У фокусі уваги онкологів

Комбінація хірургічного лікування і хіміотерапії та роль таргетних препаратів (Ербітуксу, Авастину) в лікуванні пацієнтів із метастазами колоректального раку в печінку: рекомендація групи експертів

Скорочений виклад

B. Nordlinger1, E. Van Cutsem2, T. Gruenberger3, B. Glimelius4,5, G. Poston6, P. Rougier1, A. Sobrero7 & M. Ychou8 on behalf of the European Colorectal Metastases Treatment Group
 
Annals of Oncology doi:10.1093/annonc/mdn735. Accepted 5 November 2008
 
 1 Department of Digestive Surgery, Ambroise Pare Hospital, Boulogne, France; 2 Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; 3 Department of General Surgery, University of Vienna, Vienna, Austria; 4 Department of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, University of Uppsala, Uppsala; 5 Department of Oncology and Pathology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden; 6 Department of Surgery, University Hospital Aintree, Liverpool, UK; 7 Medical Oncology, San Martino Hospital, Genova, Italy; 8 CRLC Val d’Aurelle, Montpellier Cedex 05, France

Вступ

Комбінація хіміотерапії і хірургічного лікування нині є визнаним підходом до поліпшення виживання пацієнтів з первинно нерезектабельними метастазами колоректального раку в печінку. Було з’ясовано, що застосування стандартних схем хіміотерапії з 5-фторурацилом (5-ФУ) з лейковорином [ЛВ, також відомого під назвою фолінат кальцію (ФК)] у комбінації з іринотеканом, наприклад, FOLFIRI або оксаліплатином (FOLFOX) дають змогу виконати резекцію метастазів у 9–40% первинно нерезектабельних метастазів, і дані останніх рандомізованих досліджень свідчать про те, що додавання таргетних препаратів і третього цитотоксичного препарату може ще збільшити ефективність. Однак загалом опубліковано мало результатів рандомізованих досліджень у такій клінічній ситуації, і значна відмінність у частоті виконання резекції в різних дослідженнях значною мірою відображає відмінності в критеріях резектабельності/нерезектабельності, які застосовують хірурги в різних медичних центрах, зважаючи на відсутність чітких визначень. Це, у свою чергу, впливає на оцінку результатів. Іншими виявленими недоліками цих досліджень є неадекватне встановлення стадії, потреба в ліпшому обстеженні пацієнтів і поганий добір пацієнтів, а також занепокоєння пошкодженням печінки під впливом хіміотерапії. Також суттєвими питаннями є метод і час застосування хіміотерапії, причому деякі пацієнти отримували хіміотерапію лише перед операцією, деякі лише після неї, а деякі — до і після операції. Переважно перед хірургом постають три клінічні сценарії при оцінці пацієнта з метастазами колоректального раку в печінку: (i) пацієнти з явно резектабельними метастазами, (ii) метастази, які з самого початку вважають нерезектабельними в зв’язку з їх локалізацією, (iii) пацієнти, які, найімовірніше, ніколи не стануть кандидатами для резекції метастазів. Сучасним підходом до лікування буде виконання операції в пацієнтів з резектабельними метастазами в печінку і паліативна хіміотерапія в пацієнтів з первинно нерезектабельними метастазами, які, ймовірніше всього, ніколи не стануть резектабельними. При виборі найліпшої схеми хіміотерапії існує потреба у вдосконаленій системі класифікації пацієнтів і встановленні стадії з метою, наприклад, полегшення порівняння результатів лікування в клінічній ситуації, в якій не буде здійснено багато рандомізованих досліджень, з врахуванням того, що резектабельність є дуже суб’єктивним клінічним кінцевим результатом. Пропонують застосовувати нову “сіткову” систему встановлення стадії, яка, в разі її впровадження, дасть змогу стратифікувати пацієнтів з самого початку за критеріями потенційної резектабельності і одночасно полегшить лікувальні підходи. Перевагами такої системи встановлення стадії можуть бути раннє зосередження лікарів на можливості “радикальних” підходів до лікування і забезпечення чітких показань для застосування лікувальної тактики. Кінцевою метою було б полегшення стратифікації пацієнтів у клінічні дослідження. Це особливо важливо з огляду на те, що в міру просування вперед будуть з’являтись нові рандомізовані дослідження лікування першої лінії, в яких частота виконання резекції буде частиною аналізу результатів. У цій статті наведено консенсусні клінічні рекомендації застосування хіміотерапії на доповнення до хірургічного методу в лікуванні пацієнтів з метастазами колоректального раку в печінку, сформульовані групою експертів, в якій був 21 хірург і хіміотерапевт, під час Шостої міжнародної робочої зустрічі з проблем метастазів колоректального раку в печінку (Sixth International Colorectal Liver Metastases Workshop). Увагу зосереджували на поліпшенні визначення резектабельності, уточненні впливу пошкодження печінки хіміотерапією на клінічні результати і визначенні найліпшої схеми лікування в кожній клінічні ситуації. Зокрема, було розглянуто питання часу застосування специфічних схем хіміотерапії з таргетними препаратами або без них у лікування пацієнтів з (i) первинно резектабельними метастазами в печінку (резектабельними метастазами) і (ii) первинно нерезектабельними метастазами в печінку (нерезектабельні метастази, до яких належали потенційно резектабельні метастази після регресії пухлини і метастази, які, найімовірніше, ніколи не стануть резектабельними) і відповідні кінцеві результати досліджень.

