв) під час холтерівського моніторування. Основна різниця між цим дослідженням і дослідженням DINAMIT полягала в оцінці сучасної популяції пацієнтів (70% була проведена ЧКВ, більшість отримували оптимальну довготривалу медикаментозну терапію) та використанні додаткових неінвазивних критеріїв для ідентифікації популяції з потенційно вищим рівнем ризику. Проте в цьому дослідженні застосування ІКД не дозволило зменшити загальну смертність протягом середнього періоду спостереження 37 місяців. Відповідно до результатів дослідження DINAMIT, зниження частоти РСС серед пацієнтів з ІКД в дослідженні IRIS було компенсоване збільшенням частоти смерті від інших причин.

Катетерна абляція шлуночкових аритмій

Дослідження VTACH (“Абляція шлуночкової тахікардії при ішемічній хворобі серця”) із залученням 16 центрів у чотирьох країнах Європи оцінювало потенційні переваги катетерної абляції ШТ перед імплантацією ІКД у пацієнтів з ШТ в анамнезі, інфарктом міокарда і ФВ ЛШ ≤50%84. Пацієнтам (n = 110) рандомізовано здійснювали катетерну абляції та імплантацію ІКД або лише імплантували ІКД. Спостереження тривало в середньому протягом 22,5 ± 9,0 місяця. Було встановлено, що профілактична абляція ШТ перед імплантацією ІКД подовжувала час до рецидиву ШТ з 5,9 до 18,6 місяця. Ускладнення, пов’язані з процедурою абляції, виникли у двох пацієнтів. Результати цього дослідження узгоджуються з даними більш раннього проспективного рандомізованого дослідження з залученням 128 пацієнтів, у якому профілактична катетерна абляція шлуночкового аритмогенного субстрату зменшувала потребу в імплантації ІКД у пацієнтів з раніше перенесеним інфарктом міокарда і шлуночковими аритміями85. Слід зазначити, що в обох цих дослідженнях абляція ШТ здійснювалася в “досвідчених” центрах і мала відчутний ефект на загальну смертність. Залишається з’ясувати, чи слід рутинно застосовувати абляцію ШТ перед встановленням ІКД для вторинної профілактики РСС у стабільних пацієнтів після перенесеного раніше інфаркту міокарда.

Розуміння того, що не всі ШТ можна ліквідувати ендокардіальним доступом, протягом останніх п’яти років спричинило збільшення кількості публікацій про епікардіальну абляцію ШТ86,87. У ретроспективному дослідженні 156 епікардіальних абляцій ШТ (із загальної кількості 913 абляцій ШТ), здійснених у трьох високоспеціалізованих центрах, оцінювали безпечність та середньотермінові ускладнення епікардіальної абляції ШТ. Ризик великих гострих (епікардіальна кровотеча, коронарний стеноз) і відтермінованих (запальна перикардіальна реакція, відтермінована тампонада, коронарна оклюзія) ускладнень, пов’язаних з епікардіальним доступом, становив, відповідно, 5% і 2%88. Отже, хоча цей метод може бути ефективним у деяких випадках, особливо за відсутності успіху ендокардіальної абляції, він асоційований зі значною захворюваністю і може використовуватися лише в центрах, які мають відповідний досвід.

Нещодавно дослідники знову звернули увагу на прогностичне значення частої шлуночкової екстрасистолії (ШЕ) і ефект катетерної абляції ектопічних вогнищ. У дослідженні з участю 239 безсимптомних пацієнтів із структурно нормальним серцем і частою ШЕ (>1000/день) з вихідного тракту правого чи лівого шлуночка при спостереженні тривалістю 5,6 ± 1,7 року отримали достовірну негативну кореляцію між частотою ШЕ і змінами ФВ ЛШ, а також позитивну кореляцію зі змінами кінцево-діастолічного розміру ЛШ89. Крім тягаря ШЕ, зниження функції ЛШ може бути спричинене іншими факторами, такими як довша тривалість ШЕ, наявність нестійкої ШТ, поліформних і правошлуночкових ШЕ90,91. Хоча загальновідомо, що катетерна абляція частої ШЕ може поліпшити та відновити функцію ЛШ у деяких пацієнтів, потенційні переваги катетерної абляції у пацієнтів з нормальною функцію ЛШ вивчено ще недостатньо. У проспективному дослідженні 49 пацієнтів з частою ШЕ і вихідною нормальною ФВ ЛШ катетерна абляція зменшила приховану дисфункцію ЛШ, діагностовану до абляції шляхом візуалізації методом speckle tracking92. Але залишаються невирішені запитання, у тому числі щодо впливу катетерної абляції на жорсткі кінцеві точки (особливо смертність), а також показань для катерної абляції (таких як кількість шлуночкових екстрасистол, функція ЛШ, доцільність попередньої терапії антиаритмічними засобами).

