В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Цетуксимаб плюс иринотекан, фторурацил
и лейковорин в первой линии лечения метастатического колоректального рака: обновленный анализ общей выживаемости
в зависимости от мутационного статуса генов KRAS и BRAF опухоли

Eric Van Cutsem, Claus-Henning Köhne, István Láng, Gunnar Folprecht, Marek P. Nowacki, Stefano Cascinu, Igor Shchepotin, Joan Maurel, David Cunningham, Sabine Tejpar, Michael Schlichting, Angela Zubel, Ilhan Celik, Philippe Rougier, and Fortunato Ciardiello
J Clin Oncol 29. © 2011 by American Society of Clinical Oncology

КРАТКИЙ ОБЗОР

Цель исследования

Добавление цетуксимаба к иринотекану, фторурацилу и лейковорину (FOLFIRI) в первой линии лечения метастатического колоректального рака (мКРР) позволяет снизить риск прогрессирования заболевания и повысить вероятность ответа на лечение у пациентов с диким типом гена KRAS. Мы представляем обновленный анализ выживаемости, включая дополнительный анализ в зависимости от мутационного статуса генов.

Пациенты и методы

Пациентов рандомизировали в группы применения химиотерапии по схеме FOLFIRI с цетуксимабом или без него. Экстракция ДНК осуществлялась с использованием дополнительных срезов препаратов опухоли, ранее использовавшихся для оценки экспрессии рецептора эпидермального фактора роста. Проводилась оценка клинических результатов лечения в зависимости от мутационного статуса генов KRAS и BRAF в более широкой популяции пациентов.

Результаты

Относительное число пациентов с установленным статусом гена KRAS увеличилось с 45% до 89%, а мутации гена были обнаружены у 37% пациентов. Добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI у пациентов с диким типом гена KRAS сопровождалось выраженным улучшением общей выживаемости (в среднем 23,5 месяца в противовес 20,0 месяца; коэффициент риска [КР] 0,796; = 0,0093), выживаемости без прогрессирования болезни (в среднем 9,9 месяца в противовес 8,4 месяца; КР 0,696; P = 0,0012) и частоты ответа (57,3% в противовес 39,7%; коэффициент вероятности 2,069; = 0,001) по сравнению с химиотерапией FOLFIRI в монорежиме. Наблюдалась выраженная взаимосвязь статуса KRAS и эффекта лечения по всем ключевым конечным показателям эффективности. Подтвердилось, что мутационный статус гена KRAS является мощным предиктивным биомаркером эффективности комбинации цетуксимаба с химиотерапией FOLFIRI. Мутация гена BRAF стала мощным индикатором неблагоприятного прогноза.

Выводы

Добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI в первой линии лечения увеличивает выживаемость пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS. Мутация гена BRAF является мощным индикатором неблагоприятного прогноза.

ВВЕДЕНИЕ

В ключевых исследованиях III фазы применение моноклонального антитела цетуксимаба, воздействующего на рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР), сопровождалось повышением эффективности стандартных схем химиотерапии, использующихся в первых линиях лечения ряда распространенных раковых опухолей, включая метастатический колоректальный рак (мКРР)1-3. В частности, в исследовании CRYSTAL (аббрев. с англ. Сetuximab Combined with Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) удалось достичь первичного конечного результата и продемонстрировать, что добавление цетуксимаба к комбинированной химиотерапии иринотеканом, инфузионным фторурацилом и лейковорином (FOLFIRI) сопровождается статистически значимым снижением риска прогрессирования метастатического колоректального рака (мКРР), по сравнению с химиотерапией в монорежиме (коэффициент риска [КР] 0,85; = 0,048)1. Ответ опухоли также оказался статистически значимо выше в группе цетуксимаба в комбинации с химиотерапией FOLFIRI (коэффициент вероятности 1,40; = 0,004), что сопровождалось повышением шансов на выполнение резекции метастазов с радикализмом R0 (= 0,002). Показатели общей выживаемости при среднем периоде контрольного наблюдения практически 30 месяцев статистически достоверно не отличались в двух группах лечения (КР 0,93; = 0,31)1.

Подтверждая предыдущие наблюдения в одногрупповых исследованиях4-7, а также результаты анализов в других рандомизированных исследованиях больных мКРР с использованием цетуксимаба8,9, сделан вывод о том, что клиническая эффективность цетуксимаба в исследовании CRYSTAL при проведении ретроспективного анализа оказалась ограниченной пациентами с диким типом кодонов 12 и 13 гена KRAS, что составило 64% от всех пациентов с известным статусом гена KRAS. Польза у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли была очевидной, судя по значительному снижению риска прогрессирования болезни (КР 0,68; = 0,02) и выраженному увеличению вероятности ответа на лечение в пользу комбинации цетуксимаба и химиотерапии FOLFIRI (коэффициент вероятности 1,91). Общая выживаемость также увеличивалась у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли (КР 0,84). Судя по конечным показателям эффективности, какой-либо пользы от добавления препарата цетуксимаб к химиотерапии FOLFIRI у пациентов с мутантным геном KRAS, не наблюдалось (выживаемость без прогрессирования [ВБП]: КР 1,07; = 0,75; общая выживаемость: КР 1,03; лучший общий ответ: коэффициент вероятности 0,80). В общей подгруппе пациентов, у которых оценивался мутационный статус KRAS, была продемонстрирована тесная взаимосвязь между группой лечения и статусом KRAS по показателям ответа на лечение (P = 0,03), но не (в данной ограниченной популяции) по показателям ВБП (P = 0,07) или общей выживаемости (P = 0,44).