У напрямку чіткого визначення нерезектабельності

Нині чітко з’ясовано, що в пацієнтів з метастазами колоректального раку в печінку можна досягти 4- і 5-річного виживання при застосуванні комбінації хірургічного методу і хіміотерапії. Традиційно метастази в печінку вважали нерезектабельними, якщо вони були великого розміру, мали погану локалізацію, багатовузловий характер або якщо були ознаки наявності метастазів в інші органи, однак навіть нині критерії відрізняються в різних медичних центрах і країнах. Наприклад, у 2002–2004 роках критеріями включення в ключове міжгрупове дослідження EORTC 40983/EPOC були “наявність до чотирьох резектабельних метастазів у печінку”. Обмеження кількістю до чотирьох видимих метастазів, однак, не було критерієм резектабельності за своєю суттю, натомість його застосовували лише як чіткий критерій включення в дослідження. У 2007 році Figueras et al. опублікували результати дослідження, в якому не застосовували попередньо визначених критеріїв резектабельності за кількістю чи розміром метастазів, місцево-реґіонарною інвазією чи наявність метастазів в інших органах. Єдиною вимогою було виконання потенційно повної резекції, яка була б макроскопово радикальною. Нині визнають той факт, що досвідчені хірурги можуть виконати різні типи операцій, включно з повторними резекціями, за умови, що буде залишено достатній залишок паренхіми печінки (> 30%) і хірургічна операція не буде надто ризикованою через локалізацію метастазів (близькість до судин очікуваного залишку печінки). Іншими факторами мають бути наявність сумнівно резектабельних метастазів в інші органи і погана біологія пухлини. Однак вік не є протипоказанням для виконання резекцій печінки у пацієнтів з добрим загальним станом, хоча смертність, безперечно, є більшою в осіб похилого віку: 4,5% на противагу 1,5% в пацієнтів відповідно у віці > 70 і < 70 років. Консенсусною думкою групи експертів було те, що ніколи не буде знайдено досконалого визначення резектабельності, враховуючи дуже різноманітні типи поширення хвороби. Однак нині вважають, що, якщо можливо, ліпше видалити метастази, ніж лишити їх у печінці, і що виконання резекцій з радикальністю R1 може стати допустимою клінічною тактикою при умові, що такий підхід дасть відчутну користь для пацієнта.