Серцева ресинхронізуюча терапія і кардіостимуляція

В останні 2 роки опубліковано два ключові клінічні дослідження серцевої ресинхронізуючої терапії (СРТ). Вони потенційно розширили показання для СРТ у пацієнтів із серцевою недостатністю І–ІІ функціональних класів за NYHA. У дослідженні MADIT-CRT (“Багатоцентрове дослідження імплантації автоматичних дефібриляторів разом із СРТ”) порівнювали використання лише ІКД та СРТ-Д (СРТ з функцією дефібрилятора) у пацієнтів без симптомів або з м’якими симптомами серцевої недостатності (І–ІІ класи NYHA), ФВ ЛШ ≤30% і тривалістю комплексу QRS ≥130 мс93. При спостереженні середньою тривалістю 2,4 року в пацієнтів із групи СРТ-Д рідше реєстрували випадки смерті від усіх причин та госпіталізації внаслідок серцевої недостатності порівняно з групою ІКД (відповідно, 17,2% і 25,3%, p = 0,001). Незважаючи на те, що ці результати на перший погляд видаються вражаючими, більш ретельний аналіз даних свідчить, що основні переваги СРТ-Д полягали у зниженні частоти госпіталізації з приводу серцевої недостатності, а також що не було відмінності в смертності, яка становила 3% на рік. Крім того, в дослідженні не вдалося отримати доказів про переваги СРТ-Д у пацієнтів класу І, які відповідали критеріям відбору.

У дослідженні RAFT (“Дослідження ресинхронізації-дефібриляції при серцевій недостатності в амбулаторних умовах”) СРТ-Д порівнювали із звичайним ІКД у пацієнтів із серцевою недостатністю класу ІІ чи ІІІ за NYHA, ФВ ЛШ ≤30%, тривалістю комплексу QRS ≥120 мс або тривалістю стимульованого комплексу QRS ≥200 мс94. При спостереженні середньою тривалістю 40 місяців первинний наслідок (випадки смерті від усіх причин чи госпіталізації з огляду на серцеву недостатність) рідше реєструвався у пацієнтів з групи СРТ-Д (33,2% на противагу 40,3% у групі ІКД, p < 0,001). На відміну від MADIT-CRT, у дослідженні RAFT використання СРТ-Д значно знижувало загальну смертність і серцево-судинну смертність порівняно зі звичайним ІКД, хоча в групі СРТ-Д реєстрували більше несприятливих подій, пов’язаних із пристроєм. Можливі пояснення переваг щодо смертності в дослідженні RAFT, які не були зареєстровані в MADIT-CRT, полягали у включенні в дослідження RAFT пацієнтів на більш пізніх стадіях захворювання (і з більшим відсотком ішемічної хвороби серця), здійсненні більш тривалого та повноцінного спостереження.

