ІСТОРИЧНА ПЕРСПЕКТИВА ЗАМІСНОЇ ГОРМОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ В МЕНОПАУЗІ: ВИБІР ОПТИМАЛЬНИХ ДОЗ І ТРИВАЛОСТІ ЛІКУВАННЯ

Скорочений виклад

Warren M. P.
Historical perspectives in postmenopausal hormone therapy: defining the right dose and duration.
Mayo Clin Proc. 2007; 82(2): 219-226

Сучасна замісна гормональна терапія (ЗГТ) в менопаузі естрогенами або комбінацією естрогенів із прогестинами (Е/ЕП) сформувалася внаслідок майже 100 років наукових досліджень та 75 років клінічної практики. Історія застосування естрогенів розпочинається від початку XX століття, коли вперше застосували екстракт яєчників для лікування дисменореї та аменореї. У 1923 році вчені виділили з екстракту яєчників речовину, яка стабільно викликала тічку (еструс) у тварин, а наприкінці 1920-х років дослідили вплив екстракту яєчників на симптоматику менопаузи. У 1928 році на ринку з’явився перший ін’єкційний естрогенний препарат, а в 1942 році фірма Ayerst Laboratories (США) почала випускати перший пероральний естроген Премарин (кон’югований естроген).

Починаючи з 1940 років з’являються серії досліджень, які суттєво вплинули на спосіб застосування естрогенів. Наприклад, у середині 1970-х рр. було помічено асоціацію між застосуванням самих лише естрогенів (без прогестинів) та раком ендометрію у жінок з інтактною маткою. Ці дослідження спонукали призначати жінкам, які не перенесли гістеректомії, естрогени разом з прогестинами. У наступні десятиліття отримано певні докази того, що довготривале застосування Е/ЕП асоціюється з невеликим зростанням ризику раку молочної залози. Накопичення доказів про користь від терапії Е/ЕП для зменшення ризику остеопорозу та ураження коронарних судин дало змогу висловити припущення, що ці переваги перевищують можливе зростання ризику раку молочної залози. У результаті з 1990-х років Е/ЕП стали застосовувати для запобігання названим хронічним станам та для лікування симптоматики менопаузи.

Однак питання про співвідношення користі і ризику ЗГТ залишалося невирішеним. У 2002 році передчасно припинили дослідження WHI (the Women’s Health Initiative) у групі жінок, які отримували Е/ЕП, оскільки виявили, що така терапія дещо збільшує ризик раку молочної залози і серцевий ризик; це змусило припустити, що ризик такої терапії перевищує її користь у популяції, яка брала участь у дослідженні. У 2004 році припинили це дослідження також у групі жінок, які приймали лише естрогени, оскільки, хоча така терапія не впливала на серцевий ризик, проте підвищувала ризик інсульту і тромбозу глибоких вен.

Дві основні настанови, які випливають із цього дослідження, стосуються рекомендованих доз препаратів та тривалості замісної терапії, які суттєво змінилися відтоді, коли почали застосовувати ЗГТ. Зокрема, до середини 1970-х років добова доза естрогенів становила 1,25 мг і навіть 2,5 мг, тепер вона зменшилася до 0,3 мг/добу. Крім того, у 1980–90-ті рр. Е/ЕП призначали на тривалий час, натомість у сучасних рекомендаціях тривалість такої терапії якомога коротша, залежно від конкретної мети її призначення. Оскільки згадані зміни у рекомендаціях можуть суттєво вплинути на рішення щодо призначення ЗГТ у менопаузі, треба усвідомлювати, що ті чи інші дані, на які ці рекомендації спираються, правомірні лише для певної групи пацієнток.

Доцільність застосування низьких доз Е/ЕП

Обґрунтуванням сучасних тенденцій застосування низьких доз Е/ЕП є такі принципи: 1) застосування найнижчої ефективної дози препарату є однією з найважливіших догм медичної практики; 2) застосування низьких доз Е/ЕП може зменшити асоційований з їх застосуванням ризик для здоров’я; 3) пацієнти, як звичайно, зацікавлені у застосуванні якомога нижчої дози препарату, оскільки це зменшує його побічні ефекти. Хоча тенденція до зниження доз гормонів простежується протягом усієї історії ЗГТ, за останні роки вона посилилася через появу даних дослідження WHI і тих досліджень, в яких виявили, що низькі дози препаратів забезпечують бажані ефекти подібно зі стандартними дозами. Нині низькими вважають такі дози Е/ЕП, які не перевищують 0,3 мг/добу КЕ, 0,5 мг/добу перорального естрадіолу та 0,025 мг/добу трансдермального естрадіолу (таблиця 1). Дози КЕ 0,45 мг/добу та трансдермального естрадіолу 0,035 мг/добу також нижчі від стандартних і вважаються проміжними.