Пошкодження печінки хіміотерапією

Відомо, що після застосування хіміотерапії в печінці розвиваються гістологічні зміни, їх тип залежить від хіміотерапії, яку отримував конкретний пацієнт. Судинні зміни спостерігають після застосування схем хіміотерапії на основі оксаліплатину. Аналіз впливу судинних змін на результати лікування засвідчує, що смертність і частота ускладнень після операцій на печінці не збільшуються в пацієнтів з синусоїдальними змінами, однак у пацієнтів з найвираженішими судинними змінами (геморагічний центролобулярний некроз, регенеративна вузлова гіперплазія) спостерігають вищий ризик кровотечі під час операції і більшу потребу в переливанні крові. Аналіз впливу стеатозу на результати засвідчує, що смертність не зростає, однак частота ускладнень збільшується, зокрема, збільшується частота розвитку інфекційних ускладнень. Натомість стеатогепатит, асоційований з лікуванням іринотеканом, може призводити до збільшення 90-денної смертності внаслідок печінкової недостатності після операції. Однак цього не спостерігали в інших дослідженнях, і багато хто вважає, що такі результати в цьому дослідженні були пов’язані з тривалістю лікування. У двох інших дослідженнях, однак, було чітко продемонстровано, що частота ускладнень не пов’язана з кількістю отриманих циклів хіміотерапії. Крім того, нові дані щодо післяопераційних ускладнень у двох групах пацієнтів і дослідженні EORTC 40983/EPOC засвідчили, що 3-місячна передопераційна хіміотерапія за схемою FOLFOX-4 має відносно незначний вплив на результати хірургічного лікування. У цьому дослідженні післяопераційні зворотні ускладнення спостерігали частіше в пацієнтів, які отримували хіміотерапію, і це призводило до збільшення тривалості перебування в лікарні. Лише одному пацієнту з 180-ти відмовили в хірургічному лікуванні через пошкодження печінки. Група експертів також розглянула можливі впливи антиангіогенного препарату бевацизумабу на результати резекцій печінки з огляду на занепокоєння тим, що дія на судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФР) може погіршити пошкодження печінки під впливом хіміотерапії й послабити регенерацію печінки після резекції. Спільною думкою було те, що неоад’ювантна хіміотерапія може призводити до пошкодження печінки, однак клінічні наслідки не будуть надто вираженими, за умови, що пацієнти не були проліковані надмірно.

Докази на підтримку ад’ювантного лікування

У Сполучених Штатах і Європі часто застосовують хіміотерапію після резекцій печінки, хоча користь такого підходу не засвідчена у клінічних дослідженнях. Однак таку тактику вважають логічним продовженням користі ад’ювантної хіміотерапії при раку ободової кишки III стадії, оскільки було виконано дуже мало рандомізованих досліджень ад’ювантного лікування після резекцій печінки. У кооперованому дослідженні III фази FFCD ACHBTH AURC 9002 173 пацієнтів було рандомізовано в групу виконання резекції R0 і подальшого спостереження і групу резекції R0 з подальшою 6-місячною хіміотерапією з болюсним введенням 5-ФУ/ЛВ починаючи з 10–35 дня після операції. Показники 5-річного виживання без ознак захворювання (ВБЗ) становили 27% і 34% відповідно в групах спостереження і хіміотерапії. Різниця не була статистично суттєва в однофакторному аналізі, однак у багатофакторному аналізі за методом Кокса було продемонстровано позитивний ефект хіміотерапії. Також спостерігали тенденцію до збільшення загального виживання (ЗВ) в пацієнтів, які отримували хіміотерапію. Ці результати разом з результатами дослідження EORTC/NCIC CTG/GIVIO, яке було виконане за подібною схемою (див. табл. 1), засвідчили чітку тенденцію до збільшення виживання без ознак прогресування (ВБП) і ЗВ на користь хіміотерапії, однак ці результати не були статистично достовірними. Однак у багатофакторному аналізі сукупних даних було засвідчено, що хіміотерапія є статистично суттєвим прогностичним фактором. Ретроспективний аналіз даних зі США і Європи засвідчив ліпше виживання пацієнтів, які отримували ад’ювантне лікування після хірургічного видалення метастазів колоректального раку в печінку, що було додатковим підтвердженням цієї ідеї. У рандомізованому дослідженні III фази з порівнянням інфузії 5-ФУ/ЛВ і схеми FOLFIRI в ад’ювантному лікуванні після резекції метастазів колоректального раку в печінку R0 було продемонстровано медіану ВБЗ 24,7 місяця і 21,6 місяця відповідно для схем FOLFIRI і 5-ФУ/ЛВ. Показники 1- і 2-річного виживання становили 77% і 51% на противагу 63% і 46% відповідно при застосуванні схем FOLFIRI і 5-ФУ/ЛВ. Група експертів рекомендувала, що в пацієнтів після резекцій печінки слід обміркувати застосування ад’ювантної хіміотерапії, особливо в пацієнтів, які не отримували передопераційної хіміотерапії.