Анализ KRAS основывался на молекулярном типировании в подгруппе 540 пациентов (45%) из популяции лечебного намерения (ПЛН; в прошлом — популяция первичного анализа1), (популяция KRAS). Несмотря на то, что исходные характеристики и показатели эффективности свидетельствовали о том, что популяция KRAS практически не отличалась от ПЛН, был сделан вывод, что более точную оценку эффективности добавления цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI в первой линии лечения мКРР можно провести после определения мутационного статуса KRAS у большего процента пациентов. Следовательно, в данной статье приведены результаты обновленного анализа данных исследования CRYSTAL с более длительным периодом контрольного наблюдения и большим числом пациентов с известным статусом гена KRAS. Ген BRAF, кодирующий белок-эффектор KRAS в биохимический цепи митоген-активированной протеинкиназы10, также мутировал у части пациентов с мКРР11-14. Клиническое значение мутационного статуса BRAF изучалось в расширенной популяции пациентов с диким типом гена KRAS опухоли.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Схема исследования и лечение

Критерии включения и схема исследования были приведены в предыдущей публикации1. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (версия: октябрь 1996). Все пациенты предоставляли информированное согласие на участие в исследовании. Проект представлял собой открытое рандомизированное кооперированное исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность комбинации цетуксимаба и химиотерапии FOLFIRI с химиотерапией FOLFIRI в монорежиме в первой линии лечения мКРР. В первый день 14-дневного цикла лечения пациенты получали цетуксимаб (стартовая доза 400 мг/м2 внутривенно капельно на протяжении 2 часов, в дальнейшем — по 250 мг/м2 на протяжении 1 часа еженедельно), затем, спустя 1 час, проводилась химиотерапия FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 в день 1 внутривенно капельно на протяжении 30–90 минут с последующим введением L-формы лейковорина в дозе 200 мг/м2 или рацемического лейковорина в дозе 400 мг/м2 внутривенно капельно на протяжении 2 часов, после чего вводился фторурацил в дозе 400 мг/м2 внутривенно струйно с последующей длительной инфузией в дозе 2400 мг/м2 на протяжении 46 часов) или же только химиотерапия FOLFIRI до прогрессирования болезни или развития недопустимых токсических эффектов. Проводилась рентгенологическая оценка ответа на лечение каждые 8 недель до прогрессирования болезни или выбывания пациента из исследования. Токсические эффекты оценивались по критериям распространенных токсических эффектов Национального института рака США (версия 2.0). В дальнейшем оценка проводилась каждые 3 месяца. Первичным конечным результатом стала ВБП, которая оценивалась независимым комитетом на основании предварительно спланированного ослепленного анализа (согласно модифицированным критериям ВОЗ) данных рентгенологических обследований. Вторичными конечными результатами являлись: общая выживаемость, оптимальный общий ответ на лечение и безопасность. В ретроспективном подгрупповом анализе изучалась взаимосвязь мутационного статуса гена KRAS и результатов лечения.

Мутационный анализ генов KRAS и BRAF

Выполнялась экстракция ДНК из фиксированных формалином парафиновых блоков (ФФПБ) ткани опухоли и проводилось тестирование на наличие мутаций в кодонах 12 и 13 гена KRAS с применением методики привязки и плавки кривой полимеразной цепной реакции, описанной в предыдущей публикации1. Мутационный статус BRAF (V600E) анализировался с использованием подобной методики (тест-набор LightMix BRAF V600E; TIB MOLBIOL, Германия). Количество подходящих для анализа препаратов опухоли увеличилось по сравнению с предыдущим анализом благодаря экстракции опухолевой ДНК из срезов опухоли, использовавшихся при предыдущем анализе для оценки экспрессии РЭФР.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты и выборки