Таблиця 1. Низькі та стандартні дози естрогенів в естрогенних та комбінованих естрогено-прогестинових препаратах

Препарат

Низька доза

Стандартна доза

Пероральні

17β-естрадіол

0,5 мг

1,0 мг

Кон’юговані естрогени

0,3 мг

0,625 мг

Етерифіковані естрогени

0,3 мг

0,625 мг

Естрадіолу валерат

0,5 мг

1,0 мг

Етинілестрадіол

2,5мкг

5,0 мкг

Трансдермальні

17β-естрадіол

0,025 мг

0,05 мг

Безпечність низьких доз Е/ЕП

Ішемічна хвороба серця. Дані обсерваційних досліджень стабільно засвідчують протективний ефект низьких і стандартних доз Е/ЕП щодо ішемічної хвороби серця (ІХС). І все ж таки у рандомізованому дослідженні з плацебо-контролем “Heart and Estrogen/progestin Replacement Study” було виявлено, що стандартні дози ЕП збільшують ризик ІХС у перший рік застосування у старших жінок із вже існуючою ІХС і не впливають на ризик ІХС загалом. Переваги від застосування Е/ЕП щодо ІХС переглянули після отримання результатів дослідження WHI (рандомізованого дослідження з плацебо-контролем за участю 27 000 жінок у менопаузі). У цьому дослідженні виявили невелике, статистично незначуще зростання ризику ІХС при застосуванні ЕП, тоді як при застосуванні лише естрогенів такий ризик не зростав. Однак жінки, які брали участь у цьому дослідженні, були старшого віку (медіана 63 роки) і загалом без симптомів менопаузи, через що ця популяція не є репрезентативною щодо молодших жінок, які звичайно отримують Е/ЕП.

Крім того, субаналіз даних дослідження WHI засвідчив, що серцевий ризик можна зменшити при призначенні гормонів молодим жінкам та жінкам у віці ближче до менопаузи, тобто тим віковим категоріям, які більш репрезентативні щодо реальних пацієнток, які отримують ЗГТ. Наприклад, повторний аналіз даних групи ЕП засвідчив, що співвідношення ризику в жінок, у яких від менопаузи минуло менше 10 років, становив 0,89, у жінок через 10–19 років після менопаузи — 1,22, а відносний ризик (ВР) у жінок через 20 років після менопаузи і більше був 1,71 (Р = 0,036). Тенденція до зниження серцевого ризику спостерігалася також у групі, де жінки приймали лише естрогени. Хоча зменшення серцевого ризику в жінок віком від 50 до 59 років у групі Е було статистично незначущим, ризик коронарної реваскуляризації у них статистично значуще зменшувався. До того ж недавно опубліковані результати дослідження “Nurses’ Health” засвідчують, що у жінок, які розпочинають замісну терапію Е/ЕП у віці близько до менопаузи, значуще знижується серцевий ризик, натомість у жінок, які розпочинають ЗГТ через 10 років після менопаузи, зниження такого ризику не спостерігається.

Хоча докази безпечності довготривалого застосування Е/ЕП поки що обмежені, отримані дані вказують, що у жінок, в яких щойно настала менопауза, низькі дози Е/ЕП скоріш за все не підвищують серцевий ризик. У недавньому аналізі частоти серцево-судинних подій у групі молодших жінок у менопаузі (середній вік 53 роки) випадків інфаркту міокарда та смерті через серцево-судинні причини у пацієнток, які приймали КЕ та медроксипрогестерону ацетат, не спостерігали. Із цих 4065 жінок, дані про яких увійшли в аналіз, 1662 отримували низькі дози КЕ або КЕ плюс медроксипрогестерону ацетат. Крім того, у дослідженні “Nurses’ Health” нещодавно отримали дані про зменшення серцевого ризику в жінок, які приймали низькі дози естрогенів (3 мг/день КЕ, ВР 0,74; 95% ДІ 0,52–1,06), хоча ця група пацієнток була невелика.