Таблиця 1. Ад’ювантна терапія після резекції R0: сукупний аналіз досліджень FFCD 9002 EORTC/NCIC CTG/GIVIO
 

Виживання без прогресування

Загальне виживання

Операція + хіміотерапія

Лише операція

Операція + хіміотерапія

Лише операція

Кількість пацієнтів

137

137

137

137

Медіана (місяці)

27,9 (21,0–41,9)

18,8 (14,7–23,8)

62,2 (45,2–НД)

47,3 (40,6–57,2)

Коефіцієнт ризику

1,32 (1,00–1,76)

1,32 (095–1,82)

Р (тест логарифмічного ряду)

0,058

0,095

а Чотирьох пацієнтів з дослідження ENG було виключено з аналізу виживання, оскільки не було даних про дату виявлення метастазів. НД — не досягнуто.

Нерезектабельні метастази колоректального раку в печінку

Комбінована хіміотерапія, переважно інфузія 5-ФУ/ЛВ, в комбінації з іринотеканом або оксаліплатином, а також схеми з трьома цитотоксичними препаратами, наприклад FOLFOXIRI, і віднедавна — комбіновані схеми хіміотерапії з таргетними препаратами цетуксимабом і бевацизумабом дають змогу перетворити первинно нерезектабельні метастази в резектабельні в пацієнтів з поширеним колоректальним раком (КРР). Незважаючи на те, що в цьому огляді увага зосереджена на метастазах у печінку і хірургії печінки, наявність метастазів в інших органах вже не є протипоказанням для хірургічного лікування при умові, що ці віддалені метастази також резектабельні. Нині частота виконання резекції досягла 20% і стала нормою в невеликих одноцентрових дослідженнях і одногрупових дослідженнях залежно від добору пацієнтів. Як наслідок, все частіше спостерігається 5-річне виживання на рівні 50% після комбінованого лікування. Сучасним підходом до лікування пацієнтів з первинно нерезектабельними метастазами є застосування найефективнішої схеми терапії за показниками частоти відповіді і ВБЗ, які пацієнт може перенести, з рекомендаціями виконання хірургічної операції якомога скоріше для зведення до мінімуму ефектів хіміотерапії в печінці.