Популяция ПЛН состояла из 1198 рандомизированных и пролеченных пациентов, из которых 599 получали цетуксимаб плюс FOLFIRI и 599 — только химиотерапию по схеме FOLFIRI. В популяцию анализа безопасности (n = 1202) вошло еще четыре пациента, получивших лечение, но не рандомизированных, таким образом, она состояла из 600 пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFIRI, и 602 больных, получавших только химиотерапию FOLFIRI (рис. 1). После первой публикации результатов анализа с граничной датой для общей выживаемости 31 декабря 2007 года и средней продолжительностью периода контрольного наблюдения 29,7 месяца выделение ДНК из опухолевого материала, полученного из ФФПБ, использованных для иммуногистохимического анализа экспрессии РЭФР, позволило определить мутационный статус гена KRAS в дополнительных 523 образцах опухолей, что соответствует возрастанию относительного числа пациентов с известным статусом от 45% популяции ПЛН в первичном анализе до 89% (с 540 до 1,063) в данном анализе (популяция KRAS). Таким образом, анализ общей выживаемости был обновлен с новой граничной датой 31 мая 2009 года, что позволило продлить средний период контрольного наблюдения до 46,8 месяца у пациентов в группе использования комбинации цетуксимаба с химиотерапией FOLFIRI и 46,2 месяца у пациентов, получавших только химиотерапию FOLFIRI. Исходные характеристики были хорошо сбалансированы в обеих группах лечения в популяциях ПЛН и KRAS, а также в соответствующих группах субпопуляций, выделенных в зависимости от мутационного статуса KRAS и BRAF (таблица 1; таблица в приложении A1, только в электронной форме). Экспозиция к иринотекану и фторурацилу была подобной в обеих группах в популяциях ПЛН1 и KRAS, а также в пределах каждой группы лечения для пациентов с диким и мутантным типами гена KRAS. В популяции ПЛН химиотерапию после окончания исследования (или анти-РЭФР терапию с химиотерапией или без нее) получили 65,9% пациентов (11,0%) в группе лечения комбинацией цетуксимаба плюс FOLFIRI и 70,1% (29,7%) больных, получавших только химиотерапию FOLFIRI.

img 1

Рис. 1. Распределение и включение пациентов, а также анализ клинических выборок.
FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; ДТ — дикий тип; MT — мутантный тип.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов и болезни в популяциях ПЛН и KRAS

Популяция KRAS
Характеристика Популяция ПЛН исследования CRYSTAL (n = 1198) Популяция KRAS
(n = 1063)
Дикий тип KRAS
(n = 666)
Мутантный KRAS
(n = 397)
FOLFIRI (n = 599) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 599)
FOLFIRI (n = 533) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 530)
FOLFIRI (n = 350) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 316)
FOLFIRI (n = 183) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 214)
Пол, %
Мужской 59,4 61,6 59,5 61,7 60,3 62,0 57,9 61,2
Женский 40,6 38,4 40,5 38,3 39,7 38,0 42,1 38,8
Возраст, лет
Средний показатель 61 61 61 61 59 61 63 62
Диапазон 19-84 22-82 19-84 22-80 19-84 24-79 32-83 22-80
Регион, %
Западная Европа 44,6 43,7 45,4 44,9 45,1 45,9 45,9 43,5
Восточная Европа 33,6 33,9 35,5 36,0 35,1 36,4 36,1 35,5
За пределами Европы 21,9 22,4 19,1 19,1 19,7 17,7 18,0 21,0
Статус ОС по шкале ECOG, %
0 53,1 55,1 54,6 57,9 57,1 57,9 49,7 57,9
1 43,4 41,4 42,2 38,3 38,9 38,0 48,6 38,8
2 3,5 3,5 3,2 3,8 4,0 4,1 1,6 3,3
Лабораторные показатели, %
Лактатдегидрогеназа >ВГН 44,9 44,6 44,1 43,8 42,9 43,7 46,4 43,9
Щелочная фосфатаза ≥300 Ед/л 13,2 11,9 12,2 11,3 12,0 9,5 12,6 14,0
Количество лейкоцитов >10,000/мкл 19,9 15,7 19,7 15,3 16,6 15,2 25,7 15,4
Адъювантная химио­терапия в анамнезе, % 19,4 21,2 18,6 21,1 20,9 25,3 14,2 15,0
Метастазы, %
В одной или двух локализациях 83,5 86,1 84,1 86,8 84,3 87,7 83,6 85,5
Изолированные в печени 22,4 20,2 22,9 21,3 20,6 21,5 27,3 21,0

Сокращения. ПЛН — популяция лечебного намерения; CRYSTAL — аббрев. с англ. Сetuximab Combined with Irinitecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer; FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; ECOG — аббрев. с англ. Eastern Cooperative Oncology Group; ВГН — верхняя граница нормы.

Общая выживаемость в популяции ПЛН

По состоянию на 31 мая 2009 года было зарегистрировано 487 случаев смерти (81% пациентов) в группе использования комбинации цетуксимаба плюс FOLFIRI и 502 (84% пациентов) в группе только химиотерапии FOLFIRI. Добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI сопровождалось выраженным улучшением общей выживаемости со стратифицированным КР смерти 0,878 (95% ДИ от 0,774 до 0,995; P = 0,0419), при этом средняя выживаемость составляла 19,9 месяца в противовес 18,6 месяца в группе только химиотерапии FOLFIRI (таблица 2, рис. 2A).