Відтоді для отримання додаткової інформації було здійснено кілька субаналізів дослідження MADIT-CRT. Один субаналіз продемонстрував, що в жінок відзначено значно більше зниження смертності від усіх причин і серцевої недостатності, ніж у чоловіків, яке поєднувалося з більш вираженими ехокардіографічними доказами зворотного ремоделювання серця95. Субаналіз з акцентом на ехокардіографічні та гемодинамічні параметри виявив, що СРТ значно поліпшує розміри та функціонування серця порівняно з ІКД, а це, ймовірно, визначає кращі наслідки у групі СРТ-Д96. В інших дослідженнях отримано додаткові ехокардіографічні докази того, що на фоні СРТ у хворих із м’якою серцевою недостатністю (класи I/II за NYHA) спостерігається структурне і функціональне зворотне ремоделювання, що, своєю чергою, може запобігати прогресуванню захворювання97,98. У дослідженні PACE (“Кардіостимуляція для уникнення збільшення розмірів серця”) вивчали, чи має переваги бівентрикулярна кардіостимуляція порівняно з правошлуночковою (ПШ) верхівковою кардіостмуляцією для запобігання несприятливому ремоделюванню серця у пацієнтів з брадикардією і нормальною вихідною функцією шлуночка99. У цьому невеликому за обсягом рандомізованому дослідженні 177 пацієнтів з періодом спостереження 12 місяців середнє значення ФВ ЛШ було достовірно нижчим у групі стимуляції ПШ, ніж бівентрикулярної стимуляції (54,8 ± 9,1% на противагу 62,2 ± 7,0%, p < 0,001), з абсолютною різницею в 7,4%. Проте позитивні ефекти бівентрикулярної кардіостимуляції на ехокардіографічні параметри не супроводжувалися жодними клінічними перевагами.

Інша важлива галузь здійснюваних нині досліджень у галузі СРТ — ретельний відбір кандидатів, в яких найбільш ймовірно буде отримано відповідь на СРТ, а також оптимізація цієї відповіді. Для поліпшення відбору пацієнтів було вивчено такі параметри, як морфологія комплексу QRS у дослідженні MADIT-CRT (відповідь частіше досягається при морфології блокади лівої ніжки пучка Гіса, ніж при інших блокадах ніжок)100, вихідна радіальна асинхронність ЛШ, дискордантна позиція електрода ЛШ, наявність рубця міокарда у ділянці стимулюючого електрода ЛШ101, а також достимуляційна систолічна асинхронність, виміряна методом тканинного доплера102. Відповідно до раніше отриманих даних, важливість позиції лівошлуночкового електрода була ще раз підтверджена у дослідженні MADIT-CRT103 і в пацієнтів з неішемічною дилятаційною кардіоміопатією104. У проспективному рандомізованому дослідженні SMART-AV (“Оптимізація АВ затримки, визначена методом SmartDelay: порівняння з іншими методами АВ затримки, які використовуються при СРТ”) у 980 пацієнтів з пристроєм СРТ порівнювали три різних методи оптимізації АВ затримки (постійну емпіричну АВ затримку 120 мс, оптимізацію АВ затримки на основі даних ехокардіографії або ЕКГ)105. Використання ехо- та електрокардіографічних параметрів не поліпшило результати порівняно з фіксованою АВ затримкою 120 мс. Отже, рутинне використання методів оптимізації АВ затримки не є доцільним. Але отримані дані не виключають можливості того, що АВ оптимізація може відігравати роль у відборі пацієнтів, які не відповідають на СРТ з емпіричними налаштуваннями.

Потенційно шкідливі наслідки хронічної стимуляції ПШ на функцію серця були повторно вивчені у 103 пацієнтів з ізольованою вродженою АВ блокадою. Довготривала кардіостимуляція не асоціювалася з розвитком серцевої недостатності чи погіршенням функції шлуночків у пацієнтів, негативних за антинуклеарними антитілами, хоча позитивні за антитілами пацієнти були більш схильні до розвитку серцевої недостатності106. Двокамерна кардіостимуляція при гіпертрофічній кардіоміопатії була нещодавно вивчена у моноцентровому дослідженні, в якому були доведені деякі її переваги при гіпертрофічній кардіоміопатії з симптомами III–IV класів за NYHA, градієнтами у спокої >50 мм рт. ст., рефрактерними до інших ліків, після спостереження тривалістю до 10 років107. Суперечливим є значення кардіостимуляції у пацієнтів з епізодами втрати свідомості, зумовленими гіперчутливістю каротидного синуса (ГКС). У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні 34 пацієнти (віком >55 років) з ГКС і більш як трьома епізодами синкопе невідомого генезу, зареєстрованими протягом попередніх 6 місяців, були рандомізовані для імплантації двокамерного кардіостимулятора з використанням алгоритму rate-drop response* і без нього108. Імплантація ЕКС не вплинула на кількість епізодів синкопе, і тому роль кардіостимуляції для цієї групи пацієнтів залишилася суперечливою. Подібний висновок отримано в багатоцентровому дослідженні 141 пацієнтів (середній вік 78 років) з кардіоінгібіторним ГКС109.