Таким чином, постає питання: чим відрізняється найактивніша схема в такій клінічній ситуації? В ідеальному світі від “неоад’ювантної” хіміотерапії в пацієнтів з метастазами колоректального раку в печінку очікували б не лише зменшення розмірів метастазів, а й зменшення частоти розвитку рецидиву завдяки ліквідації мікрометастазів, які могли б залишитись після операції. Оскільки частота відповіді корелює з частотою виконання резекції, схемами, які можна було б обрати на основі наявних знань, є схеми FOLFIRI/FOLFOX, комбінація цих схем з біологічними препаратами або схеми з трьома цитотоксичними препаратами в пацієнтів з добрим загальним станом. Ефективність схеми FOLFOX було засвідчено у великих одноцентрових дослідженнях, і нині схеми FOLFIRI і FOLFOX вважають ефективними в полегшенні виконання резекцій печінки в одногрупових дослідженнях у дібраних пацієнтів. Однак усе більше набирає сили тенденція до застосування трьох активних препаратів, тобто комбінацій цих схем з біологічним препаратом або схем з трьома цитотоксичними препаратами. Зокрема, з’являються дані рандомізованих досліджень (CRYSTAL і OPUS), що свідчать про додаткову користь від застосування таргетного препарату цетуксимабу за показниками частоти відповіді і частоти виконання резекції при додаванні цього препарату до стандартних схем першої лінії в пацієнтів з поширеним КРР. У дослідженні III фази CRYSTAL пацієнтів з КРР з нерезектабельними метастазами рандомізували в групи застосування хіміотерапії FOLFIRI 6 + цетуксимаб до прогресування хвороби, недопустимої токсичності або відмови пацієнта від лікування. Додавання цетуксимабу до хіміотерапії FOLFIRI приводило до зменшення ризику прогресування порівняно з лише схемою FOLFIRI, і збільшення загальної частоти відповіді (ЗЧВ) порівняно з групою застосування лише хіміотерапії FOLFIRI (таблиця 2). Частота виконання хірургічної операції з радикальною метою також була вища в групі комбінації цетуксимабу з хіміотерапією FOLFIRI порівняно з групою лише хіміотерапії FOLFIRI, причому збільшувалась частота виконання резекції R0 (таблиця 2). У двох дослідженнях застосування цетуксимабу приводило до збільшення частоти відповіді і частоти виконання резекції порівняно з лише хіміотерапією, і найбільшу користь спостерігали в пацієнтів з диким (немутованим) типом гена KRAS; у дослідженні CRYSTAL — 59% на противагу 43% і дослідженні OPUS — 61% на противагу 37% (таблиця 2). У невеликому рандомізованому кооперованому дослідженні II фази з застосуванням цетуксимабу в комбінації з хіміотерапією FOLFOX або цетуксимабу плюс хіміотерапія FOLFIRI в неоад’ювантному лікуванні нерезектабельних метастазів колоректального раку в печінку (дослідження CELIM) частота відповіді становила 85% і 66% відповідно в групах хіміотерапії FOLFOX6 і FOLFIRI. При комбінованому аналізі даних з обох груп було з’ясовано, що в 67 пацієнтів з диким типом гена KRAS частота відповіді становила 79%. У сорока процентів пацієнтів у групі хіміотерапії FOLFOX6 плюс цетуксимаб було виконано резекцію (37% R0) порівняно з 43% (35% R0) у групі хіміотерапії FOLFIRI плюс цетуксимаб і 43% (34% R0) пацієнтів з диким типом гена KRAS. Високі показники частоти відповіді і частоти виконання резекції в цьому дослідженні свідчать про те, що цетуксимаб може збільшити шанс виконання операції в пацієнтів з метастазами в печінку. Однак неможливо зробити висновки про значення мутаційного статусу гена KRAS для результатів ефективності в цьому дослідженні. При порівнянні даних застосування цетуксимабу з даними застосування бевацизумабу в комбінації зі схемами FOLFOX/XELOX в дослідженні NO16966 бевацизумаб мав суттєвий вплив на ВБП (9,4 на противагу 8,0 місяця, P = 0,0023) і незначно збільшував частоту виконання резекції R0 (6,3% на противагу 4,9% і 12,3% на противагу 11,5% в пацієнтів з ізольованими метастазами в печінку), однак препарат не впливав на частоту відповіді. Іншими факторами при виборі стратегії лікування є потреба в очікувальному періоді між закінченням введення бевацизумабу і хірургічною операцією і той факт, що відповідь на застосування цетуксимабу обмежена пацієнтами з диким типом гена KRAS. Мало того, в дослідженні III фази застосування комбінації з трьох цитотоксичних препаратів (FOLFOXIRI) суттєво збільшує частоту відповіді, частоту радикального хірургічного видалення метастазів (6% на противагу 15% R0 у всіх пацієнтів, P = 0,033; 12% на противагу 36% R0 серед пацієнтів з метастазами тільки в печінці, P = 0,017), ВБП і ЗВ порівняно з хіміотерапією FOLFIRI. Зокрема, в невеликому одногруповому французькому дослідженні (34 пацієнти) у 82% пацієнтів було виконано резекцію R0, і частота повної клінічної ремісії після хірургічної операції становила 79% з 2-річним виживанням 83% після застосування комбінації трьох цитотоксичних препаратів. Докази засвідчують, що жодна з фонових схем хіміотерапії на має переваг над іншими в комбінації з таргетними препаратами. Цетуксимаб є однаково ефективний в комбінації зі схемами на основі іринотекану і оксаліплатину, і докази щодо бевацизумабу свідчать про подібну ситуацію. У дослідженні III фази CALGB 80405 пацієнтів рандомізують у групу хіміотерапії FOLFIRI/FOLFOX з цетуксимабом або бевацизумабом або групу застосування цетуксимабу або бевацизумабу. Можливо, воно дасть змогу отримати відповідь на це питання і з’ясувати, який таргетний препарат є ефективнішим у комбінованому лікуванні. Первинним кінцевим результатом є ЗВ, натомість вторинними кінцевими результатами є відповідь, ВБП, токсичність і частота виконання резекції. Таргетні препарати бевацизумаб і цетуксимаб також поєднують зі схемами хіміотерапії з трьох цитотоксичних препаратів. При застосуванні схеми FOLFOXIRI з цетуксимабом було досягнуто частоти відповіді 85% і частоти виконання резекції 75%. Ще новіші дані невеликого італійського дослідження поки що II фази, результати якого повідомляли на щорічному з’їзді Американського товариства клінічної онкології (ASCO) у 2008 році, засвідчили, що застосування комбінації трьох цитотоксичних препаратів FOLFOXIRI плюс бевацизумаб дає змогу досягти ЗЧВ 75% і частоти контролю хвороби на рівні 100%. Важливо те, що ми точно не знаємо, чи є резектабельність відображенням довготривалого виживання. Ефективність схеми лікування може бути в основному пов’язана з її здатністю спричинити достатню регресію пухлини для виконання резекції з R0, однак, ймовірно, найважливіше значення має ліквідація пухлинних клітин, які хірург не може видалити, завдяки чому вдається досягти тривалого безрецидивного виживання (БРВ) після хірургічної операції. Основною проблемою в неоад’ювантному лікуванні метастазів КРР в печінку є те, що ми не маємо даних щодо впливу різних схем на частоту розвитку рецидиву після операції. На жаль, рецидив хвороби розвивається в більшості пацієнтів, в яких було виконано резекції печінки після неоад’ювантної хіміотерапії. Незважаючи на “радикальність” такого підходу до лікування, рідко вдається досягти вилікування пацієнтів. Отже, необхідно здійснити нові дослідження для оцінки зв’язку між резекцією метастазів R0 і виживанням, а також вивчення точної ролі передопераційної і післяопераційної хіміотерапії з новими кінцевими показниками, особливо визначенням БРВ після хірургічної операції, яке може бути ліпшим показником ефективності різних схем лікування.