Таблица 2. Показатели эффективности в популяциях ПЛН и KRAS

Параметр Популяция ПЛН исследования CRYSTAL
(n = 1198)
Популяция KRAS
(n = 1063)
Популяция KRAS
Дикий тип KRAS
(n = 666)
Мутантный тип KRAS
(n = 397)
FOLFIRI (n = 599) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 599)
FOLFIRI (n = 533) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 530)
FOLFIRI (n = 350) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 316)
FOLFIRI (n = 183) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 214)
Общая выживаемость
Количество событий 502 487 444 430 288 242 156 188
Средний период, месяцев 18,6 19,9 18,7 20,2 20,0 23,5 16,7 16,2
95% ДИ 16,7 до 19,8 18,5 до 21,3 16,8 до 20,3 18,7 до 21,8 17,4 до 21,7 21,2 до 26,3 14,9 до 19,4 14,9 до 17,9
КР 0,878 0,888 0,796 1,035
95% ДИ 0,774 до 0,995 0,777 до 1,015 0,670 до 0,946 0,834 до 1,284
P (тест логарифмического ряда) 0,0419 0,0811 0,0093 0,75
Выживаемость без прогрессирования*
Количество событий 322 298 281 263 189 146 92 117
Средний период, месяцев 8,0 8,9 8,1 9,1 8,4 9,9 7,7 7,4
95% ДИ 7,6 до 9,0 8,0 до 9,5 7,5 до 9,0 8,0 до 9,6 7,4 до 9,2 9,0 до 11,3 7,3 до 9,2 6,1 до 8,0
Коэффициент риска 0,851 0,855 0,696 1,171
95% ДИ 0,726 до 0,998 0,721 до 1,013 0,558 до 0,867 0,887 до 1,544
P (тест логарифмического ряда) 0,0479 0,0709 0,0012 0,26
Оптимальный общий ответ*
Полный ответ 2 3 2 3 0 3 2 0
% 0,3 0,5 0,4 0,6 0,9 1,1
Частичный ответ 230 278 203 245 139 178 64 67
% 38,4 46,4 38,1 46,2 39,7 56,3 35,0 31,3
Стабилизация болезни 280 224 246 201 162 100 84 101
% 46,7 37,4 46,2 37,9 46,3 31,6 45,9 47,2
Прогрессирование болезни 54 53 51 43 31 19 20 24
% 9,0 8,8 9,6 8,1 8,9 6,0 10,9 11,2
Нет данных 33 41 31 38 18 16 13 22
% 5,5 6,8 5,8 7,2 5,1 5,1 7,1 10,3
Частота оптимального общего ответа, % 38,7 46,9 38,5 46,8 39,7 57,3 36,1 31,3
95% ДИ 34,8 до 42,8 42,9 до 51,0 34,3 до 42,7 42,5 до 51,1 34,6 до 45,1 51,6 до 62,8 29,1 до 43,5 25,2 до 38,0
Коэффициент вероятности 1,403 1,414 2,069 0,822
95% ДИ 1,115 до 1,766 1,108 до 1,804 1,515 до 2,826 0,544 до 1,242
P (тест КМХ) 0,0038 0,0052 <0,001 0,35
Примечание. P<0,05 для значений, выделенных красным жирным шрифтом.

Сокращения. ПЛН — популяция лечебного намерения; CRYSTAL — аббрев. с англ. Сetuximab Combined with Irinitecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer; FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; КМХ — Кохрейна-Мантеля-Хензеля; КР — коэффициент риска.

*Согласно оценке независимого контрольного комитета для первичного подтверждающего анализа1.

Частота лучшего общего ответа = (полный ответ + частичный ответ).

img 2

Рис. 2. Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости по группам лечения для (A) популяций лечебного намерения; (B) пациентов в популяции KRAS с диким или мутантным типом гена KRAS опухоли; и (C) пациентов с диким типом гена KRAS по мутационному статусу гена BRAF. FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; КР — коэффициент риска; MT — мутантный тип; ДТ — дикий тип.

Подгрупповой анализ в зависимости от статуса гена KRAS

Мутации в кодонах KRAS 12 или 13 были выявлены в опухолевой ткани 397 из 1063 пациентов (37%). Мутации чаще обнаруживались в образцах пациентов, получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI (40%), чем больных, получавших только химиотерапию FOLFIRI (34%). Коэффициенты риска (КР) для ВБП и общей выживаемости в популяциях ITT и KRAS были подобными (таблица 2). У пациентов с диким типом гена KRAS, получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI, риск прогрессирования болезни был значительно ниже (среднее ВБП составляло 9,9 месяца в противовес 8,4 месяца; КР 0,696; P = 0,0012), общая выживаемость — заметно дольше (в среднем 23,5 месяца в противовес 20,0 месяца; КР 0,796; = 0,0093) при значительном возрастании вероятности ответа на лечение (лучшая частота ответа 57,3% в противовес 39,7%; коэффициент вероятности 2,069; = 0,001) по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFIRI (таблица 2, рис. 2B; приложение, рис. A1, только в электронной форме). У соответствующих пациентов в группе использования комбинации цетуксимаба плюс химиотерапия FOLFIRI с диким типом гена KRAS и ранним появлением угревидной сыпи (n = 207) наблюдалось увеличение средней выживаемости (26,4 месяца в противовес 19,1 месяца), в отличие от пациентов без раннего развития указанного эффекта (n = 101).