Інсульт. Результати дослідження WHS та кількох обсерваційних досліджень засвідчують, що замісна гормональна терапія естрогенами, а також комбінацією естрогенів з прогестинами асоціюється з невеликим, проте статистично значущим зростанням ризику інсульту. Хоча досліджень, у яких вивчали ризик інсульту при застосуванні низьких доз Е/ЕП, небагато, дослідження “Nurses’ Health” засвідчило, що ризик інсульту пов’язаний з добовою дозою естрогенів. У жінок, які приймали естрогени в дозі 0,625 мг/добу, ризик інсульту був суттєво вищий порівняно з тими жінками, які такої терапії не приймали, натомість у жінок, які приймали лише 0,3 мг естрогену на добу, такий ризик не зростав.

Тромбоемболії. Асоціацію між замісною гормональною терапією в менопаузі Е/ЕП та венозними тромбоемболічними подіями переконливо доведено. У дослідженні WHI терапія ЕП асоціювалася зі зростанням ризику тромбоемболії легеневої артерії, флеботромбозів і венозного тромбоемболізму (тромбоемболій легеневої артерії і флеботромбозів одночасно). У групі, де застосовували лише естрогени, статистично значущим було зростання ризику лише флеботромбозів.

У кількох обсерваційних дослідженнях вивчали вплив низьких доз естрогенів на ризик венозних тромбоемболічних подій. В одному дослідженні типу “випадок-контроль” (Jick et al.) виявили чіткий зв’язок цих ускладнень з дозою препаратів (Е/ЕП), наприклад, відносний ризик таких подій при добовій дозі естрогенів, еквівалентній 0,325 мг КЕ, становив 2,1 (95% ДІ 0,4–11,1), натомість при стандартній дозі 0,625 мг/добу ВР він становив 3,3, а при дозі естрогену 1,25 мг ВР зростав до 6,9. В іншому випадково контрольованому дослідженні виявили, що ВР венозного тромбоемболізму при низьких дозах естрогенів (еквівалентних не більше 0,625 мг/добу кон’югованого естрогену) становить 3,7 (95% ДІ 1,3–10,2), натомість при вищих дозах (більше 0,625 мг/добу) зростав до 6,6 (95% ДІ 2,2–19,6), хоча різниця між групами була статистично недостовірна. В інших дослідженнях відмінностей між групами жінок, які приймали естрогени у високих або низьких дозах, не виявили, отже, вважають, що це питання потребує додаткового вивчення.

Молочні залози. До дослідження WHI дані щодо впливу Е/ЕП на ризик раку молочної залози були суперечливими. Деякі дослідження засвідчували зростання такого ризику при довготривалій ЗГТ, інші ні. Згідно з даними дослідження WHI, при застосуванні ЕП ризик інвазивного раку молочної залози дещо підвищувався (ВР 1,24; 95% ДІ, 1,01–1,54), причому ці дані привели до передчасного припинення дослідження. Ризик раку молочної залози зростав із збільшенням тривалості терапії ЕП і був вищим у жінок, які приймали ЕП раніше. Натомість у групі жінок із цього ж дослідження, які приймали лише естрогени, ризик раку молочної залози знижувався, хоч і не достовірно (ВР 0,77; 95% ДІ, 0,59–1,01, р = 0,06). На основі цих результатів зроблено припущення, що зростання ризику раку молочної залози зумовлене прогестагенами, які призначають жінкам з інтактною маткою.

Певні дані дають змогу припускати, що сумарна експозиція жінки до естрогенів і прогестинів є основною детермінантою ризику раку молочної залози. У жінок із раннім менархе і пізньою менопаузою такий ризик підвищений. Отже, цілком можливо, що застосування низьких доз ЕП може супроводжуватися зниженням ризику раку молочної залози. Усе ж таки дані про вплив низьких доз ЕП та ризик раку молочної залози обмежуються результатами кількох обсерваційних досліджень, а також даними про відсутність зростання такого ризику через вплив оральних контрацептивів або вагітність у віці менше 35 років.