Таблиця 2. Кінцеві показники ефективності в рандомізованих дослідженнях з застосуванням цетуксимабу в першій лінії лікування
 

CRYSTAL FOLFIRI ± цетуксимаб

OPUS FOLFOX ± цетуксимаб

ЗЧВ в ПЛН, %

39 на противагу 47

36 на противагу 46

Коефіцієнт Р

0,004

0,64

ЗЧВ в пацієнтів з диким типом KRAS, %

43 на противагу 59

37 на противагу 61

Коефіцієнт Р

0,0025

0,01

Частота резекції R0, %

1,5 на противагу 4,3

2,4 на противагу 4,7

Коефіцієнт Р (коефіцієнт ймовірності)

0,003 (3,0)

НД

ВБП, місяці

8,0 на противагу 8,9

7,2 на противагу 7,2

Коефіцієнт Р (коефіцієнт ризику)

0,048 (0,85)

0,62 (0,93)

Пацієнти з диким типом KRAS — пацієнти, в яких пухлини не мають мутації в кодонах 12 і 13 гена KRAS. ЗЧВ — загальна частота відповіді; ПЛН — популяція лікувального наміру; НД — не достовірно; ВБП — виживання без прогресування.

Резектабельні метастази колоректального раку в печінку

Нині застосування хіміотерапії перед операцією, навіть у пацієнтів з резектабельними метастазами, може збільшити частоту виконання повної резекції, полегшити виконання обмежених гепатектомій, поліпшити післяопераційний період, пролікувати мікрометастази, оцінити чутливість до хіміотерапії, виявити агресивний характер хвороби, уникнути застосування неефективного лікування і збільшити БРВ. Це підтверджено результатами дослідження EORTC 40 983, в якому 3-річне БРВ збільшилось на 8,1% [коефіцієнт ризику (КР) = 0,77; P = 0,041] у пацієнтів, які отримували періопераційну хіміотерапію, і на 9,2% (КР = 0,73; P = 0,025) в пацієнтів, які отримували періопераційну хіміотерапію порівняно з лише хірургічним лікуванням у групі пацієнтів, в яких виконували хірургічну операцію. Мало того, результати одноцентрових нерандомізованих досліджень з застосуванням схем XELOX/FOLFOX і XELOX з бевацизумабом свідчать на користь застосування неоад’ювантних протоколів лікування резектабельних метастазів. Нині не можна рекомендувати застосування радіочастотної абляції замість хірургічної резекції, за винятком пацієнтів із супутніми захворюваннями, які є протипоказаннями для хірургічної операції, однак цей метод можна поєднувати з резекцією печінки для досягнення повної ліквідації метастазів у печінці.