У пациентов с мутациями гена KRAS опухоли пользы от добавления цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI не наблюдалось (по показателям ВБП, общей выживаемости или лучшего общего ответа). Показатели общей выживаемости у пациентов с мутациями гена KRAS в обеих группах лечения были хуже по сравнению с больными с диким типом гена (таблица 2, рис. 2B). Модели Кокса (ВБП и общей выживаемости) и логистической регрессии (оптимальный общий ответ) использовались в расширенной популяции KRAS для анализа зависимости между эффективностью и мутационным статусом KRAS. В обновленных данных наблюдалась выраженная зависимость по показателям ВБП (= 0,0028), общей выживаемости (P = 0,0463) и оптимального общего ответа (= 0,0005). Частота хирургического удаления метастазов и частота выполнения резекции с радикализмом R0 были выше среди пациентов с диким типом гена KRAS опухоли, получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFIRI (соответственно 7,9% в противовес 4,6%; коэффициент вероятности 1,823; 95% ДИ от 0,957 до 3,472; = 0,0633 и 5,1% в противовес 2,0%; коэффициент вероятности 2,650; 95% ДИ от 1,083 до 6,490; = 0,0265). Химиотерапию после завершения исследования получили 66,1% в противовес 71,7% пациентов с диким типом гена KRAS соответственно в группе использования комбинации цетуксимаба и FOLFIRI по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFIRI. Анти-РЭФР таргетное лечение после окончания исследования (с химиотерапией или без нее) получали 10,8% пациентов в противовес 30,9% пациентов в указанных группах соответственно.

Клиническое значение мутации гена BRAF опухоли у пациентов с диким типом гена KRAS

Мутации V600E гена BRAF были обнаружены в 60 (6%) из 999 препаратов опухоли, подходящих для анализа генов BRAF и KRAS. Во всех случаях, кроме одного, данные мутации присутствовали в опухолях с диким типом гена KRAS. Влияние мутаций гена BRAF опухоли на эффективность комбинации цетуксимаба и химиотерапии FOLFIRI изучалось на материале популяции пациентов с диким типом гена KRAS (n = 625). У пациентов с диким типом обеих генов, получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI, наблюдалось существенное снижение риска прогрессирования болезни (КР 0,637; = 0,0013) и значительное повышение вероятности ответа на лечение (коэффициент вероятности 2,175; P = 0,001) по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFIRI (таблица 3). Влияние на общую выживаемость в данной группе уже не было столь выраженным (КР 0,830; P = 0,0547; приложение, рис. A1, таблица A1). У пациентов с диким типом гена KRAS и мутантным типом гена BRAF улучшение ВБП (в среднем 8,0 месяца в противовес 5,6 месяца; КР 0,934; P = 0,87) и общей выживаемости (в среднем 14,1 месяца в противовес 10,3 месяца; КР 0,908; P = 0,74) при добавлении цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI не достигло статистической достоверности (таблица 3; приложение, рис. A1). Какие-либо доказательства независимого влияния мутационного статуса гена BRAF отсутствуют. Таким образом, на основании имеющихся данных мутационный статус гена BRAF не может играть прогностической роли для лечебного эффекта комбинации цетуксимаба и химиотерапии FOLFIRI. Мутации V600E гена BRAF свидетельствуют о плохом прогнозе у пациентов с диким типом гена KRAS в обеих группах лечения, а результаты лечения пациентов с мутациями гена BRAF были наихудшими по всем конечным показателям эффективности по сравнению с пациентами с диким типом гена (таблица 3; рис. 2C).

Таблица 3. Показатели эффективности у пациентов с диким типом гена KRAS
опухоли в зависимости от мутационного статуса гена BRAF

Параметр KRAS дикий тип /BRAF дикий тип
(n = 566)
KRAS дикий тип /BRAF мутантный тип
(n = 59)
FOLFIRI
(n = 289)
Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 277)
FOLFIRI
(n = 33)
Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 26)
Общая выживаемость
Количество событий 229 207 33 22
Средний период, месяцев 21,6 25,1 10,3 14,1
95% ДИ 20,0 до 24,9 22,5 до 28,7 8,4 до 14,9 8,5 до 18,5
Коэффициент риска 0,830 0,908
95% ДИ 0,687 до 1,004 0,507 до 1,624
P (тест логарифмического ряда) 0,0547 0,74
Выживаемость без прогрессирования*
Количество событий 153 123 20 14
Средний период, месяцев 8,8 10,9 5,6 8,0
95% ДИ 7,6 до 9,4 9,4 до 11,8 3,5 до 8,1 3,6 до 9,1
Коэффициент риска 0,673 0,934
95% ДИ 0,528 до 0,858 0,425 до 2,056
P (тест логарифмического ряда) 0,0013 0,87
Оптимальный общий ответ*
Полный ответ 0 3 0 0
% 1,1
Частичный ответ 123 166 5 5
% 42,6 59,9 15,2 19,2
Стабилизация болезни 135 80 16 17
% 46,7 28,9 48,5 65,4
Прогрессирование болезни 18 14 8 2
% 6,2 5,1 24,2 7,7
Нет данных 13 14 4 2
% 4,5 5,1 12,1 7,7
Частота оптимального общего ответа, % 42,6 61,0 15,2 19,2
95% ДИ 36,8 до 48,5 55,0 до 66,8 5,1 до 31,9 6,6 до 39,4
Коэффициент вероятности 2,175 1,084
95% ДИ 1,551 до 3,051 0,264 до 4,446
P (тест КМХ) <0,001 0,91
Примечание. P<0,05 для значений, выделенных красным жирным шрифтом.