*Цей алгоритм дозволяє ідентифікувати “нефізіологічне” зменшення ЧСС й ефективно запобігати синкопальним станам шляхом включення кардіостимуляції з частотою 100–120 імпульсів за хвилину.


Вроджені аритмогенні захворювання

Протягом останніх 2 років досягнуто значного прогресу в нашому розумінні основних механізмів, патогенезу та клінічних особливостей вроджених аритмогенних захворювань (ВАЗ). У цьому короткому огляді буде згадано лише деякі з великих досліджень, які мають найважливіші наслідки для загальних кардіологів. Швидкий розвиток наших знань про генетичні основи ВАЗ та зростання комерційно доступних клінічних генетичних аналізів забезпечили нові можливості в оцінці цих станів. Читач може звернутися до низки корисних нещодавно опублікованих оглядів, в яких ці питання розглядаються більш докладно110–112.

У нещодавно здійсненому в Великобританії патоморфологічному дослідженні було встановлено, що на РСС без морфологічних доказів серцево-судинного захворювання припадає 23% випадків смерті спортсменів113. Можливі причини незрозумілої зупинки серця було систематично оцінено у проспективному дослідженні за участю 63 пацієнтів у дев’яти центрах у Канаді114. Такі дослідження, як магнітно-резонансна візуалізація серця, ЕКГ високого підсилення, навантажувальні тести, медикаментозні проби й вибіркові електрофізіологічні тести, дозволили встановити точний діагноз (ВАЗ, рання реполяризація, спазм коронарної артерії і міокардит) у 35 пацієнтів (56%). Ідіопатична ФШ є ймовірним діагнозом у решти 28 пацієнтів. Подальше генетичне тестування, що здійснювалося у 19 пацієнтів, виявило докази причинних мутацій у дев’яти (47%) з них. Сімейний скринінг 64 членів сім’ї дев’яти пацієнтів з причинними мутаціями дозволив виявити мутації в 15 осіб (23%), які згодом отримали лікування. Це дослідження доводить, що цільове генетичне тестування може допомогти в діагностиці генетично зумовлених аритмічних синдромів. А це, своєю чергою, може сприяти проведенню успішного сімейного скринінгу.

Важливе дослідження, яке вивчало наявність генетичних факторів чи генів-модифікаторів, які можуть частково пояснити феномен неповної пенетрацї при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT (LQTS), ідентифікувало адапторний білок синтази-1 оксиду азоту (NOS1AP) як один із кандидатів115. Цей білок було обрано на основі попередніх досліджень, які виявили зв’язок генетичних варіантів NOS1AP з невеликим кількісним ростом інтервалу QT та підвищеним ризиком смерті в загальній популяції77,116. У дослідженні, яке включало популяцію пацієнтів з LQTS у Південній Африці (500 осіб, 205 носіїв мутантних генів), варіанти NOS1AP були значуще пов’язані з виникненням симптомів, вираженістю клінічних проявів (включаючи зупинку серця і РСС) і більшою ймовірністю рівня інтервалу QT в діапазоні найбільших 40% за цим показником у носіїв мутації. В іншому дослідженні з залученням 901 пацієнта, включених у проспективний реєстр LQTS, три маркери поліморфізму однонуклеотидного NOS1AP (SNP rs4657139, rs16847548 і rs10494366) були генотиповані для оцінки ефекту варіантних алелей на коригований інтервал QT (QTc) і виникнення серцевих подій117. Дослідники виявили, що варіанти алелей SNP rs4657139 і rs16847548 асоціювалися з середнім подовженням QTc на 7 і 8 мс відповідно, тоді як rs4657139 і rs10494366 — з підвищеним ризиком виникнення серцевих подій. Більше того, мала алель rs10494366 була незалежним прогностичним маркером серед пацієнтів з QTc <500 мс, але не в цілій когорті. Ці два дослідження свідчать, що генетичне тестування варіантів NOS1AP і мічення SNP може бути клінічно корисним для стратифікації ризику в пацієнтів із вродженим LQTS і потенційно впливати на вибір терапевтичних стратегій.