Настав час для нової стратегії лікування?

Нині до лікування пацієнтів з метастатичним КРР слід залучати багатодисциплінарну команду лікарів, в якій має бути хірург, хіміотерапевт і радіолог. Свідчення користі періопераційної хіміотерапії порівняно з лише операцією і потенційної користі ад’ювантної хіміотерапії (після резекції печінки) були причиною для переосмислення експертами підходів до часу застосування хіміотерапії в пацієнтів з первинно резектабельними метастазами КРР в печінку і легені. Поганими прогностичними факторами в пацієнтів з метастазами в печінку є велика кількість метастазів, діаметр метастазів > 5 см, синхронна поява метастазів, позитивний статус лімфатичних вузлів первинної пухлини і високий рівень пухлинного маркера. Отже, навіть якщо метастази є технічно резектабельними (за критеріями їх кількості, розмірів і локалізації), група експертів зробила висновок, що при наявності більше одного фактору поганого прогнозу пацієнтів слід скеровувати на застосування неоад’ювантної хіміотерапії перед хірургічною операцією. Дані дослідження EORTC досить чітко засвідчують, що практично всі пацієнти могли перенести неоад’ювантну хіміотерапію. Крім того, аналіз кривих ВБП з дослідження EORTC–EPOC засвідчує, що основна різниця з’являється протягом перших 2 місяців, коли криві розходяться і в подальшому стають паралельними, що свідчить про те, що користь періопераційної хіміотерапії пов’язана зі зменшенням частоти раннього рецидиву хвороби внаслідок застосування передопераційної хіміотерапії. Отже, група експертів прийшла до спільної думки, що, наприклад, у пацієнтів з 2-см солітарним метастазом слід відразу виконувати операцію, хоча такі пацієнти становлять <10% усіх пацієнтів у рутинній клінічній практиці. В усіх інших пацієнтів з резектабельними метастазами слід спочатку застосувати хіміотерапію при умові, що пацієнт може перенести таке лікування і не буде втрачено локалізацію метастазу. Експерти також рекомендували застосовувати післяопераційну ад’ювантну хіміотерапію в усіх пацієнтів після резекцій печінки, враховуючи дані дослідження EORTC–EPOC. У разі, якщо в таких пацієнтів не спостерігали відповіді на лікування, багатодисциплінарна команда лікарів має вирішити, чи для пацієнта буде ліпше змінити схему хіміотерапії, чи виконати хірургічну операцію, поки метастатичні вузли є резектабельними. На щастя, така ситуація буває рідко, оскільки лише в 10–15% пацієнтів не спостерігають відповіді на першу лінію хіміотерапії. У майбутньому, можливо, вибір схеми системної хіміотерапії на основі біологічних предикативних факторів, таких як статус KRAS, дасть змогу оптимізувати вибір першої лінії лікування і зменшити ризик швидкого прогресування хвороби. Це також може полегшити вибір другої лінії лікування з метою досягнення резектабельності. Однак, оскільки хірургічна операція все ще є єдиним потенціально радикальним методом лікування, такий підхід може бути найпривабливішим у деяких ситуаціях, навіть якщо резистентність до медикаментозного лікування є ознакою несприятливої біології пухлини. Ситуація набагато простіша в пацієнтів з первинно нерезектабельними метастазами, у них системну хіміотерапію слід застосовувати до досягнення адекватної відповіді.