Сокращения. FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; КМХ — Кохрейна-Мантеля-Хензеля.

*Согласно оценке независимого контрольного комитета для первичного подтверждающего анализа1.

Частота оптимального общего ответа = (полный ответ + частичный ответ).

Безопасность

Наиболее распространенным ПЭ 3-4 степени тяжести в популяции безопасности была нейтропения, наблюдавшаяся у 28,2% пациентов, получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI, и 24,9% пациентов в группе использования только химиотерапии FOLFIRI. Как и предполагалось, частота развития кожных реакций, диареи и инфузионных реакций была немного выше у пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFIRI, по сравнению с группой использования только химиотерапии FOLFIRI. Показатели токсичности в группах лечения были подобными в популяциях безопасности и KRAS, а также в субпопуляциях с диким и мутантным геном KRAS (таблица 4).

Таблица 4. Самые распространенные побочные эффекты 3-4 степени тяжести
в популяции безопасности исследования CRYSTAL и их частота в субпопуляциях KRAS

Побочный эффект Популяция безопасности исследования CRYSTAL (n = 1202)* Популяция KRAS
(n = 1064)
Популяция KRAS
KRAS дикий тип
(n = 667)
KRAS мутантный тип
(n = 397)
FOLFIRI
(n = 602)
Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 600)
FOLFIRI (n = 533) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 531)
FOLFIRI (n = 350) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 317)
FOLFIRI (n = 183) Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 214)
N % N % N % N % N % N % N % N %
Любой 367 61,0 476 79,3 323 60,6 421 79,3 211 60,3 257 81,1 112 61,2 164 76,6
Предпочтительный термин MedDRA
Нейтропения 150 24,9 169 28,2 133 25,0 150 28,2 83 23,7 97 30,6 50 27,3 53 24,8
Лейкопения 32 5,3 43 7,2 27 5,1 37 7,0 17 4,9 25 7,9 10 5,5 12 5,6
Диарея 63 10,5 94 15,7 55 10,3 79 14,9 35 10,0 52 16,4 20 10,9 27 12,6
Рвота 30 5,0 28 4,7 25 4,7 24 4,5 16 4,6 13 4,1 9 4,9 11 5,1
Общая слабость 28 4,7 32 5,3 23 4,3 30 5,6 20 5,7 14 4,4 3 1,6 16 7,5
Сыпь 0 49 8,2 0 44 8,3 0 28 8,8 0 16 7,5
Угревидный дерматит 0 32 5,3 0 28 5,3 0 16 5,0 0 12 5,6
Особые побочные эффекты
Кожные реакции
Все 1 0,2 117 19,5 1 0,2 107 20,2 1 0,3 67 21,1 0 40 18,7
Угревидная сыпь 0 97 16,2 0 87 16,4 0 52 16,4 0 35 16,4
Инфузионные реакции 0 14 2,3 0 12 2,3 0 5 1,6 0 7 3,3
Сокращения. CRYSTAL — аббрев. с англ. Cetuximab Combined with Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer; FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; MedDRA — Медицинский словарь регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities) (версия 10.0). *Кроме 1198 пациентов популяции лечебного намерения в популяцию безопасности исследования CRYSTAL были включены еще четыре пациента (один попал в группу дикого типа гена KRAS), получившие лечение, но не рандомизированные.

В общую категорию кожных реакций согласно словарю MedDRA не было включено ни одной реакции 4 степени тяжести.