У “Women’s Health Study”, проспективному обсерваційному дослідженні за участю 17 835 жінок у менопаузі, відносний ризик раку молочної залози зростав із підвищенням дози естрогену. Застосування низьких доз естрогену (не більше 0,3 мг/добу) не супроводжувалося зростанням такого ризику. Водночас у цьому дослідженні не виявили асоціації між дозою прогестину і ризиком раку молочної залози. В іншому випадково контрольованому дослідженні Ross et al. (2000) засвідчено, що такий ризик зростав із збільшенням дози естрогену, однак конкретних даних представлено не було. Проте у “Million Women Study”, великому британському дослідженні за участю жінок віком від 50 до 64 років, не виявлено впливу дози естрогену на ризик раку молочної залози. Колаборативна група із вивчення впливу гормональних факторів на рак молочної залози, яка провела метааналіз 51 епідеміологічного дослідження, також не виявила асоціації між дозою естрогенів та ризиком раку молочної залози. Вплив дози прогестинів на ризик раку молочної залози в цих двох дослідженнях не вивчали.

Підвищення мамографічної щільності є незалежним фактором ризику раку молочної залози, проте водночас підвищення мамографічної щільності знижує спроможність діагностувати рак. Результати WHI та інших контрольованих досліджень засвідчили, що застосування ЕП збільшує мамографічну щільність, особливо у старших жінок. Оскільки дані, які б підтверджували, що збільшення мамографічної щільності є передвісником раку молочої залози, недостатні, то зв’язок між впливом збільшення мамографічної щільності, яке є наслідком приймання гормонів, та ризиком раку молочної залози залишається не доведеним. І все ж таки є дані про те, що низькі дози ЕП пов’язані із меншим зростанням мамографічної щільності порівняно із застосуванням стандартних доз.

Ендометрій. Зв’язок між замісною терапією самими лише естрогенами та раком ендометрію, а також гіперплазією ендометрію, яка є передвісником раку, переконливо доведено. Відомо також про явну залежність між зростанням цього ризику зі збільшенням дози естрогену (без одночасного приймання прогестину), проте ризик раку ендоментрію зростає навіть при застосуванні низької дози естрогену (0,3 мг/добу). Загалом, ризик гіперплазії ендометрію у жінок, які приймають самі лише естрогени у низьких дозах, суттєво вищий порівняно з жінками, які естрогенів не приймають. За даними одного дослідження, частота гіперплазії ендометрію коливалася від 3,17% при дозі естрогенів 0,3 мг/добу до 27,27% при їх добовій дозі 0,625 мг. Тому жінкам з інтактною маткою застосування самих лише естрогенів, навіть у низьких дозах, не рекомендується.

Застосування низьких доз естрогенів у жінок з інтактною маткою створює можливість для застосування низьких доз прогестинів, що зменшує потенційний негативний вплив останніх на метаболізм та молочні залози. Прогестини можна призначати у постійному режимі щодня або ж на 12–14 днів у кожному циклі, залежно від типу препарату і його дози. Згідно з даними клінічних досліджень, частота гіперплазії ендометрію при призначенні низьких доз прогестинів за секвенційною або неперервною схемами така ж, як і в популяції, що ЗГТ не отримує. Наприклад, у плацебо-контрольованому дослідженні, в якому порівнювали ефект застосування самих лише КЕ та 0,625 мг/добу КЕ з 2,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату, 0,45 мг/добу КЕ з 2,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату, 0,45 мг/добу КЕ з 1,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату та 0,3 мг/добу КЕ з 1,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату, частота гіперплазії ендометрію була низька (≤ 0,37%) у всіх групах, де отримували комбінацію естрогенів і медроксипрогестерону ацетат, у тому числі і в найнижчих дозах. У жодної з цих пацієнток протягом двох років гіпертрофія ендометрію не розвинулася. Подібні дані отримали і при вивченні комбінацій інших естрогенів з прогестинами.

Переносимість низьких доз Е/ЕП

Застосування низьких доз Е/ЕП асоціюється з меншим ризиком нерегулярних кровомазань та напруженості молочних залоз (небажаних ефектів, які згадують як основні перешкоди для застосування такої ЗГТ). Загалом жінки, які приймають Е/ЕП в низьких дозах, повідомляли про нерегулярні кровотечі та напруженість молочних залоз на 50% рідше, ніж ті, які приймали згадані препарати у стандартних дозах.