Висновки

Група експертів зробила висновок, що дійсні показники резектабельності неможливо з’ясувати навіть у рандомізованих дослідженнях. У спеціалізованих центрах хірургії печінки застосовують комбіноване лікування з виконанням хірургічної операції, однак поза межами таких центрів підхід до лікування часто відрізняється. Крім того, група експертів зробила висновок, що резектабельність не є добрим кінцевим показником у клінічних дослідженнях через суб’єктивізм, однак для пацієнтів цей кінцевий показник дуже важливий. Слово “вилікування” змінило наш підхід до пацієнтів з метастазами в печінку (рисунок 1). В ідеальних умовах метою лікування було б досягнення суттєвого зменшення пухлини, що дасть змогу виконати операцію; однак врахування всіх змін в умовах клінічного дослідження є серйозною проблемою. Існує потреба в чіткому визнанні різниці між клінічними дослідженнями і клінічною практикою, а також між препаратами, які дають змогу зменшити розміри пухлин, і тими, які лише “стримують” їх ріст. Після ASCO 2008 набуває сили переконання, що комбінації схем FOLFIRI або FOLFOX/XELOX з цетуксимабом можуть бути корисними в першій лінії лікування пацієнтів з диким типом гена KRAS, і аналогічні схеми хіміотерапії з бевацизумабом можна застосовувати у пацієнтів з мутаціями гена KRAS. Проблема в тому, що нез’ясованою є здатність таргетних препаратів контролювати мікрометастази. Можливо, що в дослідженнях ад’ювантного лікування (NSABP C-08, AVANT and PETACC 8) буде отримано додаткові дані. Однак група експертів зробила такі консенсусні висновки:

(i) У більшості пацієнтів, тобто в пацієнтів з резектабельними і нерезектабельними метастазами в печінку (~90% пацієнтів), слід почати лікування з хіміотерапії (рисунок 1).

(ii) Періопераційна хіміотерапія є методом вибору, враховуючи дані дослідження EORTC–EPOC.

(iii) Однак у пацієнтів з 2-см солітарним метастазом і добрими прогностичними ознаками відразу можна виконати хірургічну операцію, особливо якщо є ризик повної регресії метастазів після хіміотерапії, що ускладнює виконання резекції залученої частини печінки.

(iv) Якщо можливо, більшість пацієнтів мають отримувати ад’ювантну хіміотерапію після резекції печінки.

(v) Однак що стосується часу застосування хіміотерапії, то її загальна тривалість не має перевищувати максимум 6 місяців, враховуючи перед- і післяопераційну хіміотерапію разом.

(vi) Існує невідкладна потреба в аналізі віддалених переваг хіміотерапії і таргетних препаратів за показниками ВБП після резекцій печінки.

(vii) Новим клінічно важливим кінцевим показником є ВБЗ у визначених часових точках, наприклад: 6- і 12-місячні показники після резекції (або 12- чи 18-місячні показники після початку лікування), і їх слід застосовувати як кінцеві клінічні результати в дослідженнях при умові правильної оцінки поширення пухлини.

(viii) Унаслідок зв’язку між геном KRAS і інгібіторами РЕФР слід виконувати відповідний добір пацієнтів.

(ix) Нові таргетні препарати слід вивчити у другій лінії лікування в дослідженнях, подібних на дослідження BOND2, з метою з’ясування ефективності.

Метастази в печінку

Резектабельні

Неоптимально резектабельні

• Онкологічні фактори (>1 фактору)

• > 4 метастазів

• Розмір > 5 см

• Синхронні МКРРП

• N+ первинної пухлини

• Позитивні пухлинні маркери

• Технічні фактори

• Близькість до печінкових вен

• Близькість до обох гілок ворітної вени

Нерезектабельні і, ймовірно, без шансу стати резектабельними

Неоад’ювантна комбінована хіміотерапія

Резекція печінки

Неоад’ювантна хіміотерапія ±

біологічні препарати

Резекція печінки

при достатній відповіді на лікування

Паліативна хіміотерапія ± біологічні препарати

Рисунок 1. Тактика лікування пацієнтів з метастазами колоректального раку в печінку з урахуванням того, що тип хіміотерапії може бути однаковим в усіх трьох клінічних ситуаціях.

На завершення група експертів рекомендувала багатодисциплінарним командам лікарів, що залучені до лікування таких пацієнтів, завжди врівноважувати технічну можливість і біологічну доцільність методів лікування з потенційною користю для пацієнта.

Підготував Роман Шиян