Обсуждение

Принимая во внимание прогностическую роль мутационного статуса гена KRAS в отношении эффективности цетуксимаба4-7 и моноклонального анти-РЭФР иммуноглобулина класса G2 панитумумаба17 у пациентов, ранее получавших специальное лечение, данные исследования CRYSTAL были повторно проанализированы с учетом мутационного статуса гена KRAS. Клинический материал, подходящий для успешного анализа ДНК, изначально был доступен для 45% пациентов. В дальнейшем, благодаря усовершенствованию подходов к обработке материала, число пациентов с возможностью определения мутационного статуса KRAS примерно удвоилось и достигло 89%. Предполагалось, что увеличение числа пациентов с возможностью определения статуса биомаркера и удлинение периода контрольного наблюдения за выживаемостью позволят лучше оценить роль мутационного статуса гена KRAS. Здесь приводятся результаты обновленного анализа данных на материале большей группы пациентов, а также новые данные о влиянии мутаций гена BRAF на клинические результаты. Результаты обновленного анализа свидетельствуют о том, что добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI существенно улучшает общую выживаемость в первой линии лечения пациентов с мКРР по сравнению с только химиотерапией FOLFIRI. Тесная взаимосвязь между мутационным статусом гена KRAS опухоли и эффективностью лечения была продемонстрирована относительно всех ключевых конечных показателей эффективности, а анализ в рамках отдельных групп лечения засвидетельствовал, что клиническая польза на фоне использования препарата цетуксимаб наблюдалась только у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли. Показатель средней выживаемости на уровне 23,5 месяца у пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS, получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI, является максимальным, по сравнению с показателями, полученными в рандомизированных исследованиях III фазы в аналогичных клинических ситуациях. Следует также отметить, что КР для общей выживаемости, свидетельствующие в пользу комбинации цетуксимаба и химиотерапии FOLFIRI, были подобны в первичном и обновленном материале анализа для пациентов с диким типом гена KRAS (соответственно 0,84 и 0,796). Следует учесть также тот фактор, что на показатели общей выживаемости, скорее всего, влияло неравномерное использование анти-РЭФР таргетных препаратов после завершения исследования, и все же удалось продемонстрировать клинически значимое увеличение выживаемости. Что касается вопроса о том, какой из одобренных на сегодняшний день таргетных препаратов наиболее эффективен при использовании в комбинации с химиотерапией FOLFIRI для лечения первой линии у пациентов с мКРР или в особых группах таких пациентов, недостатки перекрестного сравнения исследований не позволяют сформулировать окончательный ответ. Результаты исследования CRYSTAL согласуются с обновленными данными рандомизированного исследования II фазы оксалиплатина и цетуксимаба в первой линии лечения метастатического колоректального рака (OPUS), которые подтвердили роль мутационного статуса KRAS опухоли как информативного биомаркера эффективности комбинации цетуксимаба с оксалиплатином, лейковорином и инфузионным фторурацилом в первой линии лечения пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS18. Таким образом, полученные данные полностью согласуются с пересмотренными рекомендациями регуляторных и консультативных органов, касающихся использования препарата цетуксимаб исключительно у пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS19-22. Они подтверждают роль мутационного статуса гена KRAS как мощного прогностического биомаркера клинической эффективности комбинации цетуксимаба со стандартной химиотерапией первой линии. Предполагается, что дальнейшие исследования позволят идентифицировать дополнительные клинические и молекулярные маркеры для более точного прогнозирования клинической эффективности цетуксимаба у пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS. В таком ракурсе изучался мутационный статус гена BRAF в данном исследовании. У пациентов обеих групп с диким типом гена KRAS и наличием мутации V600E гена BRAF наблюдались худшие результаты лечения по всем конечным показателям эффективности по сравнению с диким типом гена опухоли в данном кодоне. Это свидетельствует о том, что данный тип мутации является мощным индикатором неблагоприятного прогноза у пациентов, получающих только химиотерапию. Приведенные данные совпадают с результатами анализа биомаркеров на материале опухолевой ткани пациентов из исследований FOCUS и CAIRO2, в которых было засвидетельствовано, что мутация гена BRAF является отрицательным прогностическим маркером общей выживаемости у пациентов с мКРР12,23. Безусловно, такой мощный прогностический эффект может хотя бы частично объяснить тот факт, что результаты анализа предыдущих одногрупповых ретроспективных исследований у пациентов с мКРР интерпретировались как доказательства неэффективности анти-РЭФР таргетной терапии у пациентов с мутациями гена BRAF опухоли11,24,25. В данном исследовании, несмотря на пограничную тенденцию к улучшению ВБП и общей выживаемости у пациентов с диким типом гена KRAS/мутантным типом гена BRAF , получавших цетуксимаб в комбинации с FOLFIRI по сравнению с только химиотерапией FOLFIRI, отрицательную прогностическую роль данного биомаркера в отношении эффективности цетуксимаба однозначно подтвердить невозможно в связи с относительно небольшим числом пациентов с мутациями гена BRAF. Другими потенциальными биомаркерами в данной клинической ситуации могут оказаться высокий уровень экспрессии в опухоли лигандов РЭФР амфирегулина и эпирегулина26-28, а также мутации гена PIK3CA13,29,30.