Маткові кровотечі. Нерегулярні кровотечі при терапії ЕП є звичним явищем, особливо у перший рік її застосування, та часто стають причиною, через яку жінка припиняє лікування. За даними багатьох досліджень, низькі дози ЕП рідше спричиняють нерегулярні кровотечі порівняно зі стандартними дозами. Наприклад, жінки, які приймали ці препарати у низьких дозах за неперервною схемою (0,45 мг/добу КЕ плюс 1,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату або 0,3 мг/добу КЕ плюс 1,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату) профіль кровомазань був ліпший порівняно з жінками, які отримували ці препарати у стандартних дозах, особливо у перші місяці лікування. У дослідженні із застосуванням 0,25, 0,5 і 1,0 мг/день естрадіолу у жінок віком понад 65 років виявили, що у групі жінок, які приймали названий препарат у дозах 0,5 і 1,0 мг/день, частота кровотеч і плямлень була вища, ніж у тих, які приймали його у дозі 0,25 мг/день. Контрольовані дослідження застосування низьких доз етинілестрадіолу і норетидрону ацетату, самих лише естерифікованих естрогенів, трансдермального естрадіолу і мікронізованого естрадіолу дали аналогічні результати.

Біль у молочних залозах. Порівняно із застосуванням вищих доз Е/ЕП, пацієнтки, які отримують низькі дози цих препаратів, менше відчувають біль у молочних залозах. У дослідженні WHOPE відсоток пацієнток, які повідомляли про біль у молочних залозах, був 26% при дозі 0,625 мг/добу КЕ плюс 2,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату та 13% при дозі 0,3 мг/добу КЕ плюс 1,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату. Подібні дані отримано і при дослідженні інших препаратів, зокрема, і при трансдермальному застосуванні естрогенів, причому частота небажаних подій, зокрема, болю у молочних залозах, виявилася залежною від доз препаратів.

Ефективність низьких доз Е/ЕП. Гарячі припливи — це найчастіший із симптомів менопаузи і найбільш розповсюджена причина, через яку розпочинають ЗГТ. Низькі дози Е/ЕП настільки ж ефективно полегшують цей симптом, як і стандартні дози. Поліпшення, яке визначають за зменшенням частоти приливів і їх важкості, при застосуванні 0,3 мг/добу кон’югованих естрогенів плюс 1,5 мг/добу медроксипрогестерону ацетату було порівняльним із застосуванням стандартних доз ЕП. Низькі дози трансдермального естрадіолу, естрадіолу перорально, етинілестрадіолу перорально також суттєво полегшували гарячі припливи.

Зниження рівня естрогенів після менопаузи водночас супроводжується атрофією вульви і піхви, в результаті чого з’являються сухість, печіння і свербіж, диспареунія. Лікування естрогенами або їх комбінацією з прогестинами ефективно впливає на процес атрофії та суттєво полегшує вагінальну симптоматику. Низькі дози естрогенів при пероральному, вагінальному (локальному і системному) та трансдермальному введенні суттєво полегшують вульвовагінальні симптоми і поліпшують цитологічні показники.

Запобігання остеопорозу. Дефіцит естрогенів асоціюється з прискоренням процесів резорбції кісткової тканини і зменшенням її маси. У жінок із дефіцитом естрогенів замісна терапія цими гормонами повертає процес відбудови кісткової тканини до рівня, характерного до настання менопаузи, таким чином зберігаючи масу кісток. Доведено, що стандартні дози Е/ЕП запобігають переломам стегна, хребців і зап’ястка.