Реєстр FINGER (Франція, Італія, Нідерланди, Німеччина) дотепер є однією з найбільших баз даних пацієнтів із синдромом Бругада (СБ), яка включає 1029 послідовно включених осіб (745 чоловіків; 72%) із спонтанним чи медикаментозно індукованим СБ першого типу, із спостереженням тривалістю в середньому 31,9 місяця118. Частота серцевих подій на рік становила 7,7% у пацієнтів з РСС і успішною реанімацією, 1,9% у пацієнтів з синкопе і 0,5% у безсимптомних пацієнтів. Це дослідження забезпечило важливу інформацію, що частота подій у безсимптомних пацієнтів з характерними ЕКГ-ознаками СБ (які становили 64% серед учасників реєстру) є низькою. Крім того, симптоми й ознаки 1-го типу СБ на ЕКГ були предикторами виникнення аритмічних подій. Натомість стать, сімейний анамнез РСС, індукування ШТ під час електрофізіологічного дослідження і наявність мутації SCN5A не дозволяли передбачити виникнення аритмічних подій.

У цікавому механістичному дослідженні СБ здійснювали високощільне безконтактне картування правого шлуночка in vivo у 18 пацієнтів з СБ і 20 пацієнтів з групи контролю119. Дослідники виявили значну локальну затримку ендокардіального проведення і неоднорідність реполяризації у пацієнтів iз СБ. Вони припустили, що зони сповільненого проведення можуть відігравати роль в ініціації та підтриманні шлуночкових аритмій.

Відповідно до цих знахідок, надалі було здійснено надзвичайно цікаве дослідження, в якому дев’ятьом симптомним пацієнтам із СБ та епізодами рецидивуючої ФШ виконали ендокардіальне та епікардіальне картування правого шлуночка. Абляція ділянок з аномально низькою напругою (їх кластери містились виключно на передній ділянці епікарда вихідного тракту ПШ) дозволила досягнути неіндукування ШТ/ФШ у семи з дев’яти пацієнтів, з відсутністю рецидивів шлуночкових аритмій у всіх пацієнтів протягом періоду спостереження 20 ± 6 місяців. Цікаво, що нормалізацію характерної для СБ графіки ЕКГ було відзначено у восьми пацієнтів після абляції. Це важливе для підтвердження концепції дослідження свідчить, що електрофізіологічний механізм, який лежить в основі синдрому Бругада, — подовження деполяризації у вихідному тракті правого шлуночка (зокрема, над передньою епікардіальною ділянкою). Воно вперше доводить, що модифікація субстрату може бути ефективною стратегією у пацієнтів із симптомним СБ з епізодами рецидивуючої ФШ.

Флекаїнід нещодавно став багатообіцяючим новим засобом лікування катехоламінергічної поліморфної шлуночкової тахікардії (КПШТ). На моделі мишей з КПШТ флекаїнід запобігав аритмії шляхом пригнічення вивільнення кальцію через дію на серцевий ріанідиновий рецептор120. За даними цієї ж публікації, флекаїнід також повністю запобігав КПШТ у двох пацієнтів, у яких на фоні звичайного медикаментозного лікування зберігалися виражені симптоми. У клінічному дослідженні 33 пацієнтів, які отримували флекаїнід з огляду на наявність шлуночкових аритмій, індукованих фізичним навантаженням, незважаючи на звичайну терапію, флекаїнід частково чи повністю усував аритмії в 76% випадків121.

Переклад Я. В. Скибчика; за редакцією проф. О. Й. Жарінова

Література