Таким образом, в данном исследовании было четко продемонстрировано, что добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI в первой линии лечения мКРР улучшает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией FOLFIRI в монорежиме у пациентов с диким типом гена KRAS. Мутация гена BRAF опухоли является мощным фактором неблагоприятного прогноза, и это следует учитывать как фактор стратификации в будущих исследованиях лечения мКРР.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица A1. Исходные характеристики пациентов и болезни в популяции
с диким типом KRAS в зависимости от мутационного статуса BRAF

Характеристика KRAS дикий тип/BRAF дикий тип (n = 566) KRAS дикий тип/BRAF мутантный тип (n = 59)
FOLFIRI
(n = 289)
Цетуксимаб + FOLFIRI
(n = 277)
FOLFIRI
(n = 33)
Цетуксимаб + FOLFIRI
(n + 26)
Пол, %
Мужской 61,2 63,5 54,5 57,7
Женский 38,8 36,5 45,5 42,3
Возраст, лет
Медиана 59 60 58 64,5
Диапазон 19-84 24-79 25-75 34-79
Регион, %
Западная Европа 44,3 43,7 57,6 73,1
Восточная Европа 38,4 40,1 27,3 11,5
За пределами Европы 17,3 16,2 15,2 15,4
Статус ОС по шкале ECOG, %
0 60,2 60,3 54,5 38,5
1 36,7 35,7 36,4 61,5
2 3,1 4,0 9,1 -
Лабораторные показатели, %
Лактатдегидрогеназа >ВГН 43,3 44,4 30,3 30,8
Щелочная фосфатаза ≥300 Ед/л 11,1 9,4 12,1 11,5
Количество лейкоцитов >10 000/мкл 15,9 15,2 15,2 15,4
Адъювантная химиотерапия в анамнезе, % 21,5 27,1 18,2 15,4
Метастазы, %
В одной или двух локализациях 85,5 88,4 72,7 80,8
Изолированные в печени 21,5 20,6 12,1 34,6
Сокращения. FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; ECOG — Восточная кооперативная онкологическая группа; ВГН — верхняя граница нормы.
img 3

Рис. A1. Общая выживаемость по группам лечения в зависимости от мутационного статуса опухоли. (A) Пациенты с диким типом гена KRAS опухоли; (B) пациенты с мутантным типом гена KRAS опухоли; (C) пациенты с диким типом KRAS/диким типом BRAF; (D) пациенты с диким типом KRAS/мутантным типом BRAF. FOLFIRI — иринотекан, лейковорин и фторурацил; КР — коэффициент риска.

Литература

  1. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360:1408-1417, 2009
  2. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al: Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 359:1116-1127, 2008
  3. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): An open-label randomised phase III trial. Lancet 373:1525-1531, 2009
  4. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al: KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 19:508-515, 2008
  5. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al: Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 96:1166-1169, 2007
  6. Lièvre A, Bachet JB, Boige V, et al: KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 26:374-379, 2008
  7. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al: KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 66:3992-3995, 2006
  8. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27: 663-671, 2009
  9. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al: K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 359:1757-1765, 2008
  10. Ji H, Wang Z, Perera SA, et al: Mutations in BRAF and KRAS converge on activation of the mitogenactivated protein kinase pathway in lung cancer mouse models. Cancer Res 67:4933-4939, 2007
  11. Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, et al: KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 101:715-721, 2009
  12. Richman SD, Seymour MT, Chambers P, et al: KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: Results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol 27:5931-5937, 2009
  13. Souglakos J, Philips J, Wang R, et al: Prognostic and predictive value of common mutations for treatment response and survival in patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 101:465-472, 2009
  14. Baldus SE, Schaefer KL, Engers R, et al: Prevalence and heterogeneity of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding metastases Clin Cancer Res 16:790-799, 2010
  15. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958
  16. Gatzemeier U, von Pawel J, Vynnychenko I, et al: First-cycle rash and survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer receiving cetuximab in combination with first-line chemotherapy: A subgroup analysis of data from the FLEX phase 3 study. Lancet Oncol 12:30-37, 2011
  17. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al: Wildtype KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:1626-1634, 2008
  18. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al: Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. The OPUS study. Ann Oncol [epub ahead of print on January 12, 2011]
  19. European Medicines Agency: Erbitux European Public Assessment Report (Updated 14 July 2009). http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/erbitux/erbitux.htm
  20. US Food and Drug Administration: Full Prescribing Information - Erbitux: http://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/label/2009/125084s168lbl.pdf
  21. Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR, et al: American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: Testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol 27:2091-2096, 2009
  22. Van Cutsem E, Nordlinger B, Cervantes A: Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Ann Oncol 21:v93-v97, 2010 (suppl 5)
  23. Tol J, Dijkstra JR, Klomp M, et al: Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with or without cetuximab. Eur J Cancer 46:1997-2009, 2010
  24. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al: Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:5705-5712, 2008
  25. Bardelli A, Siena S: Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. J Clin Oncol 28:1254-1261, 2010
  26. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, et al: Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 25:3230-3237, 2007
  27. Jacobs B, De Roock W, Piessevaux H, et al: Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 27:5068-5074, 2009
  28. Tabernero J, Cervantes A, Rivera F, et al: Pharmacogenomic and pharmacoproteomic studies of cetuximab in metastatic colorectal cancer: Biomarker analysis of a phase I doseescalation study. J Clin Oncol 28:1181-1189, 2010
  29. Sartore-Bianchi A, Martini M, Molinari F, et al: PIK3CA mutations in colorectal cancer are associated with clinical resistance to EGFRtargeted monoclonal antibodies. Cancer Res 69: 1851-1857, 2009
  30. De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al: Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: A retrospective consortium analysis Lancet Oncol 11: 753-762, 2010