За останні десять років проведено чимало досліджень із вивчення ефективності низьких доз Е/ЕП у запобіганні зменшенню маси кісткової тканини. У найбільшому з цих досліджень Lindsay et al. (2002) визначали вплив низьких доз Е/ЕП (які призначали водночас із кальцієм) на мінеральну щільність кісткової тканини у більше ніж 800 жінок, у яких недавно настала менопауза (середній вік 52 роки). Через 2 роки такого лікування у жінок, які отримували Е/ЕП у стандартних і низьких дозах, зокрема 0,3 мг/день КЕ як монотерапію або разом з 1,5 мг/день медроксипрогестерону ацетату, спостерігали суттєве збільшення мінеральної щільності кісткової тканини хребців і стегнової кістки, тоді як у групі плацебо цей показник знижувався. В іншому дослідженні спостерігали збільшення щільності кісткової тканини при трансдермальному застосуванні ЕП (25 мкг естрадіолу плюс 0,125 мг/день норетидрону ацетату). Водночас клінічні дослідження засвідчили, що і стандартні, і низькі дози Е/ЕП в однаковій мірі пригнічують біохімічні маркери кісткової резорбції. Такі результати підтверджують, що низькі дози Е/ЕП ефективно запобігають зменшенню щільності кісткової тканини в менопаузі та зменшують ризик остеопорозу, хоч їх вплив на зменшення ризику переломів поки що лише досліджують.

Застосування низьких доз Е/ЕП у клінічній практиці

Через те що низькі дози Е/ЕП настільки ж ефективні, як стандартні, і крім того, як передбачається, мають ліпший профіль безпеки, вони повинні стати стандартом терапії для більшості жінок, які потребують ЗГТ через симптоматику менопаузи. І все ж таки, незважаючи на рекомендації FDA та Американської асоціації акушерів-гінекологів, протягом 6–12 місяців після публікації результатів дослідженні WHI частота призначення низьких доз цих препаратів у США зросла лише на 6%. У Канаді до оприлюднення результатів цього дослідження дози естрогенів, нижчі від 0,625 мг/добу КЕ, отримували 8,3% жінок, яким уперше призначали ЗГТ, натомість після появи цих публікацій — 14,8%. Порада розпочинати ЗГТ з низьких доз Е/ЕП може посприяти прийняттю рішення про призначення такого лікування. Вибір та титрування доз гормонів для кожної конкретної жінки залежить від наявної симптоматики менопаузи.

Оптимальна тривалість ЗГТ. Подібно до того, як за останні роки змінилися рекомендації щодо доз Е/ЕП, змінилися вони і щодо тривалості їх застосування. У 1980–90-ті рр. було отримано дані, які засвідчували переваги довготривалої ЗГТ щодо запобігання ішемічній хворобі серця, переломам кісток на фоні остеопорозу, колоректальному раку, деменції та зниженню загальної смертності. Отже, жінки отримували рекомендацію продовжувати ЗГТ невизначено довго. Пізніше результати дослідження WHI змусили переглянути таку рекомендацію. Тепер вважають, що Е/ЕП треба призначати в найнижчих ефективних дозах і на якомога коротший час, залежно від мети лікування у кожної конкретної пацієнтки і ризику, яким воно супроводжується.

Припинення терапії Е/ЕП. Хоча сучасні рекомендації передбачають призначення Е/ЕП на якомога коротший час, у багатьох жінок після припинення приймання гормонів повертаються симптоми менопаузи, що погіршує якість життя. У дослідженні WHI у 56% пацієнток групи ЕП та у 21% пацієнток групи плацебо, які на початку дослідження мали симптоми менопаузи, названа вазомоторна симптоматика з’являлася знову після припинення лікування.

На жаль, інформації, яка була б корисною лікарям і їхнім пацієнткам, у яких симптоматика менопаузи повертається після відміни Е/ЕП, небагато. Багато клініцистів рекомендують відміняти препарати поступово, проте аналіз даних, які отримали після завершення дослідження WHI, не засвідчив переваг поступового зменшення доз гормонів порівняно з їх одномоментною відміною.

Рекомендації щодо жінок, у яких менопауза настала недавно, та для жінок із ранньою менопаузою. Рекомендації щодо застосування Е/ЕП протягом якомога коротшого часу базуються на даних дослідження WHI, учасницями якого були здебільшого старші жінки, які не мали симптомів менопаузи (популяція, яка не репрезентативна стосовно жінок, які типово отримують ЗГТ). Оскільки згадане дослідження не мало статистичної сили для виявлення можливих відмінностей у невеликої групи жінок, в яких менопауза настала недавно, його результати неправомірно поширювати на таких пацієнток.

Крім того, ці результати не стосуються жінок з ранньою менопаузою або у яких вона настала в результаті передчасного згасання функції яєчників, яке, згідно з визначенням, полягає у настанні аменореї на фоні підвищених рівнів гонадотропних гормонів у жінок віком до 40 років. У молодих жінок з передчасним згасанням функції яєчників та ранньою менопаузою (у віці ≤ 45 років) рівні естрадіолу патологічно низькі порівняно з жінками такого ж віку зі збереженою менструальною функцією. Отже, призначення таким жінкам Е/ЕП заміщає гормони, які нормально утворюються яєчниками. Через це співвідношення ризику такої терапії і користі від неї у жінок із передчасним згасанням функції яєчників та ранньою менопаузою є іншим, ніж у жінок після згасання нормальної функції статевих залоз.

Хоча дані щодо довготривалого застосування Е/ЕП у жінок із ранньою менопаузою та передчасним згасанням функції яєчників поки що обмежені, можна припустити, що віддалений ризик для здоров’я, зумовлений раннім дефіцитом статевих гормонів, перевищує ризик від замісної терапії статевими гормонами, які у нормі в цей віковий період утворюються яєчниками. Застосування Е/ЕП у таких жінок зменшує ризик, зумовлений передчасним згасанням функції яєчників, зокрема остеопорозу і серцево-судинних захворювань. У недавно проведеному дослідженні, у якому вивчали віддалені наслідки оофоректомії, яку виконували через доброякісні захворювання, виявили, що смертність жінок, яким виконали оофоректомію у віці від 50 до 54 років і які не отримували замісної терапії Е/ЕП, була вищою порівняно з тими жінками, які отримували замісну терапію (смертність у віці до 80 років становила 46,1% порівняно з 37,5%). Більша смертність у групі жінок, які не отримували Е/ЕП, була зумовлена вищою смертністю через серцеві захворювання (16,0% порівняно з 7,6%) та переломом стегнової кістки (5,0% порівняно з 3,2%). Дані цього дослідження, яке охоплювало жінок, яким виконали оофоректомію у віці, близькому до менопаузи, дають змогу припустити, що ризик для здоров’я при більш ранньому припиненні функції яєчників за відсутності терапії Е/ЕП навіть вищий, отже, у більш ранньому віці така замісна терапія ще важливіша.

Оптимальний план лікування для кожної конкретної пацієнтки залежить від того, чому жінка надає перевагу, індивідуального ризику і мети лікування. Згідно з даними Північноамериканського товариства з проблем менопаузи, тривала замісна терапія придатна для тих жінок, у яких важливість полегшення симптоматики менопаузи перевищує ризик, яким супроводжується лікування, для жінок із симптомами менопаузи та високим ризиком остеопорозу та для жінок із високим ризиком остеопорозу, для яких інше лікування непридатне.

ВИСНОВКИ

Дози статевих гормонів, які нині рекомендують для замісної терапії у менопаузі, суттєво нижчі порівняно з тими, які були на початку історії ЗГТ. Доцільність застосування низьких доз Е/ЕП підтверджується низкою досліджень, які засвідчили, що такі дози ефективно впливають на вазомоторну та вульво-вагінальну симптоматику менопаузи, запобігають зменшенню маси кісткової тканини, захищають ендометрій, а переносимість їх ліпша порівняно з вищими дозами гормонів, які призначали раніше. Хоча дані про безпечність довготривалого застосування низьких доз Е/ЕП поки що недостатні, попередні дослідження дають змогу висловити припущення, що низькі дози статевих гормонів характеризуються ліпшим профілем безпеки порівняно зі стандартними.

Результати дослідження WHI змусили переглянути рекомендації щодо застосування Е/ЕП і рекомендувати замісну терапію у менопаузі на якомога коротший час, залежно від мети лікування. Оскільки учасницями дослідження були старші жінки, які часто мали виражений атеросклероз, його дані неправомірно екстраполювати на молодших жінок, у яких менопауза щойно настала і супроводжується характерною симптоматикою. Недавно отримані дані дають змогу припустити, що співвідношення ризику і користі від ЗГТ у жінок перименопаузального періоду може суттєво відрізнятися. Ось чому рекомендація на основі цих даних припинити ЗГТ, яку розпочали цілком обґрунтовано, може бути недоцільною. Відміна Е/ЕП може супроводжуватися поверненням неприємної для жінки симптоматики, що суттєво знижує якість життя. Можливість повернення таких симптомів треба враховувати і при визначенні тривалості ЗГТ.

Підготувала Зореслава Городенчук